專利名稱：格拉司瓊巴布劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊(Granisetron)的一種新劑型——巴布劑。
背景技術(shù)：
格拉司瓊是強(qiáng)效、高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑，用于預(yù)防和治療因細(xì)胞毒治療(抗腫瘤化療和放療)引起的惡心及嘔吐等癥狀，與其他傳統(tǒng)型止吐藥物相比，具有高效、低毒、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床。目前，該藥的藥物劑型有片劑、膠囊劑、注射劑，但是已有劑型存在不足，注射劑使用不便，需有專業(yè)人員幫助使用；口服給藥有較強(qiáng)的首過代謝，且病人往往因?yàn)槲改c道反應(yīng)造成服藥困難；不能有效維持穩(wěn)定的血藥水平。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種格拉司瓊的透皮給藥制劑——巴布劑。
透皮給藥制劑能夠避免口服給藥肝臟的首過效應(yīng)，降低全身的血藥濃度，減少毒副反應(yīng)，維持恒定有效血藥濃度；而且具有減少給藥次數(shù)，使用方便，提高病人的順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。因此，將格拉司瓊設(shè)計(jì)成透皮給藥制劑，通過緩慢持續(xù)低劑量給藥，不僅能夠保持其良好的治療效果，而且克服以往劑型的不足，提高藥物使用便利性和病患依從性。
格拉司瓊巴布劑包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫層和防粘層三層。藥物儲(chǔ)庫層由鹽酸格拉司瓊或其游離堿和基質(zhì)組成。其基質(zhì)由骨架材料、交聯(lián)劑和保濕劑劑組成，亦可含有促透劑、消泡劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑。骨架材料選自明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、D-山梨醇、部分中和聚丙烯酸(NP-700、NP-600)、高嶺土或氧化鋅，可同時(shí)選用其中的1-6種化合物；交聯(lián)劑選自Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2、AlCl3中的一種；保濕劑為丙二醇和甘油；促透劑選自二甲基亞砜、氮酮、油酸、N-甲基吡咯烷酮類、十二烷基硫酸鈉、水楊酸、薄荷腦、樟腦、檸檬烯、肉豆蔻異丙脂、水溶性氮酮，可同時(shí)選用其中的1-6種化合物，優(yōu)選氮酮；消泡劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇、正辛醇、油酸、聚乙二醇、磷酸三丁酯、聚丙二醇中的一種；交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。優(yōu)選組分及配比為鹽酸格拉司瓊0.2-1份，明膠1-2份，羧甲基纖維素鈉2-4份，聚乙烯吡咯烷酮4-6份，D-山梨醇32-40份，部分中和聚丙烯酸(NP-700)1-2份，高嶺土或氧化鋅1-2份，Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2或AlCl30.12-0.36份、甘油2-10份、丙二醇8-18份、蒸餾水60份；促透劑的用量為藥物儲(chǔ)庫層的0.5-10％；消泡劑的用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-2％；交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-1％。
本發(fā)明巴布劑的制備方法為1、制備(I)相溶液按上述配比將明膠加水充分溶脹，將鹽酸格拉司瓊或其游離堿與D-山梨醇混合均勻后加入明膠中，充分?jǐn)嚢?，?I)相溶液；2、制備(II)相溶液將羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、部分中和聚丙烯酸(NP-700)、保濕劑、促透劑、高嶺土或氧化鋅以及交聯(lián)調(diào)節(jié)劑混合均勻，得(II)相溶液；3、將(I)、(II)相溶液混合，加入規(guī)定量的交聯(lián)劑，攪拌均勻，鋪于無紡布上，50℃烘適當(dāng)時(shí)間，覆蓋上防粘膜，切割成規(guī)定大小的巴布劑，密封包裝。
本發(fā)明將格拉司瓊制成巴布劑，通過透皮途徑給藥，不僅可以避免口服給藥的胃腸道刺激和肝臟的首過效應(yīng)，降低全身的血藥濃度，減少毒副反應(yīng)，維持恒定有效的血藥濃度，而且可以通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，也可隨時(shí)中斷給藥，使用方便，減少給藥次數(shù)，提高了病人用藥的順應(yīng)性，為格拉司瓊的臨床應(yīng)用提供了一種新的劑型。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備-格拉司瓊巴布劑組分及配比
制備方法為1、制備(I)相溶液按上述配比將明膠加水充分溶脹，60℃水浴下溶解，將D-山梨醇、鹽酸格拉司瓊混合均勻后加入明膠中，充分?jǐn)嚢?，?I)相溶液。
2、制備(II)相溶液將氮酮溶于丙二醇中，與羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、部分中和聚丙烯酸(NP-700)、高嶺土、混合均勻，得(II)相溶液。
3、將(I)、(II)相溶液混合，加入甘油，聚乙二醇-200(PEG-200)、Ca(OH)2，充分?jǐn)嚢瑁佊跓o紡布上，50℃烘90分鐘，覆蓋上防粘膜，切割成4×5cm2的巴布劑，密封包裝，即得成品巴布劑，每貼含藥量10mg。
實(shí)施例2制備格拉司瓊巴布劑組分及配比
制備方法為1、制備(I)相溶液(同實(shí)施例1)。
2、制備(II)相溶液將樟腦溶于丙二醇中，與羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、部分中和聚丙烯酸(NP-700)、氧化鋅、檸檬酸混合均勻，得(II)相溶液。
3、將(I)、(II)相溶液混合，加入甘油，異丙醇、Al(OH)3，充分?jǐn)嚢瑁佊跓o紡布上，50℃烘60分鐘，覆蓋上防粘膜，切割成4×5cm2的巴布劑，即得成品巴布劑，密封保存，每貼含藥量10mg。
實(shí)施例3制備格拉司瓊巴布劑配方及配比
制備方法為1、制備(I)相溶液(同實(shí)施例1)。
2、制備(II)相溶液將氮酮、丙二醇與羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、NP-700、高嶺土、檸檬酸混合均勻，得(II)相溶液。
3、將(I)、(II)相溶液混合，加入甘油，油酸、AlCl3，充分?jǐn)嚢?，鋪于無紡布上，50℃烘30分鐘，覆蓋上防粘膜，切割成4×5cm2的巴布劑，即得成品巴布劑，密封保存，每貼含藥量10mg。
采用改良Franz擴(kuò)散池，將實(shí)施例1制成的格拉司瓊巴布劑，進(jìn)行體外透皮吸收試驗(yàn)，離體透皮吸收試驗(yàn)結(jié)果符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，滲透速率為13.909μg·cm-2·h-1，24h累積透皮量為55.08％，見表1。對(duì)在化療、放療中均伴有嚴(yán)重的惡心、嘔吐癥狀的癌癥患者進(jìn)行初步臨床觀察，巴布劑可貼于患者臂、腿、胸或腹等部位，兩日一貼，結(jié)果表明85％以上的患者惡心感明顯減輕，嘔吐癥狀得到控制或消除。未見紅腫瘙癢等過敏性表現(xiàn)。
表1格拉司瓊巴布劑透過大鼠腹部皮膚的滲透情況
權(quán)利要求
1.一種格拉司瓊巴布劑，包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫層和防粘層，其特征在于藥物儲(chǔ)庫層由藥物鹽酸格拉司瓊或其游離堿和基質(zhì)組成，基質(zhì)由骨架材料、交聯(lián)劑、保濕劑組成，骨架材料選自明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、D-山梨醇、部分中和聚丙烯酸NP-700或NP-600、高嶺土或氧化鋅，可同時(shí)選用其中的1-6種化合物；交聯(lián)劑選自Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2、AlCl3中的一種，保濕劑為丙二醇和甘油；各組分的配比為藥物0.2-1份，骨架材料40-60份，交聯(lián)劑0.1-0.4份，保濕劑10-20份，蒸餾水60份。
2.按權(quán)利要求1所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于藥物儲(chǔ)庫層的組分和配比為明膠1-2份、羧甲基纖維素鈉2-4份、聚乙烯吡咯烷酮4-6份、D-山梨醇19-40份、部分中和聚丙烯酸NP-700或NP-6001-2份、高嶺土或氧化鋅1-2份、Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2或AlCl30.12-0.36份、甘油2-10份、丙二醇8-18份、蒸餾水60份、鹽酸格拉司瓊或其游離堿0.2-1份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于基質(zhì)中還含有促透劑，促透劑選自二甲基亞砜、氮酮、油酸、N-甲基吡咯烷酮類、十二烷基硫酸鈉、水楊酸、薄荷腦、樟腦、檸檬烯、肉豆蔻異丙脂、水溶性氮酮，可同時(shí)選用其中的1-6種，用量為藥物儲(chǔ)庫層的0.5-10％。
4.如權(quán)利要求1或2所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于基質(zhì)中還含有消泡劑，消泡劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇、正辛醇、油酸、聚乙二醇、磷酸三丁酯、聚丙二醇，用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-2％。
5.如權(quán)利要求3所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于基質(zhì)中還含有消泡劑，消泡劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇、正辛醇、油酸、聚乙二醇、磷酸三丁酯、聚丙二醇中的一種，用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-2％。
6.如權(quán)利要求1、2或5所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于基質(zhì)中還含有交聯(lián)調(diào)節(jié)劑檸檬酸，用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-1％。
7.如權(quán)利要求3所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于基質(zhì)中還含有交聯(lián)調(diào)節(jié)劑檸檬酸，用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-1％。
8.如權(quán)利要求4所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于基質(zhì)中還含有交聯(lián)調(diào)節(jié)劑檸檬酸，用量為藥物儲(chǔ)庫層的0-1％。
9.如權(quán)利要求6所述的格拉司瓊巴布劑，其特征在于組分和配比如下明膠2g NP-700 2g羧甲基纖維素鈉4gCa(OH)20.3g聚乙烯吡咯烷酮6g丙二醇20gD-山梨醇 38g 高嶺土2g蒸餾水60g 氮酮 8g甘油 8g鹽酸格拉司瓊 0.6g聚乙二醇-200 1g。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是5－HT
文檔編號(hào)A61K31/439GK1771918SQ20051003092
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2005年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月1日
發(fā)明者胡晉紅, 柳正青, 朱全剛 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)