氟喹諾酮－噁唑烷酮衍生物及制備方法和應用的制作方法

專利名稱：氟喹諾酮－噁唑烷酮衍生物及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及新的噁唑烷酮-氟喹諾酮衍生物及其制備方法和作為治療微生物感染的藥物的應用。
背景技術：
近年來，抗生素的廣泛應用甚至濫用，導致細菌耐藥性問題日益嚴重。無論是革蘭陽性菌或陰性菌均已出現耐藥趨向，革蘭陽性菌的耐藥問題尤為嚴重。世界范圍內已經出現了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis，MRSE)，耐青霉素的肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae，PRSP)及耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)，這些對常規使用的抗菌劑耐藥的細菌已經對人類健康構成威脅。因此，尋找能對耐藥菌有效的新型藥物迫在眉睫。
在過去的幾十年，藥物化學家們在氟喹諾酮的結構修飾上作了大量的工作，先后有十幾個氟喹諾酮類抗菌藥，如諾氟沙星，環丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，加替沙星，帕蘇沙星等上市。它們為廣譜抗菌劑，對革蘭陽性菌和陰性菌都有作用，但對陰性菌的作用一般大于陽性菌。這些藥物的重要結構特征是7位帶有環狀脂肪胺，這些取代基通過氮原子結合到氟喹諾酮的母環上。(張貞發，周偉澄.氟喹諾酮構效關系研究的新進展，中國醫藥工業雜志，2003，34(1)36-43)。
而噁唑烷酮類化合物是一類有良好發展前景的新型全合成抗菌劑，主要表現出了高度的抗革蘭陽性菌活性，特別對耐藥的陽性菌。近年來國際上對噁唑烷酮類化合物的結構改造進行了深入的研究。(馬翔，周偉澄.新型全合成抗菌藥物噁唑烷酮類化合物的研究進展.中國醫藥工業雜志，2000，8370～376；李榮坡，周偉澄.噁唑烷酮類抗菌藥物構效關系新進展.中國新藥雜志，2003，31370-376。)在藥物化學中拼合是優化先導化合物的常用方法之一，目的是將作用相同或不同的兩種分子連結在一起，增強或產生新的藥效。
因此，將噁唑烷酮片段結合到氟喹諾酮的7位環狀脂肪胺上，形成新的噁唑烷酮-氟喹諾酮衍生物，期望所獲得的新型化合物能拓寬抗菌譜，同時對耐藥菌有效。

發明內容
本發明需要解決的技術問題之一是公開一系列具有抗菌活性的噁唑烷酮-氟喹諾酮衍生物，以滿足醫藥工業領域和人們的需要；本發明需要解決的技術問題之二是提供上述衍生物其藥學上可接受的鹽、上述衍生物溶劑化物、上述衍生物光學異構體或上述衍生物的多晶型物；本發明需要解決的技術問題之三是公開上述衍生物或其藥學上可接受的鹽、上述衍生物溶劑化物、上述衍生物光學異構體或上述衍生物的多晶型物和藥學上可接受的載體組成的組合物。
本發明需要解決的技術問題之四是提供上述衍生物的制備方法；本發明再一需要解決的技術問題是公開上述衍生物或其鹽的應用。
本發明的目的包括提供該類化合物及其鹽用于制備治療人或動物的細菌感染性疾病，特別是耐藥菌引起的感染的藥物。
本發明的技術構思是這樣的7位帶有一個堿性的環狀脂肪胺對喹諾酮的抗菌活性和藥代動力學性質有重要影響，而(S)-3-取代苯基-5-乙酰氨甲基-2-噁唑烷酮是噁唑烷酮類抗菌藥物的基本結構單元，本發明通過若干個亞甲基把上述氟喹諾酮和噁唑烷酮片段連接在一起，從而合成了本發明的噁唑烷酮-氟喹諾酮新型衍生物。
本發明的噁唑烷酮-氟喹諾酮衍生物為具有如下結構通式I的化合物 式中R1代表C1～C4烷基、C3～C6環烷基或C1～C4鹵代烷基；R2代表H、C1～C4烷基或者R1和R2一起形成以下結構的橋 式中X＝S，O或CH2；R3代表H、鹵素、C1～C4烷氧基、或者R1和R3一起形成以下結構的橋 式中X＝S，O或CH2；
R4為H或C1～C4烷基；n＝1或2；R5為H或鹵素。
在本發明中，C1～C4烷基，作為一種基團或基團的部分，意指含有至多4個碳原子的支鏈或直鏈烷基。它包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；同樣，C1～C4烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1～C4鹵代烷基，指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的C1-C4烷基，例如氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氟乙基、氯丙基等。
C3～C6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明中，術語“鹵素”指F、Cl、Br、I，優選F、Cl。
優選的R1為乙基、環丙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基，或者R1和R3一起形成以下結構的橋 或者R1和R2一起形成以下結構的橋 優選的R2為H；優選的R3為H、氟或甲氧基；優選的R4為H或甲基；優選的R5為氫、氟或氯。
本發明的通式I所示的優選的噁唑烷酮-氟喹諾酮類衍生物為具有如下結構通式之一的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5的定義如前所述優選的化合物，例如(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A1)、(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A2)、(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A3)、(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A4)、(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A5)、(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A6)、(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A7)、(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A8)、1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A9)、1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B1)、1-環丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B2)、1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B3)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B4)、6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代號為B5)、9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B6)1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B7)、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B8)、9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B9)、9-氟-3-(S)-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B10)、1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B11)、1-環丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B12)、1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B13)、1-環丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B14)、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B15)、9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B16)、1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B17)、6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代號為B18)、1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B19)或1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B20)；在本發明中，術語“藥學上可接受的溶劑化物”意指水合物或C1～C4醇和其它有機溶媒的溶劑化物。
在本發明中，術語“藥學上可接受的鹽”包括與堿金屬形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂等無機堿的鹽，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸等有機酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽等。
所述及的如通式I所示的化合物采用包括通式II的化合物與通式III的化合物反應而制備 Y為離去基團，例如鹵素原子(如Cl、Br、I)、芳基磺酰氧基、或烷基磺酰氧基等而R1、R2、R3、R4、R5的定義如前所述。
本發明所述及的通式I所示化合物的制備方法，包括如下步驟通式II的化合物與通式III的化合物的反應在有機溶劑，堿的催化作用下反應。優選的溶劑有四氫呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜等或者多種的混合溶劑，最優選的為非質子性溶劑，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。優選的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿，三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺等有機堿及其混合物，最優選的為有機堿。反應的工藝條件為反應溫度為0～200℃，優選的反應溫度為20～100℃；投料摩爾比為II∶III＝1∶1～1∶10，優選的摩爾比為1∶1～1∶3。
表3和表5列出了本發明所制備的化合物I的某些例子，表4和表6列出了這些化合物的1HNMR數據。
通式III所示的噁唑烷酮化合物及其制備方法如下本發明的通式III所示的化合物，采用如下二種方法之一進行制備方法1 合成路線1方法1的實施方式列舉如下1.酰化反應將3-取代-4-甲基苯胺(1)置于溶劑中，在堿性物質的作用下，與氯甲酸芐酯進行酰化反應。所說的溶劑為非極性溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等。反應的工藝條件為溫度室溫至150℃，優選的摩爾比為3-取代-4-甲基苯胺∶氯甲酸芐酯＝1∶1～1∶1.5。
2.環合反應將步驟1所得的N-芐氧羰酰基-4-甲基-3-取代-苯胺(2)在非極性溶劑中，在強堿的作用和低溫條件下，與(R)-正丁酸縮水甘油酯縮合，得到環合產物3。所說的溶劑為非極性溶劑，如四氫呋喃、乙醚等，優選的是四氫呋喃。所說的強堿性物質為正丁基鋰、叔丁醇鋰等，優選的是正丁基鋰。反應溫度為-100～50℃，優選的溫度為-80～30℃。
3.磺酰化反應將步驟2所得的環合產物(R)-5-羥甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(3)與磺酰化試劑(如甲烷磺酰氯)反應形成化合物4。反應在有機溶劑中，堿性物質的作用下進行。所說的溶劑為非極性溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等。反應的工藝條件為溫度-20℃～80℃，優選的摩爾比為3∶磺酰化試劑＝1∶1～1∶1.5。
4.取代反應將步驟3所得的(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(4)，與堿金屬疊氮化物(如疊氮化鈉)，在有機溶劑中進行疊氮化反應。所說的溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等，優選N，N-二甲基甲酰胺。反應的工藝條件如下反應溫度為20～100℃，優選的摩爾比為4∶疊氮化鈉＝1∶1～1∶3。
5.還原和酰化反應將步驟4所得的化合物(R)-5-疊氮基甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(5)的疊氮基團轉變為氨基或取代氨基基團。
化合物5的還原，可以采用催化氫化還原法，在有機溶劑中，催化劑存在下，氫氣環境下，常壓或加壓條件下進行，可獲得(S)-5-氨基甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6)。所說溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優選乙酸乙酯或乙醇。反應的工藝條件為優選的催化劑為5～10％的Pd/C，常壓或加壓(0～20個大氣壓)下進行。
或者化合物5用還原態磷化物(如三苯基磷、亞磷酸三甲酯等)在溶劑中進行還原，形成6。所說的溶劑，如苯、乙二醇二甲醚、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等。反應后再加鹽酸水解。反應的工藝條件為優選的摩爾比為5∶磷化物＝1∶1～1∶3，反應溫度為20～150℃。
或者化合物5用硫代乙酸還原并乙酰化，直接形成(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(7)。
上述過程所獲得的(S)-5-氨甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6)，在溶劑中，堿性物質作用下，與酰化試劑(例如醋酐、乙酰氯等)，進行酰化反應，形成(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(7)。
所說的溶劑，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯等。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等，優選吡啶。摩爾比為6∶酰化試劑＝1∶1～1∶3，反應溫度為-20～100℃。
6.鹵代反應將步驟5所得的化合物7進行溴代，得到化合物(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-取代-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(8)。優選的溴化劑為溴素或N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，最優選的方法為以偶氮二異丁腈為引發劑，NBS為溴化劑。在非質子溶劑，如苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷中進行。反應溫度0～150℃，優選的溫度為20～80℃，溴代試劑NBS和化合物7的投料摩爾比為1∶1～1∶5，優選的投料摩爾比為1∶1～1∶1.5。
采用本發明的方法1可以方便的制備如代號為IIIa、IIIb、IIIc等目標化合物，如表1所示。
表1(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-取代-4-溴甲基)苯基]-2-噁唑烷酮


方法2

合成路線2方法2的實施方式列舉如下1.酰化反應以2-取代-4-氨基苯乙醇(8)為原料，在有機溶劑或有機溶劑水混合體系中，在堿性物質的作用下，與氯甲酸芐酯進行酰化反應。所說的溶劑為非極性溶劑，如甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等，優選四氫呋喃或乙酸乙酯。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等。反應的工藝條件為溫度為-10～40℃，優選的摩爾比為8∶氯甲酸芐酯＝1∶1～1∶1.5。
2.醚化反應選用常規的羥基保護試劑(Greene TW，Wuts PGM.Protective groupsin organic synthesis，Wiley and Sons，Third edition，1999)，例如，可與羥基形成硅醚鍵的三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷。優選的羥基保護試劑為叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)。在有機溶劑中，在堿性物質的作用下，化合物N-芐氧羰酰基-3-取代-4-(2-羥基乙基)苯胺(9)與叔丁基二甲基氯硅烷反應。所說的溶劑，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等，優選N，N-二甲基甲酰胺。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、咪唑等，優選吡啶或咪唑。反應的工藝條件為摩爾比9∶TBS-Cl＝1.1～1∶3，反應溫度為-10～50℃。
3.環合反應將步驟2所得的N-芐氧羰酰基-3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(10)，在非極性溶劑中，在強堿的作用和低溫條件下，與(R)-正丁酸縮水甘油酯縮合，得到環合產物(R)-5-羥甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(11)。所說的非極性溶劑，如四氫呋喃、乙醚等，優選的是四氫呋喃。所說的強堿性物質為正丁基鋰、叔丁醇鋰、二異丙基胺基鋰等，優選的是正丁基鋰。反應的工藝條件為反應溫度為20℃～-100℃，優選的溫度為20～-80℃，優選的摩爾比為10∶(R)-正丁酸縮水甘油酯＝1∶1～1∶2.5。
4.磺酰化反應將步驟3所得的環合產物11，在非極性有機溶劑中，堿性物質的作用下，與甲烷磺酰氯反應，轉化為(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(12)。所說的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯等，優選二氯甲烷；所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等無機堿或三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶、N，N-二甲基苯胺等有機堿及其混合物，優選三乙胺和N，N-二甲胺基吡啶。反應的工藝條件為溫度-20～50℃，優選的摩爾比為11∶甲磺酰氯＝1∶1～1∶2。
5.取代反應將步驟4所得的化合物12，與堿金屬疊氮化物(如疊氮化鈉)，在有機溶劑中進行疊氮化反應。反應的工藝條件如下反應溫度為0℃～200℃，優選的溫度為20～100℃，所說的溶劑可優先采用四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，優選N，N-二甲基甲酰胺。
6.還原，酰化和脫保護反應將步驟5所得的化合物(R)-5-疊氮甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(13)的疊氮基團轉變為氨基或乙酰胺基。化合物13的還原，有三種方法方法1催化氫化法。在有機溶劑中，催化劑存在下，常壓或加壓條件下氫化，可獲得(S)-5-氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(14)。所說的溶劑，如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優選四氫呋喃。反應的工藝條件為優選的催化劑為5～10％的Pd/C，常壓或加壓(0～20個大氣壓)下進行氫化。
方法2化合物13的還原也可用還原態磷化物(如三苯基磷、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯等)在非極性有機溶劑中進行還原，然后在酸性條件下水解，形成(S)-5-氨甲基-3-[3-取代-4-(2-羥乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(15)。所說的非極性有機溶劑，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯等，優選四氫呋喃或乙二醇二甲醚。反應的工藝條件為優選的摩爾比為13∶磷化物＝1∶1～1∶3，反應溫度為20～100℃。
方法3化合物13用過量的硫代乙酸還原并乙酰化，形成(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(16)。
上述方法1所獲得的化合物14，濾除催化劑后，直接加入堿性物質，與酰化試劑(例如醋酐、乙酰氯等)，進行乙酰化反應，形成(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(16)。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等，優選三乙胺。優選的摩爾比為14∶酰化試劑＝1∶1～1∶3，反應溫度為0～50℃。
化合物16進行羥基脫保護生成(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-(2-羥乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(17)。優選的斷裂叔丁基二甲基硅醚鍵的試劑為四丁基氟化銨、稀鹽酸。
上述方法2所獲得的化合物15，在有機溶劑和水的混合體系中，堿性物質作用下，與酰化試劑(例如醋酐、乙酰氯)，進行乙酰化反應，形成化合物17。所說的有機溶劑，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯等，優選四氫呋喃。所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶，優選氫氧化鈉。優選的摩爾比為15∶酰化試劑＝1∶1～1∶3，反應溫度為0～50℃。
7.磺酰化反應將化合物17的羥基轉化為良好的離去基團，如甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基。反應在非極性溶劑和堿性物質的作用下，與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯反應，可制備(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-(取代乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(III)。所說的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈等，優選二氯甲烷；所說的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等無機堿或三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等有機堿及其混合物，優選三乙胺和N，N-二甲胺基吡啶。優選的摩爾比為17∶酰化試劑＝1∶1～1∶3，反應溫度為0～50℃。
采用本發明的方法2可以方便的制備如代號為IIId、IIIe、IIIf等目標化合物，如表2所示。
表2(S)-5-乙酰氨甲基-3-[(3-取代-4-取代磺酰氧基乙基)苯基]-2-噁唑烷酮
本發明還涉及一種藥物組合物，該組合物包括治療有效量的通式(I)的化合物、通式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽、通式(I)的化合物的溶劑化物、通式(I)的化合物的光學異構體或通式(I)的化合物多晶型物中的一種和藥學上可接受的載體。
可以將本發明的化合物與醫藥學上可接受的載體以組合物的形式，施加于需要治療的患者，一般的劑量為1000～100mg/公斤體重/天，具體可根據患者的年齡、病情等進行變化。
所說的載體是指藥學領域常規的藥物載體，稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。
用于口服時，可將其制備成常規的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。
本發明的組合物的各種劑型可以采用醫學領域常規的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1％～99.5％(重量比)。本發明的化合物與上述載體構成的組合物，可以通過靜脈注射、皮下注射或口服的形式施加于需要這種治療的患者。
制劑中，本發明化合物的重量含量為0.1～99.9％，優選的含量為0.5～90％。
本發明部分目標化合物的體外抗菌活性試驗結構如下1.試驗方法用文獻(劉慶，周偉澄，余愛珍等，7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹諾酮化合物的合成和抗菌活性，中國醫藥工業雜志，1996，27104)報道的瓊脂對倍稀釋法對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)進行測定。受試化合物用二甲亞砜助溶后，用滅菌蒸餾水配成溶液使用。
2.試驗菌株共20種實驗室標準菌(前6種為革蘭陽性菌(G+菌)，后14種為革蘭陰性菌(G-菌))。金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，肺炎雙球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白葡菌260101(Staphylococcus albus)，腸球菌32220(Enterococcus faecium)，丙型鏈球菌32206(Gamma streptococcus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcus epidermidis)，大腸桿菌44102(Escherichia coli)，宋氏志賀氏菌51081(Shigella sonnei)，鮑氏志賀氏菌51313(Shigella boydii)，奇異變形桿菌49005(Proteusmirabilis)，普通變形桿菌49085(Proteus vulgaris)，摩爾根變形桿菌49086(Proteusmorganii)，綠膿桿菌10124(Pseudomonas aeruginosa)，肺炎桿菌46101(Klebsiellapneumoniae)，腸炎沙門氏菌50041(Salmonella enteridis)，傷寒桿菌50097(Salmonellatyphi)，枸櫞酸桿菌48017(Salmonella citrobacter)，產氣桿菌9221(Enterobacteraerogenes)，粘質沙雷氏桿菌41002(Serratia marcescens)和福氏志賀氏桿菌92475(Shigella flexneri)。
3.陽性對照為嗎啉噁酮(Linezolid)和諾氟沙星(Norfloxacin)。
各化合物的MIC值列于表7中。
由表7可見，本發明的化合物具有明顯的抗菌活性。
對所測的G+菌A系列化合物中，A3對所測的金葡菌、肺炎雙球菌、白葡菌、腸球菌、丙型鏈球菌、表葡菌的抗菌活性都優于或相當于對照藥嗎啉噁酮。對金葡菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有A1，A6～A9。對肺炎雙球菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有A6，A8，A9。對白葡菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有A4，A7。對丙型鏈球菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有A4～A7，A9。對表葡菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有A1，A4～A6，A8，A9。
B系列化合物中，B2，B5對所測的金葡菌、肺炎雙球菌、白葡菌、腸球菌、丙型鏈球菌、表葡菌的抗菌活性都優于或相當于對照藥嗎啉噁酮。B1除對丙型鏈球菌的活性比嗎啉噁酮稍弱外，對其余菌株都優于或相當于后者。對金葡菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的還有B2～B4，B6～B8，B10～B12。對肺炎雙球菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的還有B3，B5，B10。對白葡菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的還有B4～B8，B10，B12。對腸球菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的還有B4～B12。對丙型鏈球菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有B4，B5，B8，B11。對表葡菌的抗菌活性優于或相當于對照藥嗎啉噁酮的有B4～B12。
對所測的G-菌化合物B1對所測的14株G-菌都表現出中等的抗菌活性，其中對大腸桿菌、宋氏志賀氏菌、鮑氏志賀氏菌、肺炎桿菌、腸炎沙門氏菌、傷寒桿菌、枸櫞酸桿菌、粘質沙雷氏桿菌的抗菌活性優于或相當于對照品諾氟沙星。化合物B2除對粘質沙雷氏桿菌的抗菌活性稍差外，對所測的其它13株G-菌都表現出中等的抗菌活性。
表3 1，8-二取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-取代-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 a.FAB MS
表4 1，8-二取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-取代-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的1HNMR數據(δppm)a


a.以DMSO-d6為溶劑；b.加D2O消失表5 1，2，8-三取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-[2-取代-4-((S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸

a.CHCl3，b.N-甲基吡咯烷酮表6 1，2，8-三取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-[2-取代-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的1HNMR數據(δppm)a




a.以DMSO-d6為溶劑；b.加D2O消失表7部分目標化合物體外抗菌活性數據(MIC，μg/ml)

其中Linezolid嗎啉噁酮；Norfloxacin諾氟沙星Sau金葡菌；Spn肺炎雙球菌；Sal白葡菌；Efa腸球菌；Sga丙型鏈球菌；Sep表葡菌；Ec大腸桿菌；Son宋氏志賀氏菌；Sbo鮑氏志賀氏菌；Pmi奇異變形桿菌；Pv普通變形桿菌；Pmo摩爾根變形桿菌；Pae綠膿桿菌；Kp肺炎桿菌；Sae腸炎沙門氏菌；Sty傷寒桿菌；Sci枸櫞酸桿菌；Eae產氣桿菌；Sma粘質沙雷氏桿菌；Sfl福氏志賀氏桿菌
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實例不是對本發明的任何限制。所有實施例中，化合物的熔點用毛細管熔點測定儀測定，溫度計未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振儀測定，以TMS為內標，化學位移以δ(ppm)表示；質譜用Q-TOF型質譜儀測定；元素分析由CarloErba1106型自動元素分析儀測定，比旋光度由PerkinElmer P-341旋光儀測定。
部分目標化合物的1HNMR數據見表4，6。
柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺芝罘實驗化工廠生產的HSGF 254型。
實施例1N-芐氧羰酰基-4-甲基苯胺(代號為2a)的合成對甲基苯胺15g(140mol)、22g吡啶，溶解在220ml二氯甲烷中，冰水冷卻下滴加36g(211mmol)氯甲酸芐酯，1小時加完，繼續反應3小時，蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，析出固體，過濾，用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得固體33g，收率為85％。熔點71～72℃。
實施例2N-芐氧羰酰基-3-氟-4-甲基苯胺(代號為2b)的合成方法同實施例1，收率為85％。熔點75～76℃。
實施例3N-芐氧羰酰基-3-氯-4-甲基苯胺(代號為2c)的合成方法同實施例1，收率為86％。熔點79～80℃。
實施例4(R)-5-羥甲基3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為3a)的合成32g(133mmol)化合物2a，溶解在170m1無水四氫呋喃中，冷卻至-78℃，N2保護下，緩慢滴加2.51mol/L的69ml丁基鋰正己烷溶液，加完后，維持該反應溫度1小時，然后在0.5hr內加入22ml(152mmol)(R)-正丁酸縮水甘油酯，加完后自然升到室溫，攪拌過夜。用飽和氯化銨溶液萃滅反應，用乙酸乙酯萃取，分出有機層，MgSO4干燥，過濾，蒸去乙酸乙酯，用乙酸乙酯重結晶，得固體17.5g，收率62％。熔點120～121℃。1HNMR(CDCl3)δ7.16(d，2H)，7.46(d，2H)，4.69-4.74(m，1H)，4.13(dd，1H，cis)，3.92(m，1H，trans)，3.68-3.72(m，2H)，2.25(s，3H)實施例5
(R)-5-羥甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為3b)的合成方法同實施例4，收率63％。熔點124～125℃。1HNMR(CDCl3)δ7.09-7.16(m，2H)，7.36(dd，1H)，4.71-4.75(m，1H)，3.94-4.01(m，1H，cis)，3.92-3.93(m，1H，trans)，3.73-3.77(m，2H)，2.23(d，3H)，2.56(br，1H)實施例6(R)-5-羥甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為3c)的合成方法同實施例4，收率86％。熔點134～135℃。1HNMR(CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.33(d，1H)，7.19(d，1H)，4.70-4.75(m，1H)，4.02(m，1H，cis)，3.93-3.98(m，1H，trans)，3.73-3.78(m，2H)，2.34(s，3H)，2.61(br，1H)實施例7(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為4a)的合成17g(81mmol)化合物3a溶解在320ml二氯甲烷和28ml吡啶中，室溫下滴加18.8g(164mmol)甲磺酰氯，0.5hr加完，再反應3hr。有機相被水洗后，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸去二氯甲烷，得固體23.0g，收率98％。熔點109～110℃。
實施例8(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為4b)的合成方法同實施例7，收率98％。熔點114～115℃。
實施例9(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為4c)的合成方法同實施例7，收率99％。熔點120～121℃。
實施例10(R)-5-疊氮甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為5a)的合成23g(81mmol)化合物4a，溶解在247ml的DMF，加入18g(280mmol)NaN3，在80℃下反應3小時，加水溶解過量的NaN3，用乙酸乙酯萃取水層，蒸去乙酸乙酯，剩余液體倒入水中，析出固體，過濾，得白色固體19g，收率93.3％。熔點45～46℃。
實施例11(R)-5-疊氮甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為5b)的合成方法同實施例10，收率95％。熔點46～47℃。
實施例12(R)-5-疊氮甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為5c)的合成方法同實施例10，收率94％。熔點46.5～47.5℃。
實施例13(S)-5-氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為6a)的合成7.6g(30.65mmol)的化合物5a，溶解在100ml的乙酸乙酯中，加入0.5g 5％的Pd/C催化劑，常溫常壓下通入氫氣，12hr反應完全，過濾除去Pd/C，產物可不經純化，直接進行下步反應。
實施例14(S)-5-乙酰氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為7a)的合成向實施例13獲得的化合物6a的乙酸乙酯溶液中，加入2.87ml的吡啶和9.3ml的乙酸酐，加完后再反應0.5hr，水洗滌乙酸乙酯層，MgSO4干燥，過濾，蒸除溶劑，用乙醇和正己烷重結晶，得固體3.3g，收率43.41％。熔點141～143℃。
實施例15(S)-5-氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6a)的鹽酸鹽的合成19.0g(82mmol)化合物5a溶解在45ml乙二醇二甲醚，50℃下，滴加10.8g(88mmol)的亞磷酸三甲酯，0.5hr加完，再反應2hr，升溫70℃，加入10.5ml 18.5％鹽酸，反應2hr，冷卻，析出固體，過濾。得到(S)-5-氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6a)的鹽酸鹽17.10g，收率86％。熔點220～222℃。
實施例16(S)-5-乙酰氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為7a)的合成將實施例15中獲得的6a的鹽酸鹽17.10g(70.5mmol)，溶解在61ml THF/H2O(5/1)的溶液中，加入10％NaOH溶液15.5ml，再加入乙酸酐8ml，室溫攪拌0.5hr。然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經水、Na2CO3溶液、飽和食鹽水洗滌、MgSO4干燥、過濾、蒸去乙酸乙酯，得化合物7a 15.74g，收率90％。熔點140～142℃。
實施例17(S)-5-氨甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為6b)的鹽酸鹽的合成20.5g(82mmol)化合物5b溶解在45ml乙二醇二甲醚，50℃下，滴加10.8g(88mmol)的亞磷酸三甲酯，0.5hr加完，再反應2hr，升溫到70℃，加入10.5ml 18.5％鹽酸，反應2hr，冷卻，析出固體，過濾。得到化合物6b的鹽酸鹽18.17g，收率85％。熔點245～247℃。1HNMR(D2O)δ7.39(dd，1H)，7.27(t，1H)，7.15(dd，1H)，4.87-4.94(m，1H)，4.15(m，1H，cis)，3.79(m，1H，trans)，3.18-3.26(m，2H)，2.20(s，3H)實施例18(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為7b)的合成化合物6b的鹽酸鹽18.17g(69.7mmol)(按實施例17操作步驟得到)，溶解在61mlTHF/H2O(5/1)的溶液中，用10％NaOH溶液15.5ml中和，再加入乙酸酐8ml，室溫攪拌0.5hr。然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經水、Na2CO3溶液、飽和食鹽水洗滌、MgSO4干燥、過濾、蒸去乙酸乙酯，得化合物7b 16.5g，收率89％。熔點；147～148℃。1HNMR(CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.13(t，1H)，6.65(bR，1H)，4.74-4.81(m，1H)，4.02(m，1H，cis)，3.77(m，1H，trans)，3.63-3.68(m，2H)，2.01(s，3H)，2.22(s，3H)實施例19(S)-5-氨甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為6c)的鹽酸鹽的合成21.9g(82mmol)的化合物5c溶解在45ml乙二醇二甲醚，50℃下，滴加10.8g(88mmol)的亞磷酸三甲酯，0.5hr加完，再反應2hr，升溫到70℃，加入10.5ml 18.5％鹽酸，反應2hr，冷卻，析出固體，過濾。得到(S)-5-氨甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(6c)的鹽酸鹽20.23g，收率89％。熔點；212～214℃。1HNMR(D2O)δ7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，7.17(d，1H)，5.21-5.23(m，1H)，4.40(m，1H，cis)，3.97(m，1H，trans)，3.56-3.65(m，2H)，2.41(s，3H)實施例20(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為7c)的合成將實施例19中獲得的固體化合物6c的鹽酸鹽20.2g(72.98mmol)，溶解在61mlTHF/H2O(5/1)的溶液中，用10％NaOH溶液15.5ml中和，再加入乙酸酐8ml，室溫攪拌0.5hr。然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經水、Na2CO3溶液、飽和食鹽水洗滌、MgSO4干燥、過濾、蒸去乙酸乙酯，得化合物7c 19.4g，收率94％。熔點140～141℃。1HNMR(CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.62(br，1H)，4.73-4.78(m，1H)，4.01(m，1H，cis)，3.57(m，1H，trans)，3.60-3.66(m，2H)，2.02(s，3H)，2.31(s，3H)實施例21(S)-5-乙酰胺甲基-3-(4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIa)的合成5.00g(20mmol)化合物7a、4.31g(24mmol)的NBS、0.43g偶氮二異丁腈，加入到75ml四氯乙烷，在65℃下，反應3hr，蒸去四氯乙烷，剩余物用二氯甲烷溶解，經水、飽和食鹽水洗滌后，用MgSO4干燥，過濾，蒸去二氯甲烷，所得的固體用乙腈重結晶，得白色固體3.42g，收率52％。熔點153～154℃。1HNMR(CDCl3)δ7.56(dd，2H)，7.45(dd，2H)，4.79-4.82(m，1H)，4.65(s，2H)，4.21(dd，1H，cis)，3.90(dd，1H，trans)，3.57-3.61(m，2H)，1.92(s，3H)實施例22(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氟-4-溴甲基)苯基]-2噁唑烷酮(IIIb)
5.33g(20mmol)的化合物7b、4.31g(24mmol)的NBS、0.43g偶氮二異丁腈，加入到75ml四氯乙烷，在65℃下，反應3hr，蒸去四氯乙烷，剩余物用二氯甲烷溶解，經水、飽和食鹽水洗滌后，用MgSO4干燥，過濾，蒸去二氯甲烷，所得的固體用乙腈重結晶，得白色固體4.26g，收率61.7％。熔點173～175℃。
實施例23(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-溴甲基)苯基]-2噁唑烷酮(IIIc)5.65g(20mmol)的化合物7c、4.31g(24mmol)的NBS、0.43g偶氮二異丁腈，加入到75ml四氯乙烷，在65℃下，反應3hr，蒸去四氯乙烷，剩余物用二氯甲烷溶解，經水、飽和食鹽水洗滌后，用MgSO4干燥，過濾，蒸去二氯甲烷，所得的固體用乙腈重結晶，得白色固體3.83g，收率53％。熔點170～172℃。
實施例24N-芐氧羰酰基-4-羥乙基苯胺(代號為9a)的合成對氨基苯乙醇7.823g(0.057mol)加入到100ml乙酸乙酯中，再加入1N NaOH水溶液110ml，冰水浴冷卻到0℃，滴加芐氧羰酰氯9.779ml，約40min滴完。升到室溫25℃，再攪拌反應2hr。反應液用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸除乙酸乙酯，得稍帶棕黃色的片狀固體。將所得粗品用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得白色片狀固體13.17g，收率88.55％。熔點121～122℃。1HNMR(CDCl3)δ7.29-7.46(m，7H)，7.20(d，2H)，6.7(br，1H)，5.24(s，2H)，3.87(t，2H)，2.86(t，2H)實施例25N-芐氧羰酰基-3-氟-4-羥乙基苯胺(代號為9b)的合成2-氟-4-氨基苯乙醇28.5g(183.7mmol)，溶于500ml四氫呋喃中，加入碳酸氫鈉20.66g(245.9mmol)，冰水浴冷卻到0℃以下，滴加氯甲酸芐酯32.6ml(229.6mmol)，約50分鐘加完。慢慢升到室溫，繼續攪拌反應5小時，加入水100ml，分層，水層用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水洗、飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得的粘稠油狀物柱層析(洗脫液石油醚/乙酸乙酯1/1)，得固體41g，收率77.2％。熔點75～77℃。1HNMR(CDCl3)δ7.28-7.40(m，5H)，7.14(t，1H)，6.96(d，1H)，6.66(d，1H)，5.2(s，2H)，3.83(t，2H)，2.86(t，2H)實施例26N-芐氧羰酰基-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(代號為10a)的合成13.2g(87.6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷，加入到50ml N，N-二甲基甲酰胺中，再加入咪唑5.05g(74.26mmol)，攪拌，冰水浴冷卻到0℃，滴加含有化合物9a 15.84g(58.4mmol)的50ml DMF溶液，約50min滴完。將反應液升到室溫25℃，再攪拌反應2hr。然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體。將所得粗品用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得白色固體21.58g，收率95.9％。熔點81～82℃。1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.4(m，7H)，7.13(d，2H)，6.56(s，1H)，5.19(s，2H)，3.77(t，2H)，2.76(t，2H)，0.87(s，9H)，-0.016(s，6H)實施例27N-芐氧羰酰基-3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(代號為10b)的合成方法同實施例26，收率99％。熔點54～56℃。1HNMR(CDCl3)δ7.11-7.41(m，8H)，5.2(s，1H)，3.78(t，2H)，2.81(t，2H)，0.88(s，9H)，0.002(s，6H)實施例28(R)-5-羥甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代號為11a)的合成將化合物10a 91.8g(238mmol)加入四頸燒瓶中，通入N2，加入600ml干燥的四氫呋喃，冷至-78℃，滴加128ml(濃度2.26mol/L)的丁基鋰正己烷溶液，然后滴加(R)-正丁酸縮水甘油酯40.7ml(293.6mmol)，再維持-78℃反應1小時，然后緩慢升至室溫，反應過夜。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分層。水層再用乙酸乙酯萃取1次，合并有機層，用飽和氯化鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除乙酸乙酯，粗品用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得白色絮狀固體51.4g，收率61.5％。熔點99～100℃。1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.47(m，2H)，7.21(d，2H)，4.7-4.76(m，1H)，3.79(t，2H)，3.96-4.05(m，3H)，3.75-3.76(m，1H)，2.8(t，2H)，0.88(s，9H)，0.002(s，6H)實施例29(R)-5-羥甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(代號為11b)的合成方法同實施例28，收率71.8％，為粘稠油狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.37(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.14(dd，1H)，4.70-4.75(m，1H)，3.92-4.02(m，3H)，3.78(t，2H)，3.73(m，1H)，2.82(t，2H)，0.88(s，9H)，0.028(s，6H)實施例30(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為12a)的合成11g(31.3mmol)的化合物11a，加入160ml CH2Cl2中，加入13.2ml三乙胺、催化劑N，N-二甲胺基吡啶0.5g，冰水浴冷至0℃下，滴加4.85ml(62.6mmol)甲磺酰氯，在0℃下反應2hr后，將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有機相依次用水洗、10％鹽酸洗、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸除溶劑，得橙色油狀物8.27g，收率61.5％。1HNMR(CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.22(d，2H)，4.87-4.92(m，1H)，4.39-4.50(m，2H)，4.14(t，1H，cis)，3.93(m，1H，trans)，3.78(t，2H)，3.1(s，3H)，2.79(t，2H)，0.865(s，9H)，0.0(s，6H)實施例31(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(代號為12b)的合成方法同實施例30，收率90.8％。熔點87～89℃。1HNMR(CDCl3)δ7.38(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.14(dd，1H)，4.88-4.94(m，1H)，4.12-4.51(dd，2H)，4.14(t，1H，cis)，3.91-3.95(m，1H，trans)，3.81(s，2H)，3.1(s，3H)，2.85(t，2H)，0.87(s，9H)，0.009(s，6H)實施例32(R)-5-疊氮甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代號為13a)的合成將62.9g(146.3mmol)的化合物12a溶于500mlDMF中，加入NaN323.78g(365.9mmol)，在50～60℃下攪拌反應至TLC檢測無原料。冷卻到室溫后，加入水500ml，攪拌30分鐘，再加水2500ml，乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干溶劑，得黃色油狀物45.4g，收率82.5％。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.48(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，4.74-4.81(m，1H)，4.1(t，1H，cis)，3.84-3.88(m，1H，trans)，3.82(t，2H)，3.59-3.71(m，2H)，2.83(t，2H)，0.89(s，9H)，0.02(s，6H)實施例33(R)-5-疊氮甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(代號為13b)的合成方法同實施例32，得粘稠的油狀物(室溫下可固化)，收率88.5％。1HNMR(CDCl3)δ7.37(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.15(dd，1H)，4.75-4.79(m，1H)，4.06(t，1H，cis)，3.81-3.85(m，1H，trans)，3.80(t，2H)，3.58-3.71(dd，2H)，2.84(t，2H)，0.89(s，9H)，0.01(s，6H)實施例34(R)-5-氨甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代號為14a)的合成23g(61mmol)的化合物13a(按實施例32中步驟得到)溶于500ml四氫呋喃中，加入10％Pd/C催化劑2.1g，通入氫氣，壓力為3～4個大氣壓，反應20小時。過濾除去Pd/C。蒸除溶劑，所得粗品柱層析純化(洗脫劑氯仿/甲醇梯度洗脫)，得油狀物16g，收率為74.8％。1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.46(m，2H)，7.19-7.21(d，2H)，4.61-4.66(m，1H)，4.02(t，1H，cis)，3.80-3.84(m，1H，trans)，3.78(t，2H)，2.94-3.11(m，2H)，2.79(t，2H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)實施例35(R)-5-氨基-3-(4-羥乙苯基)-2-噁唑烷酮鹽酸鹽(代號為15a)的合成10g(28.5mmol)的化合物14a(按實施例34操作步驟得到)溶于200ml四氫呋喃中，冰水浴冷卻到0℃以下，向溶液中滴加5N的鹽酸7.15ml(35.7mmol)，約20min加完，很快析出白色固體。冰水浴下攪拌反應1hr后，過濾，丙酮洗滌，干燥，得白色固體5.95g，收率76.5％。熔點249～250℃。1HNMR(D2O)δ7.50(d，2H)，7.43(d，2H)，5.16-5.19(m，1H)，4.38-4.42(m，1H，cis)，3.95-4.0(m，1H，trans)，3.9(t，2H)，3.49-3.57(m，2H)，2.93(t，2H)實施例36(R)-5-氨甲基-3-[3-氟-4-(2-羥基乙基)]苯基]-2-噁唑烷酮鹽酸鹽(代號為15b)的合成6g(15.21mmol)的化合物13b溶于干燥的四氫呋喃50ml中，升溫到50℃，滴加亞磷酸三甲酯2.84ml(24.06mmol)，約30分鐘加完，繼續在此溫度下反應5.5小時。然后升溫到70℃，滴加18.5％的鹽酸4ml(19.77mmol)，繼續反應3小時，慢慢冷至室溫，過濾，四氫呋喃洗滌濾餅，干燥，得白色片狀固體3.7g，收率83.7％。熔點230～232℃。EI-MS(m/z)254。1HNMR(D2O)δ7.51-7.57(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.46(dd，1H)，5.26-5.32(m，1H)，4.52(t，1H，cis)，4.09(m，1H，trans)，4.00(t，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.07(t，2H)實施例37(R)-5-乙酰胺甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代號為16a)的合成0.766g(2.2mmol)的化合物14a(按實施例34操作步驟得到)，溶入18ml四氫呋喃，加入0.572g(5.6mmol)的醋酐、0.472ml(3.36mmol)的三乙胺，攪拌反應1小時。向反應液中加入水5ml，用乙酸乙酯萃取，有機相依次水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸除溶劑，柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫)，得油狀物0.79g(室溫下可固化)，收率91％。1HNMR(CDCl3)δ7.38(d，2H)，7.18(d，2H)，6.11(br，1H)，4.70-4.73(m，1H)，4.02(t，1H，cis)，3.76(t，2H)，3.72-3.77(m，1H，trans)，3.54-3.66(m，2H)，2.76(t，2H)，1.98(s，3H)，0.83(s，9H)，-0.03(s，6H)實施例38(S)-5-乙酰胺甲基-3-(4-羥乙基苯基)-2-噁唑烷酮(代號為17a)的合成方法14.8g(17.54mmol)的化合物15a，加入到48ml四氫呋喃和8ml水中，冰水浴冷卻0℃以下，滴加17.54ml的1N氫氧化鈉水溶液，滴加入乙酸酐2.22ml，攪拌反應1hr。將反應液倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干溶劑，得白色固體4.5g，收率為91.9％。收率61.46％。熔點132～134℃。
方法21g(2.55mmol)的化合物16a(按實施例37操作步驟得到)溶入20ml四氫呋喃中，加入0.6g(2.3mmol)的四丁基氟化銨，攪拌反應4小時。蒸除溶劑，所得油狀物柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫)，得固體0.26g，收率36.7％。熔點132～134℃。1HNMR(丙酮-d6)δ7.48(d，2H)，7.23(d，2H)，4.75-4.79(m，1H)，4.15(t，1H，cis)，3.81-3.86(m，1H，trans)，3.73(t，2H)，3.55-3.59(m，2H)，2.78(t，2H)，1.92(s，3H)實施例39(S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(代號為17b)的合成0.522g(1.76mmol)的化合物15b(按實施例36操作步驟得到)懸浮于10ml四氫呋喃和2ml水中，室溫下滴加0.7ml的10％氫氧化鈉水溶液，然后滴加0.374ml(3.96mmol)的醋酐，約20分鐘加完。室溫下攪拌反應30分鐘，反應完全。用乙酸乙酯萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗、水洗、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干溶劑，得白色粉末狀固體0.49g，收率92％。熔點139～141℃。[α]25D(c＝0.4，CH3OH)-23。MS-ESI(M+1)297。1HNMR(DMSO-d6)δ8.14(br，1H)，7.42(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.2(dd，1H)，4.699-4.735(m，1H)，4.61(m，1H)，4.09(t，1H，cis)，3.73(m，1H，trans)，3.55-3.60(m，2H)，3.41(t，2H)，2.72(t，2H)，1.83(s，3H)實施例40(S)-5-乙酰胺甲基-3-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(IIId)的合成5g(17.97mmol)的化合物17a、吡啶4.6ml(62.9mmol)、N，N-二甲胺基吡啶0.1g，加入100ml二氯甲烷中，冰水浴冷至0℃以下，滴加含2.78ml(35.94mmol)甲磺酰氯的30ml的二氯甲烷溶液，約30分鐘加完。慢慢升到室溫過夜反應。將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有機相依次用水洗、飽和氯化鈉洗、1N的鹽酸洗、水洗、飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干溶劑，油狀物用氯仿/石油醚重結晶，得4.5g白色固體，收率71.4％。熔點125～127℃。[α]25D(c＝1，CHCl3)-7。1HNMR(CDCl3)δ6.08(br，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，4.39(t，2H)，4.04(t，1H，cis)，3.76-3.80(m，1H，trans)，3.67-3.74(m，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.03(t，2H)，2.89(s，3H)實施例41(S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(2-甲磺酰氧乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(IIIe)的合成
6.4g(21.6mmol)的化合物17b、7.6ml(54mmol)的三乙胺，加入90ml二氯甲烷，冰水浴冷卻至0℃以下，滴加含甲磺酰氯3.34ml(43.2mmol)的30ml的二氯甲烷溶液，約30分鐘加完。在0℃下繼續反應2小時。將反應液倒入水中，有機相依次用水洗、0.5N的鹽酸洗、水洗、飽和氯化鈉洗，再用無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸干溶劑，所得的油狀物用乙醇重結晶，得白色固體6.35g，收率為78.5％。熔點134～135℃。[α]25D(c＝1，DMSO)-23.2。MS-ESI(M+1)375。1HNMR(CDCl3)δ8.15(t，1H)，7.48(q，1H)，7.39(t，1H)，7.26(q，1H)，4.7-4.75(m，1H)，4.39(t，2H)，4.12(t，1H，cis)，3.75(q，1H，trans)，3.42(t，1H)，3.1(s，3H)，3.02(t，2H)，1.84(s，3H)實施例42(S)-5-乙酰胺甲基-3-[4-[2-(4-甲基苯基)磺酰氧基乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(IIIf)的合成4.4g(15.91mmol)的化合物17a、吡啶7ml(85.84mmol)、N，N-二甲胺基吡啶0.5g，加入88ml二氯甲烷，冰水浴冷卻到0℃，開始滴加含3.32g(17.42mmol)對甲苯磺酰氯的25ml的二氯甲烷溶液，約30分鐘加完，慢慢升到室溫，反應48小時。反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有機相依次用水洗、1N的鹽酸洗、水洗、飽和氯化鈉洗，無水硫酸鎂干燥。過濾后，蒸除有機溶劑，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫)，得粘稠的無色油狀物4.82g(室溫下放置慢慢固化)，收率70.5％。熔點64～67℃。[α]25D(c＝1，DMSO)-14.1。MS-ESI(M+1)433。1HNMR(CDCl3)δ7.69(t，2H)，7.38-7.41(m，2H)，7.28(d，2H)，7.11(d，2H)，6.17(br，1H)，4.73-4.77(m，1H)，4.18(t，2H)，4.00-4.05(m，1H，cis)，3.74-3.78(m，1H，trans)，3.66-3.74(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，2.92(t，2H)，2.43(s，3H)，2.0(s，3H)實施例43(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(A1)的制備將0.36g(1.1mmol)的(S)-5-乙酰胺甲基-3-(4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIa)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.25g(0.76mmol)的1-環丙基-6-氟-7-哌嗪基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸加入20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，120℃反應3小時，減壓蒸除DMF，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF重結晶兩次，得固體A10.18g，收率為40％。化合物A1的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例44(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A2)的制備將0.36g(1.04mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氟-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIb)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.22g(0.693mmol)的1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF重結晶兩次，得固體A20.2g，收率為50％。化合物A2的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例45(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A3)的制備將0.36g(1.04mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氟-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIb)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.242g(0.693mmol)的1-環丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF重結晶兩次，得固體A30.182g，收率為43％。有關化合物A3的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例46(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A4)的制備將0.36g(1.04mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氟-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIb)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.23g(0.69mmol)的1-環丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF重結晶兩次，得固體A40.185g，收率為45％。有關化合物A4的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例47(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A5)的制備將0.362g(1mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氯-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIc)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.214g(0.667mmol)1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF重結晶兩次，得固體A50.168g，收率為42％。有關化合物A5的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例48
(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A6)的制備將0.362g(1mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氯-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIc)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.233g(0.667mmol)1-環丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF/乙醇重結晶兩次，得固體A6 0.172g，收率為41％。有關化合物A6的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例49(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A7)的制備將0.362g(1mmol)的化合物IIIc、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.221g(0.667mmol)1-環丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF重結晶兩次，得固體A70.163g，收率為40％。有關化合物A7的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例50(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A8)的制備將0.362g(1mmol)化合物IIIc、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.242g(0.667mmol)1-環丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品用DMF/乙醇重結晶兩次，得白色固體A8 0.193g，收率為45％。有關化合物A8的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例511-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A9)的制備將0.362g(1mmol)化合物IIIc、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.25g(0.667mmol)1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反應3小時，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固體，過濾，所得粗品柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得固體A9 0.175g，收率為40％。有關化合物A9的理化常數及1HNMR數據見表3和表4。
實施例521-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B1)將1.98g(5.64mmol)的(S)-5-乙酰胺甲基-3-(2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基)-2-噁唑烷酮(IIId)、1.2ml(8.46mmol)的三乙胺、1g(3.13mmol)的1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml乙腈中，回流反應48小時，冷至室溫，過濾，所得的粗品用DMF重結晶兩次，得目標化合物B1 1g，收率為55.1％。有關化合物B1的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例531-環丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B2)的制備將1.29g(3.62mmol)的化合物IIId、0.763ml(5.43mmol)的三乙胺、0.6g(1.81mmol)的1-環丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入40ml DMF中，85℃反應57小時，冷至室溫，過濾，所得的粗品用DMF重結晶，得目標化合物B20.246g，收率為23％。有關化合物B2的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例541-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B3)的制備將1.38g(3.85mmol)的化合物IIId、1.3ml(9.25mmol)的三乙胺、1g(2.96mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入54ml乙腈中，回流反應48小時，冷至室溫，過濾，所得的粗品用DMF重結晶，得目標化合物B3 0.854g，收率為48.3％。有關化合物B3的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例551-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B4)的制備將1.22g(3.48mmol)的化合物IIId、1ml(7.1mmol)的三乙胺、0.81g(2.32mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入30ml乙腈中，回流反應48小時，冷至室溫，過濾，所得的粗品用DMF重結晶，再用乙二醇單甲醚重結晶得目標化合物B4 0.29g，收率為20.6％。有關化合物B4的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例566-氟-1-甲基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代號為B5)的制備將1.33g(3.72mmol)的化合物IIId、1.6ml(10mmol)的三乙胺、1g(2.86mmol)的6-氟-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入25ml乙腈中，回流反應48小時，冷至室溫，過濾，所得的粗品用DMF重結晶，得目標化合物B50.5g，收率為28.7％。有關化合物B5的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例57(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B6)的制備將1.55g(4.35mmol)的化合物IIId、1.6ml(11mmol)的三乙胺、1g(2.88mmol)的(S)-9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入90ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B60.89g，收率為52.9％。有關化合物B6的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例581-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B7)將0.91g(2.54mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、0.53g(1.41mmol)的1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入15ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B70.05g，收率為5.6％。有關化合物B7的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例599-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B8)的制備將1.33g(3.73mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、0.98g(2.82mmol)的9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入50ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B80.25g，收率為16.2％。有關化合物B8的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例609-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B9)的制備將1.33g(3.73mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、0.98g(2.82mmol)的9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入65ml乙腈和20mlDMF中，85℃反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B9 0.07g，收率為4.1％。有關化合物B9的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例61(S)-9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B10)的制備將1.32g(3.72mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、1g(2.76mmol)的(S)-9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B10 0.094g，收率為5.5％。有關化合物B10的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例621-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B11)的制備將1.5g(4.2mmol)的化合物IIId、1ml(7.11mmol)的三乙胺、1g(2.77mmol)的1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入75ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B11 0.17g，收率為9.9％。有關化合物B11的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例631-環丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B12)的制備將0.51g(1.43mmol)的化合物IIId、0.386ml(2.75mmol)的三乙胺、0.4g(1.1mmol)的1-環丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反應72小時，冷至室溫，蒸干溶劑，所得的粗品用柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)，得目標化合物B12 0.188g，收率為27.4％。有關化合物B12的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例641-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B13)的制備將0.734g(1.96mmol)的(S)-5-乙酰胺甲基-3-(2-(3-氟-4-甲磺酰氧基苯基)乙基)-2-噁唑烷酮(IIIg)、0.42ml(3mmol)的三乙胺、0.45g(1.5mmol)的1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入15ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，過濾，所得的粗品用DMF重結晶，得目標化合物B13 0.26g，收率為30.9％。有關化合物B13的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例651-環丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(B14)的制備將1.01g(2.7mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.662g(2mmol)的1-環丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反應72小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B14 0.31g，收率為25.6％。有關化合物B14的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例669-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B15)的制備將0.946g(2.53mmol)的IIIg、0.55ml(3.9lmmol)的三乙胺、0.65g(1.87mmol)的9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入45ml乙腈和25ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反應72小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B15 0.11g，收率為9.4％。有關化合物B15的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例67(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B16)的制備將0.946g(2.53mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.65g(1.87mmol)的(S)-9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入45ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B16 0.312g，收率為26.7％。有關化合物B16的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例681-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B17)的制備將0.88g(2.22mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.71g(1.71mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入45ml乙腈和25ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反應120小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B170.086g，收率為6.8％。有關化合物B17的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例696-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代號為B18)將0.78g(2.08mmol)的化合物IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.56g(1.6mmol)的6-氟-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入10ml乙腈和20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反應72小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B180.37g，收率為36.8％。有關化合物B18的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例701-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B19)的制備將0.84g(2.25mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.65g(1.73mmol)的1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入25ml乙腈中，回流反應100小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B190.242g，收率為21.4％。有關化合物B19的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例711-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B20)的制備將0.71g(1.9mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.45g(1.45mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，加入20ml乙腈中，回流反應72小時，冷至室溫，蒸除溶劑，所得的粗品用薄層層析法純化，得目標化合物B200.095g，收率為11.6％。化合物B20的理化常數及1HNMR數據見表5和表6。
實施例721-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的制備247mg(0.413mmol)的化合物B13，加入75ml乙二醇單甲醚，回流溶解，再加入0.066ml濃鹽酸，攪拌下慢慢冷至室溫，冷藏過夜。減壓蒸除溶劑后，用50％乙醇重結晶，得白色固體109g，收率為41.6％，熔點213～216℃。元素分析C30H34ClF2N5O6，計算值(％)Cl 5.59，實測值(％)Cl 5.67。
實施例73片劑(重量份)實施例45的化合物1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸鈣0.5份，按照本領域常規的方法制備成為片劑。
實施例74注射劑(重量份)實施例72的化合物1份，注射用水10份，按照本領域常規的方法制備成為注射劑。
權利要求
1.一種新型的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物為具有如下結構通式I的化合物 式中R1代表C1～C4烷基、C3～C6環烷基或C1～C4鹵代烷基；R2代表H、C1～C4烷基或者R1和R2一起形成以下結構的橋 式中X＝S，O或CH2；R3代表H、鹵素、C1～C4烷氧基、或者R1和R3一起形成以下結構的橋 式中X＝S，O或CH2；R4為H或C1～C4烷基；n＝1或2；R5為H或鹵素。
2.根據權利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，鹵素為F或Cl。
3.根據權利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物或其鹽，其特征在于，R1為乙基、環丙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基，或者R1和R3一起形成以下結構的橋 或者R1和R2一起形成以下結構的橋 R2為H；R3為H、氟或甲氧基；R4為H或甲基；R5為氫、氟或氯。
4.根據權利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，為具有如下結構通式之一的化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5的定義如權利要求1、2或3所述。
5.根據權利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物為(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A1)、(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A2)、(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A3)、(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A4)、(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A5)、(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A6)、(S)-1-環丙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A7)、(S)-1-環丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A8)、1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為A9)、1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B1)、1-環丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B2)、1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B3)、1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B4)、6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代號為B5)、9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B6)1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B7)、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B8)、9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B9)、9-氟-3-(S)-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B10)、1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B11)、1-環丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B12)、1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B13)、1-環丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B14)、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B15)、9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代號為B16)、1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B17)、6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代號為B18)、1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B19)或1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(代號為B20)。
6.一種權利要求1～5任一項所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或其多晶型物。
7.一種含有治療有效量的權利要求1～5任一項所述的衍生物和藥學上可接受的載體組成的組合物。
8.一種含有治療有效量的權利要求6所述的鹽、溶劑化物、光學異構體或其多晶型物和藥學上可接受的載體組成的組合物。
9.根據權利要求6所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的溶劑化物為水合物或C1～C4醇或其它有機溶媒的溶劑化物。
10.根據權利要求6所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的鹽包括與堿金屬形成的鹽或與酸形成的鹽。
11.根據權利要求10所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的鹽包括鈉、鉀、鈣或鎂無機堿的鹽，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸的酸加成鹽。
12.根據權利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式II的化合物與通式III的化合物在有機溶劑，堿的催化作用下反應，反應溫度為0～200℃，反應時間為24～120小時，投料摩爾比為II∶III＝1∶1～1∶10，反應。 Y為離去基團，例如鹵素原子(如Cl、Br、I)、芳基磺酰氧基、或烷基磺酰氧基等而R1、R2、R3、R4、R5的定義如前所述。
13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于，溶劑選自四氫呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜中的一種或其混合物。
14.權利要求1～5任一項所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物在制備治療細菌感染性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種新型的氟喹諾酮－噁唑烷酮衍生物及制備方法和應用。該衍生物具有良好的抗菌作用。該衍生物具有如上結構通式。
文檔編號A61P31/00GK1948306SQ20051003035
公開日2007年4月18日 申請日期2005年10月10日 優先權日2005年10月10日
發明者周偉澄, 于惠杰, 李榮坡 申請人:上海醫藥工業研究院