專利名稱：一類c27－甾體抗腫瘤藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及一類C27-甾體化合物的抗腫瘤用途?？梢岳没瘜W(xué)方法方便地合成這類化合物，它們顯示出具有抗癌活性，是一種抗腫瘤藥物。
背景技術(shù)：
具有17-羥基的甾體化合物均具有獨(dú)特的生物活性和藥用價(jià)值，如海洋天然產(chǎn)物吡嗪雙甾體(Cephalostatine)(參見J.Chem.Soc.，Chem..Commun.，1988，865；ibid，1988，1440)，天然產(chǎn)物虎眼萬年青皂甙(OSW-1)(參見Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)和云南白藥及四川白藥系列產(chǎn)品中的偏諾皂甙(參見藥物分析雜志，1997，17，153；藥物分析雜志，1991，11，90；中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1989，20，251)。
田偉生等人首次利用豐產(chǎn)的薯蕷皂甙元(Diosgenin)合成了偏諾皂甙元(Pennogenin)；從劍麻皂甙元(Tigogenin)出發(fā)，采用類似的方法，首次完成了Pennogenin的類似物二氫偏諾皂甙元(Dihydropennogenin)的合成(CN 02150907.7)。他們還首次利用薯蕷皂甙元的完整碳骨架合成了天然產(chǎn)物OSW-1(CN 02145066.8)。
在上述合成過程中，發(fā)明人得到了一些具有17-羥基或16，17-環(huán)氧的甾體化合物中間體，而這些化合物的生物活性很少有文獻(xiàn)報(bào)道(參見Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999，9，419)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一類C27-甾體化合物的抗腫瘤用途。
本發(fā)明所述的C27-甾體化合物的結(jié)構(gòu)式如下 R1為H、Me、MOM、Bn、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或TBDPS；R2為H；R3為H、OH、OMe、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或OTBDPS；R4為H、OH、OMe、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或OTBDPS；或者R2和R3成16，17-環(huán)氧；或者R3和R4成羰基；R5和R6為X(CH2)nX；或者R5和R6成羰基；X為O或S，n＝2或3；R7為H、OH、OMe、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或OTBDPS； 表示為單鍵或雙鍵；當(dāng) 為雙鍵、R7為H、R5和R6為O(CH2)2O、R4為OH、R3為H、R2為H時(shí)，R1不能是H或Ac；當(dāng) 為雙鍵、R7為H、R5和R6為O(CH2)2O、R3和R4成羰基、R2為H時(shí)，R1不能是Ac；當(dāng) 為單鍵、R7為H、R2為H時(shí)，R1不能是H或Ac；其中，Me是甲基，MOM是甲氧甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；?，Ms是甲磺?；琓s是對(duì)甲苯磺?；?，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊?；琓MS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
為了更好地理解本發(fā)明的甾體化合物，以下述結(jié)構(gòu)式的甾體化合物為例 本發(fā)明所述的C27-甾體化合物的合成方法，參見CN 02150907.7和CN02145066.8。
生物活性測試結(jié)果顯示此類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞如A-549(人肺癌細(xì)胞株)、MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞株)、BEL-7402(人肝癌細(xì)胞株)和P388(小鼠白血病細(xì)胞株)等，都具有一定的抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用于制備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗腫瘤藥物。
本發(fā)明的藥物可以用于制備抗腫瘤藥物，它可以包含給予需要這種治療的有效量的本發(fā)明的一種化合物；也可以是用于治療抗腫瘤的藥物的藥盒，它在一個(gè)或多個(gè)無菌容器中包含治療有效量的本發(fā)明的一種化合物。
本發(fā)明的藥物不僅合成方法簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且有利于充分利用合成天然產(chǎn)物過程中的中間體，并且生物活性測試顯示此類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用于制備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的藥物。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明使用的原料化合物4和化合物5通過專利的方法合成(CN 02150907.7和CN 02145066.8)。
實(shí)施例1化合物1的合成
將522mg 4溶于60ml乙醚和1ml吡啶中，-78℃加入1.2eq OsO4，自然升至室溫，加二氯甲烷使固體溶解，通硫化氫氣體分解鋨酸酯，過濾，殘?jiān)枚燃淄槌浞窒礈欤瑸V液旋干，快速柱層析分離，得白色固體狀化合物1 319mg(57.1％)。
C31H50O6；FW 518；mp191-192℃；1H-NMR5.37(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，4.61(1H，m，3-H)，4.28(1H，m，16-H)，4.04(1H，d，J＝3.9Hz，16-OH)，3.96(4H，m，OCH2CH2O)，3.10(1H，s，17-OH)，2.03(3H，s，OAc)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，1.01(3H，s，19-Me)，0.87 and 0.85(each 3H，d，J＝6.5Hz，26，27-Me)，0.78(3H，s，18-Me)；MS(EI)438(M+-18-18-44，1.6％)，382(M+-15-18-44-59，1.5％).
實(shí)施例2化合物2的合成 -78□下，把0.2ml二甲基亞砜(5.9eq.)的1ml二氯甲烷溶液滴入0.2ml(COCl)2(5.0eq.)的1ml二氯甲烷溶液中，15min后，滴加246mg化合物1(1.0eq.)的3ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)20min，再滴加0.5ml Et3N(7.6eq.)，反應(yīng)40min后撤去低溫，自然升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)20min，乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌三次，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，放置過夜，柱層析分離(PE∶EA＝10∶1)，分得化合物2的白色固體148mg(66.0％)。
C31H48O6；FW 516；mp 194-196℃；[α]D20＝-170°(C＝0.18，CHCl3)；
1H-NMR5.61(1H，s，17-OH)，5.38(1H，d，J＝5.7Hz，6-H)，4.63(1H，m，3-H)，2.03(3H，s，OAc)，1.15(3H，d，J＝7.5Hz，21-Me)，1.04(3H，s，19-Me)，0.92(6H，d，J＝6.0Hz，26，27-Me)，0.78(3H，s，18-Me)；MS(EI)472(M++1，3.0％)，412(Mu+-60，24.2％)；IR3365，1730，1691，1251；元素分析計(jì)算值(％)C 73.69 H 9.38實(shí)測值(％)C 73.44 H 9.27.
實(shí)施例3化合物3的合成 將917mg化合物5溶于40ml二氯甲烷中，加入1.48g間氯過氧苯甲酸，室溫反應(yīng)2h，向反應(yīng)液中加入30ml乙酸乙酯，2N NaOH洗滌，飽和NaCl洗至中性，MgSO4干燥，過濾，濾液旋干，快速柱層析分離，得白色固體狀化合物3 944mg(99％)。
C31H48O6；FW 516；1H-NMR4.67(1H，m，3-H)，3.90(2H，m，26-H).3.14(1H，s，16H)，3.10(1H，q，J＝7.0Hz，20-H)，2.06(3H，s，OAc)，2.03(3H，s，OAc)，1.19(3H，d，J＝7.0Hz，21-Me)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz，27-Me)，0.85(6H，s，18-Me and 19-Me)；13C-NMR210.37，171.21，170.69，73.61，70.01，68.86，59.84，54.56，44.89，44.78，43.61，43.44，38.87，36.65，35.67，33.99，33.89，32.40，32.06，31.64，28.46，27.46，27.29，26.79，21.48，20.97，20.86，16.78，16.21，13.12，12.22；MS(EI)516(M+，2.1％)，498(M+-18，22.7％)，359(M+-157，100％)，；IR1732，1702；元素分析計(jì)算值C％72.09 H％9.36實(shí)測值C％72.40 H％9.70.
實(shí)施例4生物活性測試篩選方法
實(shí)施例5化合物1的生理活性生理活性的測試結(jié)果如表1所示表1.化合物1的生理活性
實(shí)施例6化合物2的生理活性生理活性的測試結(jié)果如表2所示表2.化合物2的生理活性 實(shí)施例7化合物3的生理活性生理活性的測試結(jié)果如表3所示表3.化合物3的生理活性
權(quán)利要求
1，一類抗腫瘤藥物，具有如下的結(jié)構(gòu)式 R1為H、Me、MOM、Bn、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或TBDPS；R2為HR3為H、OH、OMe、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或OTBDPS；R4為H、OH、OMe、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或OTBDPS；或者R2和R3成16，17-環(huán)氧；或者R3和R4成羰基；R5和R6為X(CH2)nX；或者R5和R6成羰基；X為O或S，n＝2或3；R7為H、OH、OMe、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或OTBDPS； 表示為單鍵或雙鍵；當(dāng) 為雙鍵、R7為H、R5和R6為O(CH2)2O、R4為OH、R3為H、R2為H時(shí)，R1不能是H或Ac；當(dāng) 為雙鍵、R7為H、R5和R6為O(CH2)2O、R3和R4成羰基、R2為H時(shí)，R1不能是Ac；當(dāng) 為單鍵、R7為H、R2為H時(shí)，R1不能是H或Ac；其中，Me是甲基，MOM是甲氧甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；?，Ms是甲磺酰基，Ts是對(duì)甲苯磺?；?，Bz是苯甲?；琍iv是特戊?；琓MS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式
3，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物，其特征是用于制備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗腫瘤藥物。
4，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物，其特征是用于制備治療抗腫瘤的藥物或含有該有效量藥物的藥盒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的化合物，該化合物具有如右結(jié)構(gòu)式，本發(fā)明的藥物不僅合成方法簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且有利于充分利用合成天然產(chǎn)物過程中的中間體，并且生物活性測試顯示此類化合物對(duì)A－549、MCF－7、BEL－7402和P388等多種腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用于制備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61K31/585GK1752095SQ20051003083
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者田偉生, 許啟海 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所