專利名稱：乳酸氟羅沙星分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，尤其是指一種乳酸氟羅沙星分散片，本發明還涉及該分散片的制備方法。
背景技術：
乳酸氟羅沙星屬氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，其作用機制是通過抑制細菌DNA旋轉酶而起殺菌作用。山東省莒南制藥廠生產的乳酸氟羅沙星片已于2001年在我國上市，商品名捷可沙，批準文號國藥準字H20010736。規格為每片含氟羅沙星100mg。目前的片劑存在起效慢、服用不方便等不足。
發明內容
本發明地其中一個目的是提供一種服用方便、起效快，尤其適合老人，中風患者及吞服困難的患者服用的一種乳酸氟羅沙星分散片。
本發明的另一目的是提供一種上述分散片的制備方法。
本發明的前一目的是這樣實現的一種乳酸氟羅沙星分散片，含有處方量的乳酸氟羅沙星，其中還含有下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉鈉5～40％、交聯羧甲基纖維素鈉3～15％、交聯聚維酮3～15％、硬脂酸鎂0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。
本發明的后一目的是這樣實現的一種乳酸氟羅沙星分散片的制備方法，包括下述步驟(1)將除聚維酮K30外的其他各原輔料分別過100目篩后備用；(2)取聚維酮K30適量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分別按處方量稱取乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻，備用；(4)在以上混合粉中加入3％聚維酮K30溶液適量，混合均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，于60℃下鼓風干燥，過20目篩整粒，取樣檢測水分小于3％；(5)向以上干顆粒加入處方量的交聯聚維酮、硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻，取樣檢測顆粒含量，計算片重，每片含氟羅沙星0.1g，壓片，包裝，即得。
上述的乳酸氟羅沙星分散片制備方法中所述的步驟(4)中水分含量采用快速水分測定儀測定。
本發明的乳酸氟羅沙星分散片與傳統的乳酸氟羅沙星片相比，在體外試驗中5分鐘即能達到93％以上的溶出，比現有的普通片劑在5分鐘的內溶出(33％)高近三倍，因而可采用吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，使用方便、起效快，尤其適合老人，中風患者及吞服困難的患者服用。
具體實施例方式
在分散片工藝中，評價片劑質量的主要指標有外觀、硬度、崩解時限、溶出度等。其中崩解時限及溶出度為影響藥效最關鍵的指標。因此，在配方篩選實驗中，我們選取其作為主要的評價指標。
1.實驗儀器
ZP35A旋轉式壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司)
ZB-1C智能崩解儀(天津大學精密儀器廠)
RCZ-8A智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠)
BL-200S分析天平(1/1000)
Sartorius十萬分之一天平(北京賽多利斯有限公司)
UV-1201紫外可見分光光度計(北京瑞麗分析儀器有限公司)
Dionex高效液相色譜儀
101-3型電熱鼓風干燥箱(上海陽光實驗儀器有限公司)
PYS-20型片劑硬度計(上海黃海藥檢儀器廠)
標準分析篩(上海平鎮分析篩網廠)。
2.主要實驗試劑乳酸氟羅沙星，淀粉，乳糖，微晶纖維素(PH101)，交聯聚維酮(PVPP)，交聯羧甲基纖維素鈉(CCMS-Na)，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，低取代羥丙纖維素(L-HPC)，硬脂酸鎂(MS)，滑石粉，二氧化硅，聚維酮K30(PVPK30)，純水、乙醇、鹽酸等。
3.實驗條件及方法
(1)顆粒流動性壓片時用肉眼觀察判斷。
(2)素片外觀憑肉眼判斷，以外觀完整光潔、無花斑缺角、不起粉為佳。
(3)崩解時限用ZB-1C智能崩解儀，按中國藥典2000版二部附錄崩解時限測定法，水溫為20℃，依法測定。
(4)分散均勻性按中國藥典2000年版二部附錄方法，依法測定。
(5)溶出度按擬定質量標準溶出度測定項下方法，用RCZ-8A智能藥物溶出儀測定，溶出度測定法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑。轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續濾液1ml，置25ml量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻；另取氟羅沙星對照品適量，精密稱定，用鹽酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5ug的溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在287nm的波長處分別測定吸收度。計算出每片的溶出量。
快速崩解是分散片最顯著的特點。為篩選出具有較快崩解時限的處方，進行處方篩選實驗。以所得片劑的崩解時限為指標，初步選擇制劑處方。再對所選處方所得的片劑進行外觀、硬度、分散均勻度、溶出度及制備工藝等進行考察，進行處方優化，從而篩選出適合制備方法和質量控制的制劑處方和工藝。
實驗例1
填充劑的選擇
本分散片中主藥量較少，需用填充劑增加其重量和體積，利于成型和分劑量。常用的有淀粉、乳糖、微晶纖維素等。預試結果顯示，用微晶纖維素或淀粉作填充劑時，所得分散片的崩解時限和分散均勻性雖然符合要求，但其在30分鐘內的溶出度均只有80％左右，屬于較低水平。為增加分散片的親水性，提高溶出度，選擇水溶性的乳糖作為填充劑進行試驗。
實驗例2
崩解劑種類的選擇
分散片處方常采用優質的崩解劑，交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉等是應用較多的高效崩解劑，故采用以上幾種崩解劑作預試，篩選合適的崩解劑。預試中，取主藥、填充劑、崩解劑直接混合進行壓片，每片含主藥(以氟羅沙星計)0.1g，每片重0.43g，片芯硬度控制在40～50N。取所得片子進行崩解時限測定，以考查處方中崩解劑的崩解效果。試驗結果見表1。
表1 崩解劑篩選結果表
上述結果顯示，低取代羥丙纖維素對本分散片的快速崩解作用效果不明顯，而交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉效果較好。因此選擇交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉三種崩解劑做試驗。
實驗例3
粘合劑的選擇
考慮到生產設備的兼容性，本分散片采用濕法制粒工藝。本分散片的主藥及所選擇的填充劑、崩解劑都是易于成粒、成型性良好的物料，因此粘合劑(濕潤劑)可選擇水或適當濃度的乙醇。試驗證明，用水作濕潤劑，所得軟材較硬，較難過篩制粒，所得顆粒亦較硬。因此選擇用稀乙醇作濕潤劑，經試驗其濃度為30％時所得軟材的軟硬度較適宜，故選擇30％乙醇作試驗。為增加其粘合力，往其中加3％親水性強的PVPK30，以便控制好顆粒的粒度，同時達到增加顆粒親水性的目的。方法是將各物料先過100目篩處理后備用；PVPK30用30％乙醇溶解，配制成3％的溶液。取處方量的主藥、填充劑、崩解劑，充分混合均勻，加入適量3％聚維酮K30/30％乙醇溶液，攪拌均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，60℃下干燥，過20目整粒，加入處方量PVPP，混合均勻，壓片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。取片重、硬度符合要求的片子進行分散均勻度、溶出度等項目檢查。不同的試驗處方及結果見表2。
表2 處方篩選及結果表
上述結果表明各個處方所得分散片的溶出度均較高，分散均勻度方面，以處方4最快，但該處方中PVPP和CCMS-Na用量較大，此二種輔料價較貴。處方5的分散均勻性與處方4相差不大，而其PVPP和CCMS-Na的用量較后者低，從節約生產成本、滿足制備方法及質量控制要求的角度考慮，以處方5較為適宜些。
實驗例4
潤滑劑的選擇
壓片過程中，應向顆粒中加入一定量的潤滑劑，以使顆粒具有良好的流動性，同時使片子片面光潔、壓片時不粘沖，保證生產能連續進行。因此，我們對潤滑劑的種類和用量進行篩選。方法是取處方5的處方和工藝制備干顆粒，加入不同的潤滑劑混合均勻，壓片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。結果見表3。
表3 潤滑劑篩選結果表
上述結果表明不加潤滑劑，顆粒流動性不佳，且粘沖；單用硬脂酸鎂，顆粒流動性稍差；而硬脂酸鎂用量較高(1％)時，會使本分散片的崩解時限延長，容易超出限度要求；用滑石粉或二氧化硅與較低用量的硬脂酸鎂(0.7％)混合使用時，顆粒流動性及所得片子的各指標均符合要求。滑石粉質重，用量稍大，二氧化硅用量較少，助流效果良好。因此，潤滑劑選擇硬脂酸鎂，用量為0.7％，助流劑選擇二氧化硅，用量為1.5％。
實施例1
乳酸氟羅沙星分散片的制備
配方乳酸氟羅沙星100g(以氟羅沙星計)、乳糖加至總量為430g，羧甲基淀粉鈉64.5g、交聯羧甲基纖維素鈉30g、3％PVPK30乙醇溶液適量、交聯聚維酮30g、硬脂酸鎂3.0g(0.7％)、二氧化硅6.4g(1.5％)。
制備工藝方法原輔料分別過100目篩后備用。取聚維酮K30適量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液。按處方量分別稱取乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻，加入3％聚維酮K30溶液適量，混合均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，于60℃下鼓風干燥，過20目篩整粒，加入處方量交聯聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅，混合均勻，壓制成1000片，每片含氟羅沙星0.1g，分裝，包裝，即得。
實驗例5
溶出度對比實驗
取三批供試品(批號040401、040402、040403)及對照制劑〔乳酸氟羅沙星片，商品名捷可沙，國藥準字H200010736，批號040401，生產廠家山東省莒南制藥廠；規格均為每片含乳酸氟羅沙星(以氟羅沙星計)100mg〕，照溶出度測定法(《中國藥典》2000年版二部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，分別在2，5，10，20，30，45分鐘時，取溶液10ml濾過，并及時補充37℃溶劑10ml，精密移取續濾液1ml，置25ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取氟羅沙星對照品適量，用鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋制成每1ml中含5μg的溶液，作為對照品溶液。照分光光度法(《中國藥典》2000年版二部附錄IVA)，在287nm的波長處測定吸收度，計算出每片在各時間點的平均累計溶出量，結果見表4。
表4 三批供試品及對照制劑的累積溶出量
實驗例6
溶出均一性試驗
取三批供試品(批號040401、040402、040403)及對照制劑，照溶出曲線繪制的方法測定，結果見表5。
表5 三批供試品及對照制劑的溶出均一性
從表4、表5可以看出，本發明的乳酸氟羅沙星分散片在5分鐘內溶出已達93％以上，接近普通片劑溶出量的3倍，而且溶出的均一性好，因而可采用多種服用方法，服用更方便，藥效更快。
權利要求
1.一種乳酸氟羅沙星分散片，含有處方量的乳酸氟羅沙星，其特征是還含有下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉鈉5～40％、交聯羧甲基纖維素鈉3～15％、交聯聚維酮3～15％、硬脂酸鎂0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30乙醇溶液0.2～2％。
2.權利要求1所述乳酸氟羅沙星分散片的制備方法，其特征是包括下述步驟(1)將除聚維酮K30外的其他各原輔料分別過100目篩后備用；(2)取聚維酮K30適量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分別按處方量稱取乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻，備用；(4)在以上混合粉中加入3％聚維酮K30溶液適量，混合均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，于60℃下鼓風干燥，過20目篩整粒，取樣檢測水分小于3％；(5)向以上干顆粒加入處方量的交聯聚維酮、硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻，取樣檢測顆粒含量，計算片重，每片含氟羅沙星0.1g，壓片，包裝，即得。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征是步驟(4)中水分含量采用快速水分測定儀測定。
全文摘要
本發明公開了一種乳酸氟羅沙星分散片及其制備方法，分散片含有處方量的乳酸氟羅沙星和下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉鈉5～40％、交聯羧甲基纖維素鈉3～15％、交聯聚維酮3～15％、硬脂酸鎂0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。制備方法是(1)除聚維酮K30外的其他原輔料過100目篩；(2)聚維酮K30用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)將乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻；(4)加入3％聚維酮K30溶液制成適宜的軟材并過20目篩制成濕顆粒，干燥后過篩檢測水分小于3％；(5)加入交聯聚維酮、硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻、檢測含量后壓片、包裝即得。本發明的分散片具有服用方便、起效快的優點。
文檔編號A61K9/20GK1723901SQ200510035639
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月4日 優先權日2005年7月4日
發明者吳智南, 黃能章, 鐘瑜, 朱歲華 申請人:廣州固志醫藥科技有限公司