一種治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物及其制備方法

專利名稱：一種治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬中藥制藥領域，特別涉及用于治療婦女高胰島素型多囊卵巢綜合癥的中藥組合物，同時涉及該組合物的制備方法。
背景技術：
多囊卵巢綜合征(POOS)是育齡婦女常見的內分泌紊亂性疾病，由于其病因復雜，表現多樣，有高胰島素型多囊卵巢綜合癥；高雄激素型無排卵閉經、伴高胰島素血癥，常有高血壓、糖尿病家屬史、肥胖、尤以上腹部肥胖為主，頚背部、腋下及外陰部皮膚粗可有黑色素沉著(黑棘皮現象)，多毛，常表現有口干、心煩或便秘、舌暗紅等癥狀。目前臨床的治療效果尚不令人滿意。因此，該病日趨成為婦科疾病研究的熱點和難點。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物。本發明的進一步目的是提供該藥物組合物的制備方法。
本發明藥物組合物主要用于治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥；高雄激素型無排卵閉經、伴高胰島素血癥，有高血壓、糖尿病家屬史、肥胖、尤以上腹部肥胖為主，頚背部、腋下及外陰部皮膚粗有黑色素沉著，多毛，口干、心煩或便秘、舌暗紅等陰虛血瘀痰濕證者，對克羅米芬治療無反應者。
中醫學尚無此病名記載，根據其月經不調、不孕、閉經等臨床表現，應歸屬“閉經”、“不孕”、“月經不調”等范疇。現代中醫認為腎虛和血疲是POOS的兩個重要病機。又認為本病為腎虛血疲，以腎陽虛為主，常常是陰虛及陽。再認為以腎虛為主。
本發明藥物組合物以益腎清熱，活血化痰，以充足腎陰，平衡陰陽，改變肥人陰虛之體，祛除內熱對精血的耗損，血流通順，同時腎氣足、痰濕得化，沖任自調，采用中藥海馬，知母，麥冬，黃精，枸杞，黃連，龜板，首烏，制軍，仙靈脾，當歸，石菖蒲和馬鞭草制成。其中知母苦寒入肺、腎、胃經，滋腎清熱，除煩寧神；合甘香微辛溫入肝、腎經的仙靈脾，補腎益精調沖任，二藥為本發明主藥。取咸寒入肝、腎經的血肉有情之品龜板，滋陰填精，補髓寧心；甘微苦寒入心、肺、胃經的麥冬，滋陰生津，祛煩解渴；甘平入脾、肝、腎、肺經的枸杞，補益肝腎，易顏安神；甘平入肺、脾、胃經的黃精，補脾潤肺，生津駐顏；甘溫不傷陰的血肉有情之品海馬，溫腎補虛；再合苦甘微溫入肝、腎經的何首烏，補肝腎，益精血，共為輔助藥。黃連苦寒入心、肺、膽、胃、大腸五經，清心、肺、大腸之火；生大黃酒制以減其苦寒，入脾、肝、大腸經，活血通腑；皂角刺辛溫入肺、大腸經，辛散溫通，活血祛痰，性銳力利，石菖蒲辛苦溫入心、肝經，化痰除壅，提神通竅；合馬鞭草苦微寒入肝、脾經，行血利水，治婦人血滯濕阻，腹大經閉；四味為佐藥，輔助主、輔藥益腎填精中尚有的活血清熱化痰之不足。選甘辛苦溫之當歸，入心、脾經行血化滯，潤燥滋肺，為本發明的引經藥。。
上述各藥材其中知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根莖。春、秋二季采挖，除去須根及泥沙，曬干。性味苦、甘，寒。歸肺、胃、腎經。具有清熱瀉火，生津潤燥。用于外感熱病，高熱煩渴，肺熱燥咳，骨蒸潮熱，內熱消渴，腸燥便秘。
研究表明，知母中的有效成分知母皂普元(zMS)具有能提高擬癡呆模型動物學習記憶，升高超氧化物歧化酶(soD)活力，降低脂質過氧化物(LPO)和脂褐素(L瑪的濃度，增強腦內膽堿乙酞轉移酶(chAT)活性，并能有效地減少腦內注射Aβ25-35模型大鼠腦組織鄒沉積斑塊等藥理作用。
仙靈脾為小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim.、箭葉淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimediumpubescens Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying、或朝鮮淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥地上部分。夏、秋間莖葉茂盛時采割，除去粗梗及雜質，曬干或陰干。性味辛、甘，溫。歸肝、腎經。具有補腎陽，強筋骨，祛風濕。用于陽痿遺精，筋骨痿軟，風濕痹痛，麻木拘攣；更年期高血壓癥。
動物實驗證實，該藥具有增強性功能作用，還能增加冠狀動脈血流量，減低外周血管阻力，減輕心臟后負荷，改善微循環，并能對抗垂體后葉素引起的急性心肌缺血性損傷和實驗性心律不齊，降低心肌耗氧量，具有降血壓的作用和增強機體非特異性免疫防御功能的作用。
海馬為海龍科動物線紋海馬Hippocampus kelloggi Jordan et Snyder、刺海馬Hippocampus histrix Kaup、大海馬Hippocampus kuda Bleeder、三斑海馬Hippocampus trimaculatus Leach或小海馬(海蛆)Hippocampusjaponicaus Kaup的干燥體。夏、秋二季捕勞，洗凈，曬干；或除去皮膜及內臟，曬干。性味甘，溫。歸肝、腎經。具有溫腎壯陽，散結消腫。用于陽痿，遺尿，腎虛作喘，癓瘕積聚，跌撲損傷；外治癰腫疔瘡。
現代藥理研究證實，海馬能誘發和延長雌性小鼠的動情期，使子宮和卵巢的重量增加，又能使雄鼠前列腺.精囊.提肛肌的重量明顯增加，表現為雄激素樣作用。海馬又能增強小鼠耐缺氧性，減少單胺氧化酶的活性，降低過氧化脂體在體內的含量，此外，各種海馬提取物均有鈣通道阻斷劑的作用，通過阻斷鈣內流，達到保護神經元的功效。
麥冬為百合科植物麥冬Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥塊根。夏季采挖，洗凈，反復暴曬、堆置，至七八成干，除去須根，干燥。本品呈紡錘形，兩端略尖，長1.5～3cm，直徑0.3～0.6cm。表面黃白色或淡黃色，有細縱紋。質柔韌，斷面黃白色，半透明，中柱細小。氣微香，性味甘、微苦，微寒。歸心、肺、胃經具有養陰生津，潤肺清心。用于肺燥干咳，虛癆咳嗽，津傷口渴，心煩失眠，內熱消渴，腸燥便秘，咽白喉。
黃精為百合科植物滇黃精Polygonatum kingianum Coll.et Hemsl.、黃精Polygonatum sibiricum Red.或多花黃精Polygonatum cyrtonema Hua的干燥根莖。按形狀不同，習稱“大黃精”、“雞頭黃精”、“姜形黃精”。春、秋二季采挖，除去須根，洗凈，置沸水中略燙或蒸至透心，干燥。性味甘，平。歸脾、肺、腎經。具有補氣養陰，健脾，潤肺，益腎。用于脾胃虛弱，體倦乏力，口干食少，肺虛燥咳，精血不足，內熱消渴。
藥理研究表明，除上述功效外，黃精還有抗菌作用，尤其是對結核桿菌和真菌有顯著的效果，同時又有降低血壓的作用；近期研究還表明黃精對增加冠狀動脈血流量，減輕動脈粥樣硬化程度，提高肝臟中超氧化物歧化酶(S OD)活性有明顯的作用。
枸杞為茄科植物寧夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果實。夏、秋二季果實呈橙紅色時采收，晾至皮皺后，再曝曬至外皮干硬、果肉柔軟，除去果梗；或熱風低溫烘干，除去果梗。性味甘，平。歸肝、腎經。具有滋補肝腎，益精明目。用于虛勞精虧，腰膝酸痛，眩暈耳鳴，內熱消渴，血虛萎黃，目昏不明。現代藥理實驗研究表明，枸杞具有抗腎臟衰老的作用。
龜板為龜科動物烏龜Chinemys reevesii(Gray)的背甲及腹甲。全年均可捕捉，以秋、冬二季為多，捕捉后殺死，或用沸水燙死，剝取背甲及腹甲，除去殘肉，曬干。性味與咸、甘，微寒。歸肝、腎、心經。具有滋陰潛陽，益腎強骨，養血補心。用于陰虛潮熱，骨蒸盜汗，頭暈目眩，虛風內動，筋骨痿軟，心虛健忘。
首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根。秋、冬二季葉枯萎時采挖，削去兩端，洗凈，個大的切成塊，干燥。性味苦、甘、澀，溫。歸肝、心、腎經。具有解毒，消癰，潤腸通便。用于瘰癘瘡癰，風疹瘙癢，腸燥便秘；高血脂癥。
經各種方法對首烏不同制品的主要營養成分含量進行測定，表明首烏中不僅含有一定量的粗蛋白、粗脂肪、游離糖及淀粉等一般營養成份，尚富含多種維生素、氨基酸、無機鹽及人體必須的微量元素。維生素中以B族維生素含量較高。氨基酸總量與西洋參相近，其中以谷氨酸、天門冬氨酸、精氨酸為多。并含有人體必須的鋅、鎂、鈣、鐵等多種元素，以及磷脂類成分。
制軍(大黃)為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖。性味苦，寒。歸脾、胃、大腸、肝、心包經。具有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經。用于實熱便秘，積滯腹痛，瀉痢不爽，濕熱黃疸，血熱吐衄，目赤，咽腫，腸癰腹痛，癰腫疔瘡，瘀血經閉，跌打損傷，外治水火燙傷；上消化道出血。酒大黃善清上焦血分熱毒。用于目赤咽腫，齒齦腫痛。熟大黃瀉下力緩，瀉火解毒。用于火毒瘡瘍。大黃炭涼血化瘀止血。用于血熱有瘀出血癥。
有研究顯示大黃素可能通過提高周期素激酶抑制劑p27水平抑制TNP。誘導腎系膜細胞(mesangial eell，Mc)增生。
當歸為傘形科植物當歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。秋術采挖，除去須根及泥沙，待水分稍蒸發后，捆成小把，上棚，用煙火慢慢熏干。性味甘、辛，溫。歸肝、心、脾經。具有補血活血，調經止痛，潤腸通便。用于血虛萎黃，眩暈心悸，月經不調，經閉痛經，虛寒腹痛，腸燥便秘，風濕痹痛，跌撲損傷，癰疽瘡瘍。酒當歸活血通經。用于經閉痛經，風濕痹痛，跌撲損傷。
研究表明，當歸不僅具有活血養血等傳統藥理功效，還具有抗氧化，清除自由基，降低膽固醇，參與信號系統的信息傳遞調節等新生物學效應。
石菖蒲為天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott.的干燥根莖。秋、冬二季采挖，除去須根及泥沙，曬干。本品呈扁圓柱形，多彎曲，常有分枝，長3～20cm，直徑0.3～1cm。表面棕褐色或灰棕色，粗糙，有疏密不勻的環節，節間長0.2～0.8cm，具細縱紋，一面殘留須根或圓點狀根痕；葉痕呈三角形，左右交互排列，有的其上有毛鱗狀的葉基殘余。質硬，斷面纖維性，類白色或微紅色，內皮層環明顯，可見多數維管束小點及棕色油細胞。氣芳香，性味辛、苦，溫。歸心、胃經。具有化濕開胃，開竅豁痰，醒神益智。用于脘痞不饑，噤口下痢，神昏癲癇，健忘耳聾。
馬鞭草為馬鞭草科植物馬鞭草Verbena officinalis L.的地上部分。多年生草本，通常高30～80cm。莖上部方形，老后下部近圓形。葉對生，卵形至短圓形，長2～8cm，寬1～4cm，兩面有粗毛，邊緣有粗鋸齒或缺刻，莖生葉無柄，多數3深裂，有時羽裂，裂片邊緣有不整齊鋸齒。穗狀花序頂生或生于上部葉腋，開花時通常似馬鞭，每花有1苞片，苞片比萼略短，外面有毛；花萼管狀，5齒裂；花冠管狀，淡紫色或藍色，近2唇形；雄蕊4，二強；子房4室，每室1胚珠。熟時分裂為4個長圓形的小堅果。花期6～8月，果期7～11月。性涼，味苦。全草含馬鞭草甙verbenalin)ey 5-羥基馬鞭草甙；另含苦杏仁酶、鞣質；葉又含腺甙(adenoside)、β-胡蘿卜素。具有活血散瘀，截瘧，解毒，利水消腫。用于癥瘕積聚、經閉痛經、瘧疾、喉痹、癰腫、水腫、熱淋。
本發明采用下述重量配比的下述中藥原料(每付中藥)海馬0.3-3g、知母6-20g、麥冬6-18g、黃精9-30g、枸杞9-30g、黃連3-12g、龜板9-30g、首烏9-30g、制軍3-15g、仙靈脾9-30g、當歸6-20g、石菖蒲9-30g、馬鞭草9-30g，通過下述方法制備將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35時，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，填充膠囊、壓制成片劑或制成顆粒劑。
制備本發明藥物組合物中藥原料優選重量配比是海馬0.6-2.4g、知母9-18g、麥冬9-15g、黃精12-27g、枸杞12-27g、黃連6-9g、龜板12-27g、首烏12-27g、制軍6-12g、仙靈脾12-24g、當歸9-15g、石菖蒲12-24g、馬鞭草15-27g，本發明藥物組合物經臨床試用于診治高胰島素型多囊卵巢綜合癥；高雄激素型無排卵閉經、伴高胰島素血癥等陰虛血瘀痰濕證者，和對克羅米芬治療無反應患者數百例，結果顯示，上腹部肥胖，頚背部、腋下及外陰部皮膚粗黑色素沉著(黑棘皮現象)，多毛，口干、心煩或便秘、舌暗紅等癥狀有明顯好轉或緩解。
具體實施例方式
實施例1按下述重量取，海馬0.3g、知母6g、麥冬6g、黃精9g、枸杞9g、黃連3g、龜板9g、首烏9g、制軍3g、仙靈脾9g、當歸6g、石菖蒲9g、馬鞭草9g，將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35時，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，填充膠囊。
實施例2按下述重量取，海馬3g、知母20g、麥冬18g、黃精30g、枸杞30g、黃連12g、龜板30g、首烏30g、制軍15g、仙靈脾30g、當歸20g、石菖蒲30g、馬鞭草30g，將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35時，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，制成顆粒劑。
實施例3按下述重量取，
海馬0.6g 知母18g麥冬15g黃精12g 枸杞12g黃連9g龜板15g 首烏27g制軍6g仙靈脾 24g 當歸15g石菖蒲 18g馬鞭草 27g制備方法將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35時，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，壓制成片劑。
實施例4按下述重量取，海馬1g 知母9g 麥冬9g黃精27g 枸杞27g黃連6g龜板27g 首烏12g制軍9g仙靈脾 12g 當歸9g 石菖蒲 24g馬鞭草 15g制備方法將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35時，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，制成顆粒劑。
實施例5按下述重量取，海馬2.4g 知母12g 麥冬12g黃精18g 枸杞18g 黃連9g龜板12g 首烏18g 制軍12g仙靈脾 18g 當歸12g 石菖蒲 12g馬鞭草 18g制備方法將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35時，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，填充膠囊。
權利要求
1.一種治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物，其特征在于采用下述重量配比的原料藥制成(每付中藥)海馬0.3-3g、知母6-20g、麥冬6-18g、黃精9-30g、枸杞9-30g、黃連3-12g、龜板9-30g、首烏9-30g、制軍3-15g、仙靈脾9-30g、當歸6-20g、石菖蒲9-30g、馬鞭草9-30g。
2.按權利要求1所述的治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物，其中各原料的重量配比是海馬0.6-2.4g、知母9-18g、麥冬9-15g、黃精12-27g、枸杞12-27g、黃連6-9g、龜板12-27g、首烏12-27g、制軍6-12g、仙靈脾12-24g、當歸9-15g、石菖蒲12-24g、馬鞭草15-27g。
3.按權利要求1所述的治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物，其中各原料的重量配比是海馬0.6g 知母 18g麥冬15g黃精12g枸杞 12g黃連9g龜板15g首烏 27g制軍6g仙靈脾 24g當歸 15g石菖蒲 18g馬鞭草 27g。
4.按權利要求1所述的治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物，其中各原料的重量配比是海馬 1g 知母 9g麥冬9g黃精 27g枸杞 27g 黃連6g龜板 27g首烏 12g 制軍9g仙靈脾 12g當歸 9g石菖蒲 24g馬鞭草 15g。
5.按權利要求1所述的治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物，其中各原料的重量配比是海馬2.4g 知母 12g 麥冬12g黃精18g枸杞 18g 黃連9g龜板12g首烏 18g 制軍12g仙靈脾 18g當歸 12g 石菖蒲 12g馬鞭草 18g。
6.按權利要求1所述的治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物其特征在于所述的藥物組合物其劑型是膠囊、片劑或顆粒劑。
7.按權利要求1所述的治療高胰島素型多囊卵巢綜合癥的藥物組合物的制備方法，其特征是按下述步驟進行將龜板加水3倍量煎熬1小時后，濾取濾液，殘渣再加入除海馬外的所有藥材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液濃縮至相對密度約為1.35，烘箱干燥至干浸膏后，加入經粉碎成細粉的海馬粉，過60目篩，填充膠囊、壓制成片劑或制成顆粒劑。
全文摘要
本發明屬中藥制藥領域，涉及治療婦女高胰島素型多囊卵巢綜合癥的中藥組合物及該組合物的制備方法。本發明藥物組合物以益腎清熱，活血化痰原則，采用中藥知母，仙靈脾為主藥，輔以龜板，麥冬，枸杞，黃精，海馬，何首烏，并以黃連，生大黃，皂角，石菖蒲和馬鞭草為佐藥加當歸制成膠囊、片劑或顆粒劑。臨床用于診治高胰島素型多囊卵巢綜合癥；高雄激素型無排卵閉經、伴高胰島素血癥等陰虛血瘀痰濕證者，和對克羅米芬治療無反應患者，結果顯示，上腹部肥胖，頚背部、腋下及外陰部皮膚粗黑色素沉著(黑棘皮現象)，多毛，口干、心煩或便秘、舌暗紅等癥狀有明顯好轉或緩解。
文檔編號A61K9/48GK1861166SQ200510025760
公開日2006年11月15日 申請日期2005年5月11日 優先權日2005年5月11日
發明者俞瑾, 劉梅英, 法洋 申請人:綠谷(集團)有限公司