專利名稱：合成甾體孕激素的方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域。具體涉及合成甾體孕激素的方法。
背景技術：
13β-乙基-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羥基是甾體孕激素避孕藥，能抑制排卵及促性腺激素的分泌，商品名為Marvelon。13β-乙基-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-羥基是去氧孕烯的衍生物，荷蘭Organon公司將其發展為單根型皮下緩釋長效避孕埋植劑，商品名Implanon。其合成路線有如下幾種(1)以11-羥基雌甾-5-烯-3，17-二酮為原料來合成13β-乙基-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羥基，見反應式一
反應式一(2)以3，17-雙縮酮-5-烯-11-羥基雌甾為原料，引入18-甲基后，經氧化，WITTIG反應，水解，炔化，脫酮得到產品。該工藝缺點在于沒有現成的原料，從結構上分析，原料的制備也需幾步反應，收率低。
(3)以合成18-甲基炔諾酮的中間體為原料來合成13β-乙基-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羥基，見反應式二 反應式二
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計更合理的合成甾體孕激素的方法。
本發明提供了合成甾體孕激素的方法，提供了合成去氧孕烯(地高索酮)和依托孕烯(3-酮地高索酮)的方法。
本發明的方法為以13β-R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R為原料，經環氧重排引入11-氧，經選擇性還原得到式I的新化合物，然后通過WITTIG反應或格氏反應在11位引入烯烴，得到式II，III的新化合物，脫去3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-R(當R為羥基，R`為乙基時，該化合物為去氧孕烯)；或保留3位酮基得到13β-R`-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-R(依托孕烯)。合成路線見反應式三。
依托孕烯去氧孕烯反應式三本發明的另一目的是提供了上述關鍵中間體I、II、III、IV的合成方法。
(1)化合物I的制備將13R`-1，3，5(10)-雌甾四烯-11-酮17-R選擇性的進行還原，得到如式I的新化合物。
具體是將液氨加至反應瓶，加入20克鋰，溶液呈藍色，攪拌1小時，將13-R`-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3-11-酮17β-R溶于四氫呋喃和叔丁醇，滴加至鋰氨溶液中，在-33℃以下反應2小時，緩慢滴加入乙醇，溶液變灰色，繼續攪拌30分鐘，加入甲醇，溶液變白，加入水終止反應，減壓蒸去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干，得油狀物，不經純化直接進行下一步反應；將油狀物溶于丙酮中，滴加鹽酸，加完后反應2.5小時，TLC檢測反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉中和，減壓蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干乙醚重結晶得化合物I。其中式I中，R選自氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`選自甲基或乙基。
(2)化合物II的制備式I化合物進行選擇性保護，得到式II化合物。
具體是將13-R`-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-R溶于二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯和乙二醇，再加入對甲苯磺酸，加熱回流四小時后，TLC檢測反應基本完畢，加入飽和碳酸氫鈉攪拌15分鐘，加入二氯甲烷稀釋，分層，水層用二氯甲烷反萃，合并有機層，過濾，濾液干燥蒸干得固體式II的化合物。其中在式II中，R選自氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`選自甲基或乙基；其3位酮基保護包括縮酮，縮硫酮，醚化，及烯胺化；4(5)雙鍵可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不變。
(3)化合物III的制備對式II的化合物進行WITTIG反應或格式反應，將11位氧用不同長度的烷烴取代。
具體是將二甲基亞砜加入到氫鈉中，攪拌下加入碘三苯基磷甲基鹽，加完后加熱至70℃反應1小時，固體溶解，反應液為黃色溶液，滴加溶于二甲基亞砜的13-R`-雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮-11-酮-17β-R，加完后加熱反應3小時，冷卻，傾入到水中，攪拌至固體析出完全，過濾所得固體為式III化合物。其中在式III中，R選自氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`選自甲基或乙基；其3位酮基保護包括縮酮，縮硫，醚化，及烯胺化；4(5)雙鍵可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不變；R``選自氫或烷基。
上述中間體式III化合物進行水解，釋放出3位酮基，然后對3位酮基進行縮硫，在鈉氨溶液中脫除，或式III的縮硫化合物可直接進行脫除，得到式IV的化合物，R選自氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`選自甲基或乙基；R``選自氫或烷基。
將式IV化合物氧化并炔化得到式V的化合物，R`選自氫或烷基，R``選自氫或烷基，其中R`＝CH2CH3，R和R``＝H為化合物去氧孕烯。
在本發明方法中將式III化合物水解釋放出3位酮基，再與四氫吡咯反應，形成烯胺，得到式VI的化合物。R選自氫或烷基，羥基烷基或酰基；R`選自甲基或乙基；R``選自氫或烷基。
然后將式VI化合物的17位羥基氧化，再經過炔化及脫去保護基得到式VII的化合物，其中R選自氫或烷基；R`選自甲基或乙基，；R``選自氫或烷基。其中當R`＝CH2CH3，R``＝H，為化合物依托孕烯。
本發明的方法操作簡單，收率高、成本低、有較大的工業化生產價值。
具體實施例方式實施例1、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇將13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇-乙酸酯50克溶于500毫升甲醇，加入20克氫氧化鉀，加熱，氫氧化鉀溶解，反應2小時后，TLC檢測反應完全，將溶液轉移至單口燒瓶中，減壓蒸去部分溶劑，出現固體，用3000毫升水水析，過濾，干燥得固體40克。
實施例2、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-9，11-環氧-8α，17β-二醇將40克13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇溶于400毫升苯，加入60克過酸，500毫升乙醚，繼續反應2小時，TLC檢測反應完全，加入碳酸鉀溶液中止反應，分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用水洗至中型，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，出現固體，過濾，得白色固體，稱重32克。
實施例3、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-11-酮17β-醇將環氧化物13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-9，11-環氧-8α，17β-二醇10克溶于50毫升甲醇，攪拌下滴加55毫升18％鹽酸，滴完后攪拌1小時，加入200毫升水使得產品盡量析出，過濾得白色固體，用水洗至中性，室溫干燥，稱重9.25克。
實施例4、13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇將液氨加至500毫升刻度處，加入20克鋰，溶液呈藍色，攪拌1小時，將13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-11-酮17β-醇20克溶于四氫呋喃600毫升和叔丁醇120毫升，滴加至鋰氨溶液中，在-33℃以下反應2小時，緩慢滴加20毫升乙醇，溶液變灰色，繼續攪拌30分鐘，加入20毫升甲醇，，溶液變白，加入水終止反應，減壓蒸去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干，得油狀物22克，不經純化直接進行下一步反應。
將油狀物溶于100毫升丙酮中，滴加鹽酸1毫升，加完后反應2.5小時，TLC檢測反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉中和，減壓蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干乙醚重結晶得化合物9克。
實施例5、13-乙基-雌甾-4-烯-3，11，17-三酮將13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇10克溶于50毫升丙酮，滴加8NJOHN`S試劑15毫升，加完后反應30分鐘，TLC檢測反應完畢，過濾，濾液減壓蒸去有機溶劑，用乙酸乙酯萃取，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干，呈半固體，加入乙醚析出固體，過濾，得固體7.97克，mp165.3-171.2℃。[α]D＝+246(C＝0.46，CHCl3，T＝20℃)。
實施例6、13-乙基-雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮-11-酮-17β-醇將45克13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇溶于200毫升二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯50毫升，乙二醇200毫升，對甲苯磺酸1.5克，加熱回流四小時后，板層檢測反應基本完畢，加入100毫升的飽和碳酸氫鈉攪拌15分鐘，加入二氯甲烷450毫升稀釋，分層，水層用二氯甲烷反萃，合并有機層，干燥蒸干得固體，過濾，得固體42.1克，Mp＝165℃。
實施例7、13-乙基-11亞甲基-雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮-17β-醇將二甲基亞砜200毫升加入到15克的氫鈉中，攪拌下加入碘三苯基磷甲基鹽100克，加完后加熱至70℃反應1小時，固體溶解，反應液為黃色溶液，滴加13-乙基-雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮-11-酮-17β-醇(20克溶于50毫升的二甲基亞砜)，加完后加熱反應3小時，冷卻，傾入到15升的水中，攪拌至固體析出完全，過濾所得固體直接進行下一步反應。
實施例8、13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇將所得固體13-乙基-11亞甲基-雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮-17β-醇溶于200毫升的丙酮，滴入4毫升濃鹽酸，反應4小時，板層檢測反應完全，蒸去丙酮，二氯甲烷萃取，干燥蒸干得油狀物，甲醇重結晶得固體13克。
實施例9、13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇縮酮-17β-醇將10克13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇溶于200毫升甲醇中，加入乙二硫醇3毫升，三氟化硼-乙醚0.5毫升，用氫氧化鈉終止反應，過濾，得固體12.2克。
實施例10、13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-17β-醇通入液氨至100毫升刻度處，在-33℃以下將2.8克金屬鈉加入到液氨中，反應液呈蘭色，反應1小時后，將原料13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇縮酮-17β-醇(4克原料溶于20毫升四氫呋喃)滴加進去，加完后反應一個半小時，板層檢測反應完全，小心加入無水乙醇5毫升終止反應，加完后反應20分鐘，蘭色消失，底部有鈉未反應完全，補加5毫升乙醇，再加入甲醇5毫升，加入水50毫升，蒸去有機溶劑，用乙酸乙酯萃取，洗至中性，得無色溶液，無水硫酸鈉干燥，蒸干得無色油狀物，冰箱中固化得產品3克。
實施例11、13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-17-酮將13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇縮酮-17β-醇8.4克溶于400毫升丙酮中，滴加8Njohn’s試劑10毫升，板層檢測反應完全，終止反應，過濾，蒸去丙酮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干固體，干燥，稱重得6.85克產品。
實施例12、13β-乙基-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羥基加入乙二胺200毫升，加入20克鋰，加完后反應一小時，金屬鋰基本反應完全，改通炔氣，通炔3小時后，將20克13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-17-酮原料溶于100毫升四氫呋喃，滴加進去，繼續通炔反應5個小時，點板檢測有少量原料未反應，改換氬氣，滴加入20毫升無水乙醇終止反應，通過尾氣排放速度來控制滴加速度，加完后，緩慢滴加50毫升的乙酸乙酯，通過尾氣排放速度控制滴加速度，加完后，小心滴加20％硫酸中和至中性，加入水固體溶解，乙酸乙酯萃取兩次，干燥蒸干，得紅色油狀物，過柱得產品16克。Mp110-111℃，[α]D＝+56.5(C＝1，CHCl3，T＝20℃)實施例13、13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮將3克13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇溶于150毫升丙酮中，滴加8Njohn’s試劑9毫升，板層檢測反應完全，終止反應，過濾，蒸去丙酮，得固體，過濾得固體2.7克.。
實施例14、13-乙基-11亞甲基-雌甾-3，5(10)二-烯-3-吡咯-17-酮將2克13-乙基-11亞甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮溶于20毫升甲醇，加入四氫吡咯2毫升，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得黃色晶體1.9克，MP244-246℃。
實施例15、13β-乙基-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-羥基在反應瓶中加入四氫呋喃200毫升，70毫升丁基鋰(1.6mol)，在0℃以下通入乙炔氣1小時。通完后，改換氬氣保護，滴加原料13-乙基-11亞甲基-雌甾-3，5(10)二-烯-3-吡咯-17-酮(1.9克原料溶于50毫升四氫呋喃)，30分鐘滴完，滴完后在0℃反應2小時，板層顯示仍有少量原料，繼續通乙炔氣15分鐘，再反應1小時，板層顯示反應完全，加入飽和氯化銨10毫升終止反應，再加入2N硫酸68毫升調PH值1-2，溶液分層，有機層用水50毫升，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗至中性，干燥，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，洗至中性，干燥，過濾，合并蒸干，得不純固體，過柱，得產品1克，MP192.5-195℃，重結晶產品(正己烷)MP197-198.7℃。
權利要求
1.一種合成甾體孕激素式V的方法，其特征在于該方法包括下列步驟以13R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R為原料，經環氧重排引入11-氧，經選擇性還原得到式I的新化合物，然后通過WITTIG反應或格式反應在11位引入烯烴，得到式II，III的新化合物，脫去3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亞甲基-18.19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-R
2.根據權利要求1所述的一種合成甾體孕激素的方法，其特征在于將式IV化合物氧化并炔化得到式V的化合物 R`為氫或烷基，R＂為氫或烷基。
3.根據權利要求1所述一種合成甾體孕激素式V的方法，其特征在于當化合物V的R＂為氫，R`為乙基時，用該方法制得的產品為去氧孕烯。
4.一種合成甾體孕激素式VII的方法，其特征在于該方法包括下列步驟以13R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R為原料，經環氧重排引入11-氧，經選擇性還原得到式I的新化合物，然后通過WITTIG反應或格式反應在11位引入烯烴，得到式II，III的新化合物，保留3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亞甲基-18，19-雙失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-R；或將式III化合物水解釋放出3位酮基，再與四氫吡咯反應，形成烯胺，得到式VI的化合物； 然后將式VI化合物的17位羥基氧化，再經過炔化及脫去保護基得到式VII的化合物，式中R`為甲基或乙基，R＂為氫或烷基；
5.根據權利要求4所述的一種合成甾體孕激素式VII的方法，其特征在于當化合物VII的R為氫，R`為乙基時，用該方法制得的產品為依托孕烯。
6.一種用于合成甾體孕激素的中間體化合物I，其特征在于該化合物I具有下列結構式
7.一種權利要求6所述的化合物I的制備方法，其特征在于該方法為將液氨加至反應瓶，加入20克鋰，溶液呈藍色，攪拌1小時，將13-R`-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3-11-酮17β-R溶于四氫呋喃和叔丁醇，滴加至鋰氨溶液中，在-33℃以下反應2小時，緩慢滴加入乙醇，溶液變灰色，繼續攪拌30分鐘，加入甲醇，溶液變白，加入水終止反應，減壓蒸去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干，得油狀物，不經純化直接進行下一步反應；將油狀物溶于丙酮中，滴加鹽酸，加完后反應2.5小時，TLC檢測反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉中和，減壓蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干乙醚重結晶得化合物I 式I中，R為氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`為甲基或乙基。
8.一種用于合成甾體孕激素的中間體化合物II的制備方法，其特征在于該化合物II具有下列結構式
9.一種如權利要求8所述化合物II的制備方法，其特征在于該方法為將13-R`-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-R溶于二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯和乙二醇，再加入對甲苯磺酸，加熱回流四小時后，TLC檢測反應基本完畢，加入飽和碳酸氫鈉攪拌15分鐘，加入二氯甲烷稀釋，分層，水層用二氯甲烷反萃，合并有機層，過濾，濾液干燥蒸干得固體式II的化合物 在式II中，R為氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`為甲基或乙基；其3位酮基保護包括縮酮，縮硫酮，醚化或烯胺化；4(5)雙鍵可以移至5(10)位，5(6)位或保持不變。
10.一種用于合成甾體孕激素的中間體化合物III，其特征在于該化合物III具有下列結構式
11.一種權利要求10所述化合物III的制備方法，其特征在于該方法為將二甲基亞砜加入到氫鈉中，攪拌下加入碘三苯基磷甲基鹽，加完后加熱至70℃反應1小時，固體溶解，反應液為黃色溶液，滴加溶于二甲基亞砜的13-R`-雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮-11-酮-17β-R，加完后加熱反應3小時，冷卻，傾入到水中，攪拌至固體析出完全，過濾所得固體為式III化合物； 在式III中，R為氫，烷基，羥基烷基或酰基；R`為甲基或乙基；其3位酮基保護包括縮酮，縮硫，醚化或烯胺化；4(5)雙鍵可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不變；R＂選自氫或烷基。
12.一種用于合成甾體孕激素的中間體化合物IV，其特征在于該化合物IV具有下列結構式
13.一種權利要求12所述化合物IV的制備方法，其特征在于該方法為式III化合物進行水解，釋放出3位酮基，然后對3位酮基進行縮硫，在鈉氨溶液中脫除，或式III的縮硫化合物直接進行脫除，得到式IV的化合物 R為氫，烷基；R`為甲基或乙基；R＂為氫或烷基。
全文摘要
本發明屬于藥物化學技術領域。本發明提供了合成甾體孕激素的方法。本發明以13乙基－1，3，5(10)，8(9)－雌甾四烯－17－醇為原料合成去氧孕烯和依托孕烯，還提供了關鍵中間體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的合成方法。本發明方法操作簡單，收率高，成本低，宜于工業化生產。
文檔編號A61P15/00GK1865276SQ20051002601
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月20日 優先權日2005年5月20日
發明者李金亮, 趙楠, 張薛鑫, 馬玲 申請人:上海迪賽諾化學制藥有限公司, 上海迪賽諾醫藥發展有限公司