專利名稱：氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸東莨菪堿制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸東莨菪堿，其活性成分的化學(xué)名為6β，7β-環(huán)氧-1αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯氫溴酸鹽三水合物，英文名為ScopolamineHydrobromide Nasal Dry Powder Inhalation，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 .HBr·3H2O分子式C17H21NO4·HBr·3H2O分子量438.32。
氫溴酸東莨菪堿原料已為2000年版中國藥典二部(P488)收載，英文名為Scopolamine Hydrobromide。我國于1960年從茄科植物一白曼陀羅的干燥花(洋金花)中提取的東莨菪堿，然后制成氫溴酸鹽。1965年正式投入生產(chǎn)。中國藥典2000年版收載其原料，劑型為片劑和注射液，屬抗膽堿藥。
氫溴酸東莨菪堿為一種外周作用較強(qiáng)的可阻斷M膽堿受體藥物，其外周作用較阿托品強(qiáng)而維持時(shí)間短，具有中樞抑制作用，能抑制腺體分泌、解除毛細(xì)血管痙攣、改善微循環(huán)、擴(kuò)張支氣管，解除平滑肌痙攣、對(duì)大腦有鎮(zhèn)靜、催眠作用。臨床上可作為鎮(zhèn)靜藥，用于全身麻醉前給藥、震顫麻痹、暈動(dòng)癥、狂躁性精神病、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等。
暈車，暈船，暈飛機(jī)的疾病，在醫(yī)學(xué)上被統(tǒng)稱為暈動(dòng)癥。人的內(nèi)耳里，有一套專管感覺身體在空間位置和運(yùn)動(dòng)的器官—前庭裝置，人體平衡的保持，主要是在神經(jīng)中樞的支配下，通過前庭裝置的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。若前庭裝置對(duì)旋轉(zhuǎn)等不規(guī)則體位變化的適應(yīng)能力較差，可形成強(qiáng)烈的刺激而引起過度興奮，產(chǎn)生一系列癥狀，如面色蒼白、眩暈、胸悶不適、出汗、惡心、嘔吐等，這就是暈動(dòng)癥。氫溴酸東莨菪堿可通過降低迷路受體的應(yīng)激性，并抑制前庭小腦通路的傳導(dǎo)，起到防暈止吐作用，臨床上用作防治暈動(dòng)癥療效可靠?？箷瀯?dòng)藥的制劑，國內(nèi)有杭州民生藥廠生產(chǎn)的氫溴酸東莨菪堿貼膏(每貼含氫溴酸東莨菪堿2.5mg)；還有暈動(dòng)片為復(fù)方制劑，每片含氫溴酸東莨菪堿0.2mg、苯巴比妥鈉30mg、阿托品0.15mg。國外有瑞士“Ciba-Geigy”的使保定緩釋貼劑(Scopoderm TTS)內(nèi)含東莨菪堿1.5mg，已進(jìn)入國內(nèi)市場(進(jìn)口許可證X920286)。此制劑為皮膚貼劑，可保持活性72小時(shí)，但價(jià)格昻貴。
防治暈動(dòng)癥需要一種快速、方便、安全的給藥途經(jīng)以緩解各種癥狀，口服和透皮吸收由于它們的滯后現(xiàn)象，緩解癥狀需要一定時(shí)間，而注射給藥使用不方便。進(jìn)年來鼻腔內(nèi)給藥已為廣大藥劑工作者所重視，研究開發(fā)鼻腔制劑。鼻腔給藥有以下優(yōu)點(diǎn)1)鼻腔粘膜上有眾多的細(xì)微絨毛，可大大增加藥物吸收的有效表面積，上皮下有豐富的毛細(xì)血管，故藥物吸收迅速；2)藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)；3)胃腸道難以吸收水溶性大的極性藥物，而通過鼻粘膜則會(huì)有很好的吸收。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的在于針對(duì)現(xiàn)有各種氫溴酸東莨菪堿制劑存在的上述問題， 提供一種藥物吸收迅速、方便、安全的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑。
本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種上述氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的制備方法。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其主藥氫溴酸東莨菪堿與輔料的重量比例為1∶100-150，輔料中各組份的重量份數(shù)為，生物粘附劑3-10，載體10-30，填充稀釋劑100，粘合劑0.1-0.15。
本發(fā)明的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑中各組份的最佳重量份數(shù)為氫溴酸東莨菪堿1，生物粘附劑5，載體20，填充稀釋劑100，粘合劑0.125。
本發(fā)明的制劑為鼻用制劑，要求含藥粉末能在鼻腔內(nèi)滯留時(shí)間較長，故將主藥與適量生物粘附劑混合，延長其在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間。生物粘附劑適宜選用羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉或它們的混合物，最好選用羥丙甲纖維素；粘合劑適宜選用羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉，最好選用羥丙甲纖維素；而填充稀釋劑適宜選用乳糖或甘露醇或它們的混合物。上述適宜選用的輔料對(duì)鼻纖毛的毒性較小。
發(fā)明人采用蟾蜍上腭粘膜進(jìn)行輔料的篩選，以普奈洛爾作為損害陽性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照，某些輔料的鼻粘膜毒性結(jié)果見表1。
表1注微晶纖維素為水不溶性輔料。
上述鼻纖毛毒性研究方法為蟾蜍上腭粘膜離體法，具體如下將蟾蜍仰臥固定于蛙板上，用手術(shù)剪分離其上腭粘膜，約取3×3mm粘膜，用生理鹽水洗凈血塊及異物，分成兩塊后，將粘膜面向上平鋪于載玻片上，于粘膜表面滴加適量受試液(另一塊粘膜以生理鹽水為對(duì)照)，輕輕蓋上蓋玻片，于40倍光學(xué)顯微鏡下觀察粘膜纖毛的運(yùn)動(dòng)情況，記錄纖毛運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。運(yùn)動(dòng)停止后，用生理鹽水冼凈粘膜上受試液，繼續(xù)觀察纖毛運(yùn)動(dòng)是否恢復(fù)，并記錄恢復(fù)后運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。
上述結(jié)果表明，三種生物粘附材料中，以羧甲纖維素鈉(CMC-Na)對(duì)鼻腔毒性最小，羥丙基甲基纖維素(也稱羥丙甲纖維素，英文縮寫為HPMC)次之，兩者的可恢復(fù)性相差無幾；兩種分散稀釋劑中以乳糖較佳。
本發(fā)明中載體選用微晶纖維素較佳，載體的作用是與主藥復(fù)合，崩解速度加快，也具輔助粘附的作用。
本發(fā)明為鼻用制劑，要求含藥粉末能在具有治療意義的鼻腔鼻甲骨區(qū)域沉積，故對(duì)藥物粒徑有一定要求。所有粉體粒徑均宜小于200μm(即80目)，并具備良好的流動(dòng)性，適合的粒徑為5～200μm，小于5μm的粒子有可能進(jìn)入肺部，而大于200μm的粒子則難以粘附于鼻粘膜上而易被清除，藥物粒徑更宜在30～150μm。
本發(fā)明的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑適宜采用泡囊型鼻用干粉吸入劑。每粒泡囊內(nèi)氫溴酸東莨菪堿的最佳含量為200μg。吸入裝置可采用德國Pfeiffer公司的雙劑量泡囊型鼻用粉末吸入裝置，該吸入裝置體積小，使用攜帶方便。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的制備本發(fā)明的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的方法包括如下順序的步驟，(1)把氫溴酸東莨菪堿與生物粘附劑、載體、粘合劑、填充稀釋劑分別粉碎后，過200目篩，備用，上述各組分在其后第(3)和第(4)步驟中的用量為，主藥氫溴酸東莨菪堿與輔料的重量比例為1∶100-150，輔料中各組份的重量份數(shù)為，生物粘附劑3-10，載體10-30，填充稀釋劑100，粘合劑0.1-0.15；(2)配制粘合劑乙醇-水溶液，備用，粘合劑乙醇-水溶液中粘合劑的含量為0.5％(w/v)，乙醇的濃度為25-75％(v/v)；(3)稱取氫溴酸東莨菪堿，將其溶于相應(yīng)量的粘合劑乙醇-水溶液中，備用。
(4)稱取過200目篩的生物粘附劑、載體、填充稀釋劑，混合均勻后，用第(3)步中所制的含藥的粘合劑乙醇-水溶液制軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱約30min，取出，過60目篩整粒，置60℃烘箱烘干，過100目和400目篩，選取100～400目粉體，測(cè)主藥的含量，合格后灌裝，即得。
本發(fā)明的上述制備方法采用了主藥加入粘合劑制粒法，與直接混合法相比，比較主藥在顆粒中的混合均勻度，于顆粒的不同部位取樣測(cè)定，結(jié)果見下表2
表2表2中，方法1為直接混合法，即把粉碎后的主藥與各輔料直接混合均勻制粒的方法，方法2為本發(fā)明的主藥加入粘合劑制粒法。由上述結(jié)果可見，主藥的加入宜采用方法2，即將主藥先溶解于粘合劑乙醇-水溶液中，再制粒。該制備方法有利于微量藥物的混合均勻。
由上述結(jié)果可見，主藥的加入宜采用方法2，即將主藥溶解于粘合劑中，制粒。該制備方法有利于微量藥物的混合均勻。
本發(fā)明的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的劑量是參照中國藥典收載的氫溴酸東莨菪堿原料及制劑和中華人民共和國衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)硫酸沙丁胺醇粉霧劑部標(biāo)WS-240(X-198)-94-(2)來制訂的。
為了確定本發(fā)明的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的的安全性，申請(qǐng)人進(jìn)行了局部刺激性試驗(yàn)1.家兔最大給藥量試驗(yàn)氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑以400μg/只家兔的劑量，對(duì)家兔鼻腔連續(xù)噴入給藥，最大耐受量為以體重計(jì)相當(dāng)于臨床人一次劑量的140倍，以體表面積計(jì)相當(dāng)于人一次劑量的76倍。
2.家兔鼻粘膜局部刺激試驗(yàn)氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑以臨床劑量(200μg/次)，分別對(duì)家兔兩只鼻腔內(nèi)單次及多次(連續(xù)7天，總給藥劑量為1.4mg/兔)噴入給藥，以體重計(jì)相當(dāng)于臨床人一次劑量的35倍，以體表面積計(jì)相當(dāng)于人一次劑量的12倍。觀察藥物對(duì)鼻粘膜的刺激反應(yīng)，結(jié)果表明家兔鼻粘膜形態(tài)和病理均未見有明顯的與藥物相關(guān)的刺激反應(yīng)及癥狀，僅見瞳孔有輕微的放大現(xiàn)象。
上述結(jié)果表明氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑毒性低、刺激性小，使用安全方便。
本發(fā)明的東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，以固體粉末形式存在，穩(wěn)定性較液體制劑明顯提高；本發(fā)明的東莨菪堿鼻用干粉吸入劑給藥方便，藥物通過鼻粘膜吸收，能迅速緩解暈動(dòng)癥的癥狀，并可持續(xù)作用3-5小時(shí)，而且付作用小。
采用東莨菪堿三種給藥途徑，即靜脈注射(IV)、口服(PO)、鼻腔內(nèi)給藥(IN)，對(duì)12名健康男性志愿者進(jìn)行生物利用度比較。給藥劑量均為0.4mg氫溴酸東莨菪堿。結(jié)果表明IN和PO后藥物吸收迅速，給藥1小時(shí)內(nèi)即達(dá)峰濃度，分別為0.37h和0.78h，Cmax(最大濃度)分別為1680和164pg/ml，。鼻腔內(nèi)給藥和口服給藥的絕對(duì)生物利用度分別為83％和3.7％，兩者有顯著性差異(p＜0.05)。顯示東莨菪堿鼻腔內(nèi)給藥是一條可靠、迅速而有效的給藥途徑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一本實(shí)施例為最佳實(shí)施例。
本實(shí)施例的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑為泡囊型鼻用干粉吸入劑。以1000粒泡囊計(jì)，主藥及輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿 0.2g羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑)1.0g微晶纖維素(作為載體)4.0g乳糖(作為填充稀釋劑)20.0g羥丙甲纖維素(作為粘合劑)0.025g以制備1000粒為例，上述氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的制備方法包括如下順序的步驟(1)把主藥氫溴酸東莨菪堿與輔料羥丙甲纖維素、微晶纖維素、乳糖分別粉碎后，過200目篩，備用；(2)取羥丙甲纖維素與75％(v/v)的乙醇-水溶液配制粘合劑乙醇-水溶液，配制成0.5％(w/v)的羥丙甲纖維素乙醇-水溶液，備用；(3)稱取0.2g氫溴酸東莨菪堿，將其溶于5ml的羥丙甲纖維素乙醇-水溶液中，備用。
(4)稱取上述過200目篩的羥丙甲纖維素1.0g、微晶纖維素4.0g、乳糖20.0g混合均勻后，用第(3)步中所制的含氫溴酸東莨菪堿的羥丙甲纖維素乙醇-水溶液制軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱30min，取出，過60目篩整粒，置60℃烘箱烘干，過100目和400目篩，選取100～400目粉體，測(cè)主藥含量，合格后灌裝至泡囊內(nèi)，即得泡囊型氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑。
申請(qǐng)人分別對(duì)本實(shí)施例所得的泡囊型氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的純度檢查、含量測(cè)定、排空率、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行了研究，結(jié)果如下1、本品為囊型吸入劑，需進(jìn)行排空率測(cè)定。排空率測(cè)定方法參照2000年版中國藥典二部附錄粉霧劑排空率測(cè)定法進(jìn)行，抽吸速度由60±5L/min改為20±5L/min，以適合本制劑的使用特點(diǎn)。10粒泡囊的排空率均大于90％。
2、有關(guān)物質(zhì)中國藥典2000年版二部收載有氫溴酸東莨菪堿原料、片劑、注射劑，三者檢查項(xiàng)下均未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，但丁溴東莨菪堿原料、注射液、膠囊劑檢查項(xiàng)下均采用高效液相色譜法(簡稱HPLC法)進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)的檢查。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，采用下述色譜條件進(jìn)行本品有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定和研究。
色譜條件色譜柱ODS C18(DiamonsilTM)流動(dòng)相50mM磷酸二氫鉀/1％三乙胺(磷酸調(diào)pH至3.5)∶乙腈＝9∶1流速1.0mL/min紫外檢測(cè)波長210nm進(jìn)樣體積100μL
測(cè)定結(jié)果表明制劑中所用輔料對(duì)測(cè)定無影響，在制備過程中有關(guān)物質(zhì)無明顯增加，但為控制在制備及儲(chǔ)存過程中有關(guān)物質(zhì)的量，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中仍列入有關(guān)物質(zhì)檢查，采用自身對(duì)照法，進(jìn)行了本品原料、空白輔料和粉霧劑三者的有關(guān)物質(zhì)檢查。
3、含量測(cè)定含量測(cè)定采用HPLC進(jìn)行，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)，以外標(biāo)法進(jìn)行含量測(cè)定，方法簡便易行，重現(xiàn)性及精密度均良好，含量測(cè)定限度范圍根據(jù)劑型特點(diǎn)，參照國產(chǎn)硫酸沙丁胺醇粉霧劑的含量限度，定為90.0～115.0％。
以氫溴酸東莨菪堿峰面積(A)為縱坐標(biāo)，濃度C(μg/mL)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A＝38329.2601C+15293.8825，r＝1.0000(n＝7)方法回收率試驗(yàn)結(jié)果99.96±0.83％(c.v.為0.83％)日內(nèi)差99.76±0.56％日間差99.48±0.26％申請(qǐng)人對(duì)實(shí)施例所得的泡囊型氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑進(jìn)行了穩(wěn)定性研究如下1、加速試驗(yàn)本品泡囊(鋁塑，三批)，模擬上市包裝，置40℃，相對(duì)濕度75％的條件下，放置六個(gè)月，分別于1、2、3、6月取樣一次，進(jìn)行外觀性狀、排空率、含量、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目的考察，并與0月對(duì)比，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，檢驗(yàn)結(jié)果均符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2、光照試驗(yàn)取本品泡囊(鋁塑，三批)，模擬上市包裝，泡囊向上平鋪于表面皿中，置照度為4500Lux的光櫥中放置10天，分別于5，10天取樣，進(jìn)行各項(xiàng)測(cè)定，并與0天對(duì)比，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，檢驗(yàn)結(jié)果均符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3、長期試驗(yàn)本品泡囊(鋁塑，三批)，模擬上市包裝，置25℃、相對(duì)濕度60％條件下放置，分別于3、6、9、12個(gè)月取樣一次，進(jìn)行各項(xiàng)測(cè)定，并與0月對(duì)比，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，結(jié)果符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
4、影響因素試驗(yàn)(1)高溫試驗(yàn)取本品，置40、60℃烘箱中放置，分別于5、10天取樣進(jìn)行各項(xiàng)測(cè)定，測(cè)定結(jié)果表明本品40℃考驗(yàn)10天，各項(xiàng)指標(biāo)與0天相比均無明顯變化；60℃考驗(yàn)5、10天，泡囊均已變形，排空率無法測(cè)定，其他各項(xiàng)指標(biāo)與0天相比均無明顯變化。
(2)高濕試驗(yàn)取本品(泡囊)置25℃、RH75％和RH92.5％干燥器內(nèi)，分別于5、10天取樣，進(jìn)行外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、排空率的考察，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)與0天相比均無明顯變化。
(3)光照試驗(yàn)取本品(泡囊)置4500Lux光櫥中，泡囊面向上，于5、10天取樣，進(jìn)行外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、排空率的考察，結(jié)果表明，有關(guān)物質(zhì)略有增加，但仍符合規(guī)定，其他無明顯變化。
影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明本品主藥對(duì)熱、濕和強(qiáng)光均較為穩(wěn)定，受熱、濕及強(qiáng)光照射后，含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，光照后有關(guān)物質(zhì)略有增加，但仍符合規(guī)定。
本實(shí)施例的泡囊型東莨菪堿鼻用干粉吸入劑采用雙劑量包裝，配合德國Pfeiffer公司的雙劑量泡囊型鼻用粉末吸入裝置，藥物粉末由患者主動(dòng)吸入。使用時(shí)，推桿下壓，刺破泡囊表面的鋁箔，將推桿前端置鼻孔內(nèi)，吸氣，泡囊內(nèi)藥粉即可進(jìn)入鼻腔，粘附于鼻粘膜上，藥物經(jīng)鼻粘膜吸收，發(fā)揮療效。
實(shí)施例二每1000粒氫溴酸東莨菪堿泡囊內(nèi)主藥及各輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿 0.2g，羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑)0.6g，微晶纖維素 6.0g，乳糖20.0g，羥丙甲纖維素(作為粘合劑)0.03g。
上述泡囊的制備方法與實(shí)施例一不同之處僅在于各組分的用量不同，如上所述，第(3)步中羥丙甲纖維素乙醇-水溶液的用量為6ml。
實(shí)施例三每1000粒氫溴酸東莨菪堿泡囊內(nèi)主藥及各輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿 0.2g，羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑)2.0g，微晶纖維素 6.0g，乳糖20.0g，羥丙甲纖維素(作為粘合劑)0.02g。
上述泡囊的制備方法與實(shí)施例一不同之處僅在于各組分的用量如上所述，第(3)步中羥丙甲纖維素乙醇-水溶液的用量為4ml。
實(shí)施例四每1000粒氫溴酸東莨菪堿泡囊內(nèi)主藥及各輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿0.2g，羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑) 2.0g，微晶纖維素2.0g，乳糖 20.0g，羥丙甲纖維素(作為粘合劑) 0.03g。
上述泡囊的制備方法與實(shí)施例一不同之處僅在于各組分的用量如上所述，第(3)步中羥丙甲纖維素乙醇-水溶液的用量為6ml。
實(shí)施例五每1000粒氫溴酸東莨菪堿泡囊內(nèi)主藥及各輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿0.2g，羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑) 1.5g，微晶纖維素5.0g，乳糖 20.0g，羥丙甲纖維素(作為粘合劑) 0.025g。
上述泡囊的制備方法與實(shí)施例一不同之處僅在于各組分的用量如上所述。
實(shí)施例六每1000粒氫溴酸東莨菪堿泡囊內(nèi)主藥及各輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿0.2g，
羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑)1.0g，微晶纖維素 4.0g，乳糖25.0g，羥丙甲纖維素(作為粘合劑)0.025g。
上述泡囊的制備方法與實(shí)施例一不同之處僅在于各組分的用量如上所述，且第(2)步中乙醇-水溶液的乙醇濃度為50％(v/v)。
實(shí)施例七每1000粒氫溴酸東莨菪堿泡囊內(nèi)主藥及各輔料的的重量如下氫溴酸東莨菪堿 0.2g，羥丙甲纖維素(作為生物粘附劑)1.2g，微晶纖維素 3.8g，乳糖15.0g，羥丙甲纖維素(作為粘合劑)0.025g。
上述泡囊的制備方法與實(shí)施例一不同之處僅在于各組分的用量如上所述，第(2)步中乙醇-水溶液的乙醇濃度為25％(v/v)。
上述各個(gè)實(shí)施例中作為生物粘附劑的羥丙甲纖維素可替換成羧甲基纖維素鈉或它們的混合物，作為粘合劑的羥丙甲纖維素可替換為羧甲基纖維素鈉。經(jīng)測(cè)定，采用羥丙甲纖維素所得的產(chǎn)品的質(zhì)量與采用羧甲基纖維素鈉的產(chǎn)品相比，前者較好?？疾斓闹笜?biāo)為休止角、松緊密度差、粘附性、排空率及篩取率。
將上述各實(shí)施例中的乳糖用甘露醇替代后，測(cè)定結(jié)果表明，所得的產(chǎn)品的質(zhì)量相仿。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于主藥氫溴酸東莨菪堿與輔料的重量比例為1∶100-150，輔料中各組份的重量份數(shù)為，生物粘附劑3-10，載體10-30，填充稀釋劑100，粘合劑0.1-0.15。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于各組份的重量份數(shù)為氫溴酸東莨菪堿1，生物粘附劑5，載體20，填充稀釋劑100，粘合劑0.125。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于所述生物粘附劑選用羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉或它們的混合物，所述粘合劑選用羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于所述填充稀釋劑選用乳糖或甘露醇或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于所述載體選用微晶纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于粉體的粒徑為5-200μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于粉體的粒徑為30-150μm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于為泡囊型鼻用干粉吸入劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑，其特征在于每粒泡囊內(nèi)含氫溴酸東莨菪堿200μg。
10.一種如權(quán)利要求1所述的氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑的制備方法，其特征在于包括如下順序的步驟(1)把氫溴酸東莨菪堿與生物粘附劑、載體、粘合劑、填充稀釋劑分別粉碎后，過200目篩，備用，上述組分在其后第(3)和第(4)步驟中的用量為，主藥氫溴酸東莨菪堿與輔料的重量比例為1∶100-150，輔料中各組份的重量份數(shù)為，生物粘附劑3-10，載體10-30，填充稀釋劑100，粘合劑0.1-0.15；(2)配制粘合劑乙醇-水溶液，備用，粘合劑乙醇-水溶液中粘合劑的含量為0.5％(w/v)，乙醇的濃度為25-75％v/v；(3)稱取氫溴酸東莨菪堿，將其溶于相應(yīng)量的粘合劑乙醇-水溶液中，備用；(4)稱取過200目篩的生物粘附劑、載體、填充稀釋劑，混合均勻后，用第(3)步中所制的含主藥的粘合劑乙醇-水溶液制軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱約30min，取出，過60目篩整粒，置60℃烘箱烘干，過100目和400目篩，選取100～400目粉體，測(cè)含量，合格后灌裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明為一種氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑及制備方法。氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑中主藥與輔料的重量比例為1∶100－150，輔料中各組份的重量份數(shù)為，生物粘附劑3－10，載體10－30，填充稀釋劑100，粘合劑0.1－0.15。制備方法是把主藥與輔料分別粉碎，過200目篩，先把主藥溶于粘合劑乙醇－水溶液中，再與其它輔料均勻混合，過30目篩制粒，置60℃烘箱30min，過60目篩整粒，置60℃烘箱烘干，過100目和400目篩，選取100～400目粉體，測(cè)主藥含量，合格后灌裝，即得。本發(fā)明的鼻用干粉吸入劑以固體粉末形式存在，穩(wěn)定性較液體制劑明顯提高，給藥方便，藥物通過鼻粘膜吸收，能迅速緩解暈動(dòng)癥的癥狀，并可持續(xù)作用3－5小時(shí)，而且付作用小。
文檔編號(hào)A61K31/46GK1682723SQ200510033328
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者丁國華 申請(qǐng)人:丁國華