專利名稱：蛇床子素的用途及用于治療脂肪肝的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥提取物的新用途，具體涉及一種蛇床子素的用途，以及利用蛇床子素獲得的制劑。
背景技術：
脂肪肝是由多種病因引起的肝臟脂肪性變所致，在我國的發病率為3.9～11.4％。目前臨床上尚缺乏理想的治療藥物，主要使用調節血脂的藥物，包括力平之、易善復、辛伐他汀等他汀類藥物，也可選用甘糖酯、銀杏葉片、脂必妥、降脂靈、月見草油膠丸等。
蛇床子是傘形科一年生草本植物蛇床的干燥成熟果實，傳統中藥學認為蛇床子有壯陽補腎、祛風燥濕、殺蟲止癢之功效。近年來對蛇床子有效成分的研究主要集中在香豆素類，其中，最主要的是蛇床子素(osthol)，其含量最高，收得率為0.8％(按原生藥計算)。
目前的研究認為，蛇床子素的藥理作用主要包括抗心律失常、擴張血管、鎮痛、鎮靜催眠、抗骨質疏松、抑制胃腸運動、減輕乙型肝炎引起的肝損傷、提高免疫功能等方面。其具有毒性低，安全范圍廣的優點，具有廣闊的發展前景。但并未見到蛇床子素與脂肪肝相關的報道。
發明內容
本發明目的是在揭示蛇床子素對脂肪肝防治的藥理作用的基礎上提供蛇床子素的新用途；本發明的另一個目的是提供一種可用于防治脂肪肝的蛇床子素制劑。
為達到上述目的，本發明給出了，蛇床子素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。
以及，蛇床子素在制備降低血脂的藥物中的應用。
為達到上述第二發明目的，本發明采用的技術方案是，一種用于治療脂肪肝的制劑，含有不少于5％的蛇床子素。
上述技術方案，也可以通過復配實施，復配可以進一步提高治療脂肪肝的效果。
優選的復配方案列舉如下包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的貝特類藥物。所述貝特類藥物可以是力平之。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的他汀類藥物。所述他汀類藥物可以是辛伐他汀。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的抗氧化劑。所述抗氧化劑可以是維生素E。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份選自蛋氨酸、甜菜堿、肉毒堿、殼聚糖中的一種或幾種。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份為中藥提取物，選自丹參提取物、銀杏提取物、首烏提取物、牛膝提取物、山楂提取物、澤瀉提取物、水飛薊提取物中的一種或幾種。
本發明中的蛇床子素是從中藥蛇床子中提取分離得到的有效單體成份，化學名是7～甲氧基-8-異戊烯基香豆素，經實驗證實，蛇床子素對于高脂血癥性脂肪肝和酒精性脂肪肝均有較好的治療作用，同時能有效地降低血脂。
動物試驗證實，高脂血癥性脂肪肝的鵪鶉給予蛇床子素5～20毫克/千克治療6周后，能降低血清TC、TG、LDL-C和FFA(P＜0.05或P＜0.01)，也能降低肝組織中的TC、TG含量和肝重系數(P＜0.05或P＜0.01)，并呈明顯的劑量依賴性，蛇床子素也可提高肝組織中SOD和GSH-PX的活性(P＜0.05或P＜0.01)，顯微鏡檢查結果顯示，給予蛇床子素的鵪鶉肝細胞脂肪變性程度明顯減輕。這些結果提示蛇床子素對高脂性脂肪肝有較好的治療作用。
對酒精性脂肪肝大鼠給予蛇床子素5～20毫克/千克治療6周后，可明顯降低血清TC、TG、LDL-C(P＜0.01)，可顯著降低肝重系數、肝脂質和MDA含量(P＜0.01)，升高肝組織中的SOD含量(P＜0.01)，病理檢查結果顯示，給予蛇床子素后可使肝細胞的脂肪變性程度明顯減輕(P＜0.05或P＜0.01)。這些結果提示蛇床子素對酒精性脂肪肝有較好的治療作用。
由此，本發明將蛇床子素用于制備治療脂肪肝的藥物，以及用于制備治療降低血脂的藥物，可以獲得較好的效果。
同時，蛇床子素毒性低，安全范圍廣，與現有的調節血脂類的藥物比較，本發明的制劑在治療脂肪肝時更為安全。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述，下列實施例僅用于證明本發明的實用性，便于對本發明的技術方案的理解，而并不限制本發明的保護范圍實施例一蛇床子素制劑用于治療鵪鶉的高脂血癥性脂肪肝。
1.蛇床子素制劑的配制蛇床子素的純度為95％，呈白色粉末狀，臨用時用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液分別配制成0.25％、0.5％、1％的藥物濃度。
2.對比試驗制劑，采用法國利博福尼制藥有限公司的力平之(非諾貝特膠囊)，白色粉末，臨用時用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液配制成1％的藥物濃度。
3.實驗動物為雄性鵪鶉，體重100～120克，實驗期間飼養室溫度為18±2℃。將鵪鶉隨機分為2組，分別為正常對照組和造模組，造模組鵪鶉每天給予高脂飼料(豬油14％，膽固醇1％，花生油4％，普通飼料81％)，上下午各一次。經4周后隨機抽查，提示高脂性脂肪肝已形成。繼續給予高脂飼料，將已形成脂肪肝鵪鶉隨機分成蛇床子素5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg三個劑量組，力平之20mg/kg組和脂肪肝模型組，各給藥組按不同劑量以0.2ml/100g體重灌胃，正常對照組和脂肪肝模型組給予等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液，連續給藥6周。
處理前12小時禁食、不禁水，然后頸動脈放血，制備血清后檢測各項指標，取肝臟稱重后分別用生理鹽水和三氯甲烷∶甲醇(1∶1)混合液制成10％勻漿，供肝組織SOD、MDA和肝脂質測定，另取同一部位肝臟以10％福爾馬林溶液固定，作顯微鏡檢查。
4.對血清指標和肝重系數的影響參見下表1。與正常對照組相比較，脂肪肝模型組鵪鶉血清TC、TG、LDL-C、FFA和肝重系數明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)；結果顯示，蛇床子素給藥各組能顯著地降低高脂性脂肪肝鵪鶉血清TG、FFA和肝重系數(P＜0.01)，蛇床子素大劑量組(20mg/kg)也能明顯降低血清TC和LDL-C(P＜0.05)；陽性藥力平之組能明顯降低高脂性脂肪肝鵪鶉血清TC、TG、LDL-C含量和肝重系數(P＜0.05或P＜0.01)，但對FFA未見有明顯的影響。
表1蛇床子素對鵪鶉高脂性脂肪肝血清指標和肝重系數的影響(n＝10)
與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
5.對肝組織中TC、TG、SOD及GSH-PX的影響參見下表2所示。與正常對照組相比較，高脂性脂肪肝模型組鵪鶉肝組織中TC、TG明顯增加(P＜0.05或P＜0.01)，而SOD活性顯著降低(P＜0.01)；蛇床子素給藥組則能劑量依賴性降低高脂性脂肪肝鵪鶉肝組織中TC、TG含量(P＜0.05或P＜0.01)，并能顯著升高SOD和GSH-PX的活性(P＜0.05或P＜0.01)。
表2蛇床子素對鵪鶉高脂性脂肪肝肝組織中指標的影響(n＝10)
與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
6.對肝組織進行病理檢查，結果表明，正常對照組肝細胞排列呈索狀結構，結構正常；模型組可見彌漫性的脂質空泡，并有融合現象，給予蛇床子素5～20mg/kg后，肝細胞脂肪變性的程度明顯減輕，肝細胞結構趨于正常。
本實驗表明，蛇床子素對于高脂性脂肪肝有較好的治療作用，從而，蛇床子素可以用于制備治療高脂性脂肪肝的藥物。
實施例二蛇床子素制劑用于治療大鼠酒精性脂肪肝。
1.蛇床子素制劑的配制蛇床子素的純度為95％，呈白色粉末狀，臨用時用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液分別配制成0.25％、0.5％、1％的藥物濃度。
2.對比試驗制劑，采用法國利博福尼制藥有限公司的力平之(非諾貝特膠囊)，白色粉末，臨用時用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液配制成1％的藥物濃度。
3.實驗動物為雄性SD大鼠，體重200～230克，實驗期間飼養室溫度為20±2℃。將大鼠隨機分為2組，分別為正常對照組和造模組，造模組大鼠每天灌服40％酒精1ml/100g體重和玉米胚芽油0.4ml/100g體重，經8周后隨機抽查，提示酒精性脂肪肝已形成。此時停止灌服酒精和玉米胚芽油，將已形成脂肪肝大鼠隨機分成蛇床子素5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg三個劑量組，力平之20mg/kg組和脂肪肝模型組，各給藥組按不同劑量以0.2ml/100g體重灌胃，正常對照組和脂肪肝模型組給予等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液，連續給藥6周。
處理前12小時禁食、不禁水，然后以20％烏拉坦0.5ml/100g體重腹腔注射麻醉，腹主動脈取血，檢測各項指標，取肝臟稱重后分別用生理鹽水和三氯甲烷∶甲醇(1∶1)混合液制成10％勻漿，供肝組織SOD、MDA和肝脂質測定，另取同一部位肝臟以10％福爾馬林溶液固定，作顯微鏡檢查。
4.對血清指標和肝重系數的影響參見下表3。與正常對照組相比較，脂肪肝模型組大鼠血清TC、TG、LDL-C、FFA和肝重系數明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)；結果顯示，蛇床子素給藥各組能明顯降低酒精性脂肪肝大鼠血清TC、TG、LDL-C的水平和肝重系數(P＜0.05或P＜0.01)，對FFA雖然有一定的降低作用，但未見有統計學上的差異。
表3蛇床子素對酒精性脂肪肝大鼠血清指標和肝重系數的影響(n＝10)
與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
5.對肝組織中TC、TG、SOD及MDA的影響參見下表4所示。與正常對照組相比較，酒精性脂肪肝模型組大鼠肝組織中TC、TG和MDA明顯增加(P＜0.05)，而SOD活性明顯降低(P＜0.05)；蛇床子素給藥組則能劑量依賴性降低酒精性脂肪肝大鼠肝組織中TC、TG和MDA含量(P＜0.01)，并能升高SOD含量(P＜0.01)。
表4蛇床子素對酒精性脂肪肝大鼠肝組織中指標的影響(n＝10)
與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
6.對肝組織進行病理檢查，結果表明，正常對照組肝細胞排列呈索狀結構，結構正常；模型組出現+到++的肝細胞脂肪變性，尤以中央靜脈區較為嚴重，并有空泡融合現象，給予蛇床子素5～20mg/kg后，肝細胞脂肪變性的程度呈劑量依賴性減輕，部分動物肝臟未見有脂變細胞。
本實驗表明，蛇床子素對于酒精性脂肪肝有較好的治療作用，從而，蛇床子素可以用于制備治療酒精性脂肪肝的藥物。
實施例三一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計80％，添加20％的力平之，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實施例四一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計70％，添加30％的辛伐他汀，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實施例五一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計50％，添加30％的甜菜堿，20％的維生素E，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實施例六一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計55％，添加45％的銀杏提取物，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實施例七一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計80％，添加20％的丹參提取物，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實施例八一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計30％，添加40％的首烏提取物，30％的維生素E，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實施例九一種用于治療脂肪肝的制劑，由純度為95％的蛇床子素構成，通過添加通用的藥用輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑、顆粒劑或針劑。
權利要求
1.蛇床子素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。
2.蛇床子素在制備降低血脂的藥物中的應用。
3.一種用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于含有不少于5％的蛇床子素。
4.根據權利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的貝特類藥物。
5.根據權利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的他汀類藥物。
6.根據權利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的抗氧化劑。
7.根據權利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份選自蛋氨酸、甜菜堿、肉毒堿、殼聚糖中的一種或幾種。
8.根據權利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份為中藥提取物，選自丹參提取物、銀杏提取物、首烏提取物、牛膝提取物、山楂提取物、澤瀉提取物、水飛薊提取物中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了蛇床子素在制備治療脂肪肝和降低血脂的藥物中的應用。同時公開了一種蛇床子素制劑，含有不少于5％的蛇床子素。本發明將蛇床子素用于制備治療脂肪肝的藥物，經動物試驗證明，對于高脂性脂肪肝和酒精性脂肪肝均可以獲得較好的效果；同時，蛇床子素毒性低，安全范圍廣，與現有的治療脂肪肝的藥物比較，本發明的制劑在治療脂肪肝時更為安全。
文檔編號A61K31/366GK1686112SQ200510038908
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月15日 優先權日2005年4月15日
發明者謝梅林, 宋方, 薛潔, 朱路佳, 張克平 申請人:蘇州大學