一類(lèi)治療或預(yù)防細(xì)菌感染的化合物及其制備方法和用途的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)治療或預(yù)防細(xì)菌感染的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由某些細(xì)菌感染，尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染引起或伴隨的疾病或癥狀的化合物、其制備方法和醫(yī)學(xué)用途。
背景技術(shù)：
20世紀(jì)是抗菌藥物迅猛發(fā)展的時(shí)代。30年代發(fā)現(xiàn)磺胺藥，40年代初始用青霉素，迅即開(kāi)發(fā)了氨基糖苷、氯霉素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯等一大批重要抗生素，繼而又有半合成青霉素、頭孢菌素、新型β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類(lèi)抗菌藥等問(wèn)世，使有效治療各種細(xì)菌感染成為現(xiàn)實(shí)，為保障人類(lèi)健康、延長(zhǎng)壽命做出了重大貢獻(xiàn)，并對(duì)生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)和化學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展產(chǎn)生了重大的影響。但是，由于抗生素的廣泛使用，特別是臨床不合理的誤用，造成致病菌的耐藥性不斷增加，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)和多耐藥性結(jié)核桿菌(MDRMT)等。致病菌的耐藥性不僅降低傳統(tǒng)抗生素的療效，也嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康和生命，世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國(guó)食品藥品管理局(FDA)最近都發(fā)表文告提醒全社會(huì)關(guān)注細(xì)菌耐藥性這一挑戰(zhàn)新世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的嚴(yán)峻問(wèn)題，要求各國(guó)政府增加疫苗和特效新藥的研發(fā)投入。
細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是由于微生物與環(huán)境和抗生素之間復(fù)雜作用的結(jié)果，根據(jù)其發(fā)生途徑分為環(huán)境介導(dǎo)和自身介導(dǎo)兩種。因接觸藥物導(dǎo)致細(xì)菌變異而獲得耐藥性的主要機(jī)制包括(1)產(chǎn)生特異性抗生素滅活酶；(2)作用靶點(diǎn)發(fā)生變異而不再應(yīng)答藥物；(3)外膜通透性改變，阻斷藥物進(jìn)入；(4)增強(qiáng)外排，加速泵出進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物。
早在1940年，Abraham和Chain就記錄了第一種耐藥機(jī)制，他們從大腸埃希氏菌中分離和鑒定出一種能水解青霉素的酶。1944年Kirby報(bào)道金黃色葡萄球菌內(nèi)存在一種與青霉素酶相似的酶。因此，在全世界廣泛使用青霉素之前，于革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌中已檢出產(chǎn)生耐藥性的酶。1959年在日本痢疾桿菌中發(fā)現(xiàn)多藥耐藥性菌株，不久又發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌可通過(guò)細(xì)胞結(jié)合將所有耐藥遺傳性狀轉(zhuǎn)移至大腸桿菌。當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界對(duì)這種轉(zhuǎn)移性耐藥性的反應(yīng)不一，有的提出警告，有的則認(rèn)為這只是一種在實(shí)驗(yàn)室中觀(guān)測(cè)到的特殊現(xiàn)象。直至60年代末和70年代初多藥耐藥性再次出現(xiàn)，首先是金黃色葡萄球菌，然后是各種革蘭氏陰性桿菌，特別是那些引起醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)性感染的耐藥菌的發(fā)現(xiàn)，才引起了人們對(duì)抗藥病原體增加的關(guān)注。
目前，細(xì)菌耐藥性在全球范圍內(nèi)已成為抗感染治療領(lǐng)域的主要難題，其傳播呈嚴(yán)重上升的趨勢(shì)，并成為醫(yī)院獲得性感染(Hospital-acquired Infections)的重要原因。在美國(guó)，每年就有8.8萬(wàn)人因此而被奪去生命，醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)45億美元。上世紀(jì)90年代在世界多數(shù)地區(qū)曾出現(xiàn)過(guò)MRSA和PRSP感染的廣泛流行。以上海地區(qū)為例，成立于1989年的上海細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組迄今已進(jìn)行了連續(xù)10年以上的監(jiān)測(cè)，部分結(jié)果顯示，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌呈逐年增多趨勢(shì)，并出現(xiàn)一些少見(jiàn)菌種，如嗜麥芽窄食單胞菌和黃桿菌屬及伯克霍爾德菌(Burkholderia spp)等，且菌株數(shù)有不斷增加跡象。在耐藥革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌中，金黃色葡萄球菌中的MRSA菌株在1980年以前為5％，1985-1986年間為24％，而1990年以后其與耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)兩者各占金黃色葡萄球菌與葡萄球菌總株數(shù)的50-70％以上，而其他耐藥菌的出現(xiàn)率也呈現(xiàn)上升勢(shì)頭。
在控制耐藥菌的生成方面，人們也一度認(rèn)為限制使用抗生素是減少其流行的有效方法，但實(shí)踐證明這只是對(duì)源于醫(yī)院、相對(duì)易于控制的感染和減少新病人耐藥頻率的“稀釋”效應(yīng)。從理論上講，只要使用抗生素，就不可回避耐藥性產(chǎn)生的問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)新型抗耐藥菌感染藥物已經(jīng)成為全球藥物研究機(jī)構(gòu)的緊迫任務(wù)。
新型抗生素研究中比較經(jīng)典的方法是合成現(xiàn)有抗生素的類(lèi)似物并通過(guò)體內(nèi)外抑菌或殺菌試驗(yàn)評(píng)價(jià)其效應(yīng)。雖然這種開(kāi)發(fā)方式取得了一定的成功，新的變構(gòu)體通常顯示優(yōu)于老藥的療效，具有更廣泛的抗菌譜，或能克服某些耐藥機(jī)制，但是上市不久，微生物對(duì)各類(lèi)新變構(gòu)體即產(chǎn)生了耐藥性。80年代初，一大批有強(qiáng)大抗菌作用的藥物如第三代頭孢菌素、亞胺培南和氟喹諾酮類(lèi)等應(yīng)用于臨床，當(dāng)時(shí)多數(shù)醫(yī)藥界人士認(rèn)為這些藥物足以控制各種嚴(yán)重感染性疾病，因而應(yīng)把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向其他方面。但1982年德國(guó)就發(fā)現(xiàn)了肺炎克雷伯菌的耐藥菌株(ESBLS)，此后世界各國(guó)陸續(xù)報(bào)道的ESBLS不下120余種。另?yè)?jù)美國(guó)疾病控制中心報(bào)道，自1989年首次發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌后，到1993年3月在醫(yī)院獲得性感染中該病原已增加了20倍。1996年日本首次出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性減低的金黃色葡萄球菌，此后在美國(guó)和歐洲均有發(fā)現(xiàn)。這種現(xiàn)象在許多國(guó)家已發(fā)展到不可收拾的地步，不少學(xué)者驚呼人類(lèi)已面臨對(duì)某些感染性疾病無(wú)藥可治的困境。
由于細(xì)菌耐藥機(jī)制的復(fù)雜性及細(xì)菌耐藥性的廣泛性，許多跨國(guó)醫(yī)藥公司重新把注意力轉(zhuǎn)向新型抗菌藥物的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，各種新理論、新方法和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，包括對(duì)現(xiàn)有的抗生素賦予新的“生命”，如改變分子結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，一類(lèi)新的抗生素即“自組裝肽納米管”引起了人們的興趣。這物質(zhì)在顯微鏡下可觀(guān)察到，由氨基酸環(huán)形成的微管可穿過(guò)細(xì)菌表面從而達(dá)到殺滅效果。在基因組學(xué)領(lǐng)域的研究同樣有許多新的發(fā)展干擾細(xì)菌信使RNA(mRNA)和轉(zhuǎn)錄RNA(tRNA)合成的化合物時(shí)有報(bào)導(dǎo)；被稱(chēng)作“體內(nèi)表達(dá)技術(shù)”(IVET)的新方法通過(guò)改變細(xì)菌基因表達(dá)狀態(tài)來(lái)達(dá)到抑菌目的；用反義寡核苷酸(Anti-sense)治療細(xì)菌感染也在嘗試之中。最近，有兩種主要抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌的新藥相繼上市，顯示了令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景。
針對(duì)細(xì)菌DNA復(fù)制機(jī)制的抗菌藥物除了具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)效應(yīng)外，還能阻斷抗藥遺傳性狀的傳播，從而成為治療耐藥菌感染特效藥物的研究熱點(diǎn)。日本科學(xué)家Kato等人發(fā)現(xiàn)一種類(lèi)胰蛋白酶(Trypsin-like Proteinase)參與了大腸桿菌DNA復(fù)制的初始階段，并將其命名為蛋白酶In(Proteinase In)。研究顯示，Proteinase In廣泛存在于各類(lèi)細(xì)菌中，由PrlC基因編碼，具有類(lèi)胰蛋白酶和寡肽酶兩個(gè)活性中心，在DNA復(fù)制的起始階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。生物化學(xué)和遺傳學(xué)研究結(jié)果表明，大多數(shù)細(xì)菌的繁殖機(jī)制相似，專(zhuān)一阻斷DNA復(fù)制的化合物很可能具有廣譜的抗菌作用。阻斷細(xì)菌DNA起始復(fù)制的新型抗生素不僅具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用還能阻斷耐藥性狀的遺傳，其開(kāi)發(fā)潛力巨大。
本發(fā)明以阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制起始為出發(fā)點(diǎn)，通過(guò)理性藥物設(shè)計(jì)，合成了一系列含有胍基和聯(lián)苯基的化合物。實(shí)驗(yàn)顯示這類(lèi)化合物對(duì)多種細(xì)菌如甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。本發(fā)明提供合成一類(lèi)新型高效、廣譜和低毒抗生素的相關(guān)技術(shù)及其應(yīng)用。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供了一種能夠抑制細(xì)菌感染的式I化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備式I化合物的方法；本發(fā)明的另一目的是提供了一種含有式I化合物的藥物組合物；本發(fā)明的另一目的是提供了式I化合物用于制備治療細(xì)菌感染性疾病藥物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供能阻止某些細(xì)菌DNA起始復(fù)制的抑制劑，增加了抗生素的成員。本發(fā)明涉及具有以下分子式I的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 此外優(yōu)選地，該化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽是以藥物組合物的形式，或單獨(dú)，或在藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合提供。本發(fā)明還提供了包括上述化合物的藥盒，用于治療或預(yù)防由細(xì)菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀。
另一方面，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由細(xì)菌感染引起或伴隨的疾病或癥狀的方法。該方法包括對(duì)需要或愿意治療或預(yù)防的對(duì)象，給予有效量的選擇性地抑制細(xì)菌DNA復(fù)制起始的化合物或其藥物上可接受的鹽，以治療或預(yù)防上述疾病或癥狀。優(yōu)選地，上述疾病或癥狀由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染所導(dǎo)致或伴隨。另外優(yōu)選地，由細(xì)菌感染，尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，引起或伴隨的疾病或癥狀通過(guò)給予有效量的具有以下分子式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療或預(yù)防 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 另一方面，本發(fā)明涉及聯(lián)合制劑，該聯(lián)合制劑包括一種具有選擇性地抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，尤其是抑制耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌DNA起始復(fù)制的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和一種在藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。優(yōu)選地，該聯(lián)合制劑包括一種化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一種在藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。該化合物具有以下分子式I 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 本發(fā)明還提供了包括上述聯(lián)合制劑的藥盒。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了應(yīng)用上述聯(lián)合制劑治療或預(yù)防由細(xì)菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀的方法和藥盒。
具體實(shí)施例方式
為了闡明發(fā)明內(nèi)容且不受其局限，對(duì)發(fā)明分成以下幾個(gè)小節(jié)進(jìn)行詳細(xì)描述。
A定義除非另有定義，本發(fā)明所用的技術(shù)和科學(xué)上的術(shù)語(yǔ)，與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的通用技術(shù)的一般理解具有相同意義。本處提到的來(lái)源于基因庫(kù)和其他數(shù)據(jù)庫(kù)的所有專(zhuān)利，申請(qǐng)，公布的申請(qǐng)，和其他出版物和序列被全面收入引用作為參考。如果本節(jié)闡明的定義與本專(zhuān)利參用的來(lái)源于基因庫(kù)和其他數(shù)據(jù)庫(kù)的所有專(zhuān)利，申請(qǐng)，公布的申請(qǐng)和其他出版物和序列被收入和引用的定義闡述相反，或不一致時(shí)，以本節(jié)闡明的定義為準(zhǔn)。
本文所用，“一”或“一個(gè)”指“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”本文所用，“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌”指一類(lèi)對(duì)甲氧西林產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌菌株。
本文所用，“耐甲氧西林表皮葡萄球菌”指一類(lèi)對(duì)甲氧西林產(chǎn)生耐藥性的表皮葡萄球菌菌株。
本文所用，“產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌”指一類(lèi)大腸埃希菌，在抗生素選擇性壓力作用下，體外試驗(yàn)中青霉素類(lèi)，一代、二代、三代頭孢和氨曲南對(duì)其抑菌環(huán)縮小，但并不一定在耐藥范圍，加入克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制劑可使抑菌環(huán)擴(kuò)大。臨床治療中對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物(包括青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi))耐藥，但對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭霉烯類(lèi)藥物敏感。由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通β-內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1，TEM-2，SHV-1)突變而來(lái)。
本文所用，“產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌”指一類(lèi)克雷伯桿菌，在抗生素選擇性壓力作用下，體外試驗(yàn)中青霉素類(lèi)，一代、二代、三代頭孢和氨曲南對(duì)其抑菌環(huán)縮小，但并不一定在耐藥范圍，加入克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制劑可使抑菌環(huán)擴(kuò)大。臨床治療中對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物(包括青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi))耐藥，但對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭霉烯類(lèi)藥物敏感。由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通β-內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1，TEM-2，SHV-1)突變而來(lái)。
本文所用，“產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌”指一類(lèi)產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的糞腸球菌，由于氨基糖苷鈍化酶能對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素進(jìn)行修飾而使其滅活，這種細(xì)菌對(duì)這一類(lèi)抗生素(如慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、巴龍霉素及妥布霉素)高度耐藥(MIC＞500μg/ml)。
本文所用，“由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀”指由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染單獨(dú)引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由耐甲氧西林的表皮葡萄球菌感染所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀”指由耐甲氧西林的表皮葡萄球菌感染單獨(dú)引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌感染所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀”指由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌感染單獨(dú)引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌感染所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀”指由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌感染單獨(dú)引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀”指由產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，單獨(dú)引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用的用于治療某一特定疾病的化合物的“有效量”指足夠改善或在某種程度上減輕與此病相伴的癥狀的量。這一劑量可以單一劑量給藥，也可按照治療方案給藥。這一劑量可治愈疾病，但典型的是為了改善該癥狀而給藥。為改善癥狀重復(fù)給藥可能是需要的。
本文所用，“藥物學(xué)上可接受的鹽，酯或其他衍生物”包括領(lǐng)域技術(shù)人員用已知方法易于制備的任何鹽，酯或衍生物。這樣衍生和生成的化合物可對(duì)動(dòng)物和人給藥，不具有毒性作用。該化合物或是具有藥物活性，或是前體藥物。
本文所用，“治療”指疾病和癥狀用任何方式得以改善，或其他有益的改變。治療也包括本發(fā)明化合物在藥物上的應(yīng)用。
本文所用，給予某一特定藥物組合物“改善”某一特定疾病的癥狀是指任何減輕，無(wú)論永久的，臨時(shí)的，長(zhǎng)時(shí)期的，短暫的，都能歸因于或與該藥物組合物的施用有關(guān)。
本文所用，“基本上純”是指足夠均勻，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員為評(píng)價(jià)純度使用的標(biāo)準(zhǔn)分析方法探測(cè)不出雜質(zhì)，所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法有如薄層層析法(TLC)，凝膠電泳和高效液相色譜法(HPLC)?；蛘咦銐蚣円仓讣词惯M(jìn)一步純化也不能改變?cè)撐镔|(zhì)可探測(cè)到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于純化化合物制得基本上化學(xué)純的方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。然而基本上化學(xué)純的化合物可以是立體異構(gòu)體或同分異構(gòu)體的混合物。在這種情況下，進(jìn)一步純化也許會(huì)增加化合物的比活性。
本文所用，“前體藥物”是指一種體內(nèi)給藥的化合物，該化合物可被代謝，或轉(zhuǎn)化為生物學(xué)上、藥物學(xué)上或治療學(xué)上的活性形式。為了制造前體藥物，藥物活性化合物將被修飾，使該活性化合物通過(guò)代謝過(guò)程再產(chǎn)生。藥物前體可被設(shè)計(jì)成改變其代謝穩(wěn)定性，或運(yùn)輸特性的前體，以掩蓋其副作用或毒性，改良藥物的味覺(jué)，或改變其他特性。憑借藥代動(dòng)力學(xué)及藥物體內(nèi)代謝的知識(shí)，一旦藥物學(xué)上活性化合物為已知，本領(lǐng)域技術(shù)人員就可以設(shè)計(jì)出該化合物的前體藥物。參見(jiàn)Nogrady，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，pages 388-392(1985)。
術(shù)語(yǔ)“基本上”相同或均勻或相似，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)相關(guān)技術(shù)的理解可在上下文中有所改變，并且一般為至少70％，優(yōu)選為至少80％，更優(yōu)為至少90％，最優(yōu)為至少95％相同。
這里所用的“組合物”指任何混合物?？梢允侨芤?、混懸液、液體、粉末、油膏、水性的、非水性的或它們的任何組合。
這里所用的“聯(lián)合”指兩種或多種之間的任何聯(lián)合。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”包括人和動(dòng)物，例如，狗，貓，牛，豬，嚙齒動(dòng)物等。有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)施者應(yīng)可理解對(duì)象為適于并愿意對(duì)由細(xì)菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀進(jìn)行治療和預(yù)防。
這里使用的任何保護(hù)性基團(tuán)，氨基酸和其他化合物的縮寫(xiě)，與它們通用的、公認(rèn)的縮寫(xiě)或IUPAC-IUB委員會(huì)頒布生化命名一致，除非特別說(shuō)明。見(jiàn)Biochem.111726(1972)。
B抗菌劑本發(fā)明通過(guò)提供對(duì)某些細(xì)菌抑制其DNA復(fù)制起始的藥物，增添到抗生素系列中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種具有以下分子式I的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽
其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。烷基可以是任何合適的脂肪族基團(tuán)，包括烷、烯、炔和環(huán)脂肪族基團(tuán)；也可以是直鏈的碳?xì)浠鶊F(tuán)，或包括合適的取代基，例如鹵化物。低級(jí)芳香基可以是直的碳?xì)浠鶊F(tuán)，或可包括合適的取代基，例如鹵化物。
優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 并且R基團(tuán)優(yōu)選地包含任何芳香基或酯。
本發(fā)明的化合物可以是一個(gè)特定的立體異構(gòu)體，例如R-或S-構(gòu)型，或它們的混合物，例如，外消旋混合物。這里考慮的化合物包括所有具有藥物活性的化合物種類(lèi)，或其溶液或混合物。還包括其水合類(lèi)型，例如這些化合物的水溶液，水解產(chǎn)物或電離產(chǎn)物；并且這些化合物可含有不同數(shù)量的結(jié)合水分子。
本發(fā)明的化合物可按照任何合適的方法來(lái)制備或合成。優(yōu)選地，用以下面F節(jié)中引證的合成法制備該化合物。
還有，優(yōu)選地，該化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽以藥物組合物的形式提供，或者單獨(dú)，或者與一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合。
本發(fā)明的化合物可用任何合適的酸以其藥物學(xué)上可接受的鹽的形式來(lái)制備。例如；無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等均可使用。其他例子中，有機(jī)酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等等均可使用。另一個(gè)例子，烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等可使用。還有一個(gè)例子，芳基磺酸，例如苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等均可使用。
C治療和預(yù)防方法本發(fā)明涉及治療和預(yù)防由細(xì)菌感染，特別是由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)需要或愿意接受治療或預(yù)防的對(duì)象給予有效量的選擇性抑制細(xì)菌DNA復(fù)制起始的藥劑，或藥物學(xué)上可接受的鹽來(lái)防治或預(yù)防上述疾病和癥狀。
優(yōu)選地，上述疾病和癥狀是由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌引起或伴隨的。優(yōu)選地，通過(guò)給予上述對(duì)象有效量的具有下述分子式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，治療或預(yù)防上述由細(xì)菌引起的疾病或癥狀 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮?？梢允褂萌魏魏线m的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，包括上述B節(jié)中描述的那些。優(yōu)選地，給藥的化合物具有以下分子式II
可以用本方法治療任何對(duì)象，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。
本方法可用來(lái)防治任何由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染導(dǎo)致的疾病和癥狀。優(yōu)選的疾病是各種急慢性呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、婦科感染、表皮和軟組織感染、五官科及牙科感染等。
在預(yù)防或治療由上述細(xì)菌感染引起的疾病和癥狀時(shí)，可單獨(dú)使用或與其他已經(jīng)上市或?qū)⒁鲜械目股芈?lián)合使用本發(fā)明的化合物。任何合適的抗生素均可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。典型的抗生素包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、氨基糖苷類(lèi)抗生素、四環(huán)素類(lèi)抗生素、新糖肽類(lèi)抗生素、多肽類(lèi)抗生素、新喹諾酮類(lèi)抗生素、噁唑烷酮類(lèi)抗生素、二氫葉酸還原酶抑制劑以及各種抗生素增強(qiáng)劑等。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物時(shí)不給予上述抗生素。更優(yōu)選地，用本發(fā)明的化合物治療或預(yù)防由上述抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗藥性菌株所引起的疾病和癥狀。
可以通過(guò)任何合適的方法單獨(dú)以本發(fā)明的化合物給藥，或與其他合適的抗生素聯(lián)合使用。例如，可以通過(guò)腔內(nèi)注射，皮下注射，靜脈內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，真皮內(nèi)注射，口服或局部以本發(fā)明的化合物給藥，或以其藥物學(xué)上可接受的鹽給藥。
在具體實(shí)施方案中，本方法進(jìn)一步包括對(duì)給藥對(duì)象的細(xì)菌性感染進(jìn)行診斷和預(yù)后評(píng)估?？梢允褂萌魏芜m合的方法用于診斷和評(píng)估細(xì)菌感染的預(yù)后。診斷和預(yù)后可以基于檢測(cè)和/或鑒定任何或所有的細(xì)菌蛋白質(zhì)，例如它的酶、抗原、抗體、核酸或其他病理性和臨床標(biāo)記物以及癥狀。例如，可以使用國(guó)際專(zhuān)利WO 01/44815和美國(guó)專(zhuān)利5,571,674揭示的診斷或預(yù)后方法。
D聯(lián)合制劑，藥盒和聯(lián)合用藥的方法另一方面，本發(fā)明也涉及聯(lián)合制劑，這種聯(lián)合包括一種對(duì)上述細(xì)菌選擇性抑制其DNA起始復(fù)制的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種抗生素。
優(yōu)選地，這種聯(lián)合用藥包括一種化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一種或多種抗生素，該化合物具有以下分子式I 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。更優(yōu)選地，聯(lián)合制劑中包括的化合物具有以下分子式II 在本發(fā)明的聯(lián)合制劑中可以使用任何合適的抗生素。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，用于本發(fā)明聯(lián)合制劑中可以包括上述抗生素中的一種或多種。
在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供了一種治療或預(yù)防由細(xì)菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導(dǎo)致或伴隨的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)需要和愿意治療或預(yù)防的對(duì)象給予有效量的上述聯(lián)合制劑，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，從而治療或預(yù)防上述疾病或癥狀。
在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供了一個(gè)藥盒，其包括本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽以及使用上述化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽來(lái)防治細(xì)菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，引起的疾病或癥狀的使用說(shuō)明。
再一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一個(gè)藥盒，包括上述聯(lián)合制劑及使用所述聯(lián)合制劑治療或預(yù)防由細(xì)菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，引起的疾病或癥狀的使用說(shuō)明。
E配方和劑量根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物，單獨(dú)或與其它藥劑，載體或賦形劑聯(lián)合，為任何合適的給藥途徑制定制劑，例如腔內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、真皮內(nèi)注射、口服或局部用藥。本方法可以使用注射給藥制劑，以單劑量的形式在安瓿，或多劑量容器中與添加的緩沖劑注射給藥。制劑可采取以下形式如混懸液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制劑可以含有配方試劑如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，使用前，活性成分可以粉末形式與合適的載體，無(wú)菌無(wú)熱源水或其他溶劑構(gòu)成劑型。本發(fā)明的局部用藥可采用泡沫，凝膠，軟膏，油膏，轉(zhuǎn)皮膜片，或膏狀物。
本發(fā)明中可以使用的用于給藥的藥用組合物和方法包括，但不局限于，美國(guó)專(zhuān)利5,736,154、6,197,801B1、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所報(bào)道的內(nèi)容。
治療或預(yù)防的劑量大小會(huì)因病情的嚴(yán)重性和給藥途徑而有所變化。劑量和用藥頻度會(huì)因年齡、體重、健康狀況和病人個(gè)體反應(yīng)不同而不同。
需要指出的是(診治醫(yī)生也應(yīng)知道)，根據(jù)毒性和副反應(yīng)，必須采取必要措施終止、中斷或降低治療劑量。相反，如果臨床反應(yīng)不明顯(排除毒性和副反應(yīng))，醫(yī)生應(yīng)適當(dāng)調(diào)整治療方案，提高劑量。
任何合適的給藥途徑均可被采用。劑型包括片劑，錠劑，豆?fàn)钅z囊，分散劑，懸浮劑，溶液，膠囊，膜片及類(lèi)似物等。
在實(shí)際應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物，單獨(dú)或與其他制劑聯(lián)合，可以按照一般藥物學(xué)混合技術(shù)與藥物載體或賦形劑，例如β-環(huán)糊精和2-羥基-丙基-β-環(huán)糊精緊密混和。根據(jù)投藥的需要，可采用通用載體、局部或非腸道途徑的特殊載體。制備非腸道劑型，例如靜脈內(nèi)注射或灌輸?shù)慕M合物，可采用類(lèi)似的藥物媒質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的水，乙二醇，油，緩沖劑，糖，防腐劑，脂質(zhì)體等。這種非腸道組合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理鹽水或其他溶液。本發(fā)明的化合物的總劑量，單獨(dú)或和其他制劑聯(lián)合給藥，可用小瓶靜脈注射液給藥，體積大約從1毫升到2000毫升。根據(jù)給藥的總劑量，稀釋液量也會(huì)不同。
本發(fā)明還提供了實(shí)現(xiàn)治療方案的藥盒。該藥盒將有效劑量的本發(fā)明的化合物以藥物學(xué)上可接受的形式單獨(dú)或與其他試劑聯(lián)合，包含在一個(gè)或多個(gè)容器中。優(yōu)選的藥物形式是與無(wú)菌鹽水，右旋糖溶液，緩沖溶液，或其他藥物學(xué)上可接受的無(wú)菌液體合用。或者，組合物可被凍干或干燥；在這種情況下，藥盒任選地進(jìn)一步將一種藥物學(xué)上可接受的溶液，優(yōu)選無(wú)菌的溶液包含在一個(gè)容器中，以重新組成復(fù)合物形成用于注射目的的溶液。典型的藥物學(xué)上可接受的溶液是鹽水溶液和右旋糖溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒進(jìn)一步包含用于注射組合物的優(yōu)選以無(wú)菌形式包裝的針或針筒和/或包裝的酒精墊。可任選地包括供醫(yī)生或患者使用的說(shuō)明書(shū)。
F實(shí)施例實(shí)施例1.新型抗菌化合物系列的合成感染性疾病是目前導(dǎo)致世界人口死亡的主要因素之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2002年的統(tǒng)計(jì)，近10年來(lái)，每年因感染性疾病死亡的人數(shù)超過(guò)了世界每年死亡人數(shù)的四分之一。人們?cè)驗(yàn)榭股氐陌l(fā)現(xiàn)而一度樂(lè)觀(guān)地認(rèn)為感染性疾病已被攻克。然而，緊隨而來(lái)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題把人類(lèi)從美夢(mèng)中喚醒。半個(gè)世紀(jì)前，大多數(shù)金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的感染對(duì)青霉素敏感，而在今天，這類(lèi)感染不僅對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性，而且對(duì)后來(lái)開(kāi)發(fā)的很多抗生素都產(chǎn)生了抗藥性。除了醫(yī)院獲得性感染外，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題正在威脅健康人群。曾經(jīng)能夠控制的疾病(如淋病、傷寒和肺結(jié)核等)，現(xiàn)在已經(jīng)越來(lái)越難以治療了。本發(fā)明順應(yīng)這一需求，通過(guò)系統(tǒng)研究和體外活性篩選，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明涵蓋的化合物可高效、選擇性地抑制多種臨床耐藥性細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而為開(kāi)發(fā)新型抗生素和發(fā)展具有更高效價(jià)的多種藥物聯(lián)合療法鋪平了道路。
合成線(xiàn)路 甲基異硫脲的硫酸氫鹽和4-氨烷基苯甲酸反應(yīng)得到4-胍烷基苯甲酸 對(duì)硝基苯胺和氯乙酰氯反應(yīng)后經(jīng)與取代基苯酚反應(yīng)重排后得到4-硝基二苯胺，還原反應(yīng)后得到4-胺基二苯胺 4-胍烷基苯甲酸和相應(yīng)的胺或醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的4-胍烷基苯甲酰胺或4-胍烷基苯甲酸酯實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)儀器及試劑HP1100 HPLC系統(tǒng)，具備二元梯度泵、在線(xiàn)真空脫氣機(jī)、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱和光二極管陣列檢測(cè)器。色譜柱為ZORBAX ODS(4.6×250mm)，流動(dòng)相為甲醇/水＝80∶20(0.1％乙酸)，流速為1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。
所有溶劑為HPLC級(jí)。MS圖譜由PE API 2000LC/MS/MS質(zhì)譜分析儀測(cè)得。1H-NMR數(shù)據(jù)由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所分析測(cè)試中心測(cè)得。所有合成起始原料均為市售產(chǎn)品。
4-胍烷基苯甲酸鹽酸鹽的合成4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽于冰浴冷卻下，將72ml 2N NaOH溶液加入20.0g(0.14mol)甲基異硫脲的硫酸氫鹽和36ml水的溶液中并攪拌。滴加21.0g(0.138mol)4-氨甲基苯甲酸和2N NaOH 140ml的溶液。將混合物在室溫下靜置過(guò)夜，然后于冰浴中冷卻1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的白色晶體并用冷水洗滌白色晶體。將濾出物溶解于熱的1N HCl溶液并由過(guò)濾去除不溶物。將溶液在真空中濃縮至結(jié)晶。冷卻溶液結(jié)晶出無(wú)色棱晶，隨后過(guò)濾干燥得4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽22.1g(收率70％)。LC/MS＝194(M+H)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽于冰浴冷卻下，將36ml 2N NaOH溶液加入10.0g(0.07mol)甲基異硫脲的硫酸氫鹽和36ml水的溶液中并攪拌，然后滴加9.5g(0.069mol)4-氨甲基苯甲酸和70ml 2N NaOH的溶液。在室溫下靜置過(guò)夜，然后于冰浴中冷卻1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的白色晶體并用冷水洗滌濾出物。隨后將濾出物溶解于熱的1N HCl溶液中并過(guò)濾去除不溶物。將溶液在真空中濃縮至結(jié)晶。冷卻溶液結(jié)晶出無(wú)色棱晶，隨后過(guò)濾干燥得4-胍苯甲酸鹽酸鹽10.0g(收率67％)。LC/MS＝180(M+H)4-胺基二苯酮于500ml燒瓶中加入2.0g(0.02mol)苯胺，緩慢滴入約20ml濃HCl，充分?jǐn)嚢?小時(shí)，減壓蒸干后，于燒瓶?jī)?nèi)粉狀固體加熱至100℃后緩慢滴加苯酰氯9.0g(0.06mol)，加料畢，升溫至180℃左右，加入8.0g(3eq.)AlCl3，降溫至100℃反應(yīng)2-3小時(shí)。隨后加入熱水回流，傾出上層水相，重復(fù)數(shù)次后，加水6ml，冰醋酸10ml，濃硫酸12ml，回流過(guò)夜。次日晨，將反應(yīng)液小心傾入冰水中，隨后用EtoAc(100ml×3)洗水相，水相加NaOH中和至偏堿性，EtOAc(100ml×3)提取，有機(jī)相水洗3次，合并有機(jī)相，減壓脫溶，得粗品4-胺基二苯酮3.5g。過(guò)柱分離，得4-胺基二苯酮2.5g(收率63％)。LC/MS＝198(M+H)4-胺基二苯胺將對(duì)硝基苯胺2.5g(0.02mol)、碳酸氫鈉(2.0g)、無(wú)水甲苯(200ml)置于干燥反應(yīng)瓶中，于15～20℃，攪拌下，滴加氯乙酰氯3.0g(0.03mol)，1.5小時(shí)內(nèi)滴畢，緩慢升溫回流2小時(shí)后，共沸脫水1小時(shí)。稍冷，加入苯酚4.0g(0.04mol)、無(wú)水碳酸鉀(6.5g)、PEG(2.5ml)，攪拌回流24小時(shí)后，再加氫氧化鈉(1.2g)繼續(xù)攪拌回流10小時(shí)。冷卻至室溫，倒入水(300ml)中，攪拌20分鐘，用濃鹽酸調(diào)至pH近中性，用甲苯(40ml×3)提取，合并有機(jī)層，回收溶劑后，過(guò)柱分離，得黃色結(jié)晶性粉末4-硝基二苯胺5.2g(收率67％)。LC/MS＝215(M+H)于500ml燒瓶中加入5.0g 4-硝基二苯胺及100ml THF/100ml·H2O，加入5g鐵粉，緩慢滴入約10ml濃HCl，充分?jǐn)嚢?小時(shí)，回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻中和，用EtoAc(30ml×3)萃取，回收溶劑后，得結(jié)晶性粉末4-胺基二苯胺3.8g(收率88％)。LC/MS＝185(M+H)4-胍烷基苯甲酸酯的合成4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-苯基苯酚，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)克DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，將濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過(guò)濾產(chǎn)物結(jié)晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，得4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯鹽酸鹽2.5g(收率65％)。LC/MS＝346(M+H)4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酸酯鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-苯基苯酚，2.2g(0.01mol)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過(guò)濾產(chǎn)物結(jié)晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，得4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酸酯鹽酸鹽2.6g(收率70％)。LC/MS＝332(M+H)4-胍烷基苯甲酰胺的合成4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-胺基聯(lián)苯，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過(guò)濾產(chǎn)物結(jié)晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，4-(4-氨基聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽1.7g(收率75％)。LC/MS＝344(M+H)4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-胺基聯(lián)苯，2.2g(0.01mol)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過(guò)濾產(chǎn)物結(jié)晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，得4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酰胺鹽酸鹽1.5g(收率73％)。LC/MS＝330(M+H)4-(4-胺基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入2.0g(0.01mol)4-胺二苯酮，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過(guò)濾產(chǎn)物結(jié)晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，4-(4-氨基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽1.6g(收率75％)。LC/MS＝373(M+H)4-(4-胺基二苯胺基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入2.0g(0.01mol)4-胺基二苯胺，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，過(guò)柱分離，用0.1N HCl溶液(50ml)/乙醇(50ml)酸化。隨后，將溶劑濃縮至20ml，過(guò)濾產(chǎn)物結(jié)晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌，4-(4-氨基二苯胺基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽1.6g(收率75％)。LC/MS＝360(M+H)實(shí)施例2.新型抗菌化合物的活性這里說(shuō)明的化合物EB-1和EB-2，應(yīng)分別為4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯鹽酸鹽及4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽，能專(zhuān)一地抑制球菌的生長(zhǎng)。檢測(cè)了8個(gè)合成化合物對(duì)金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)株(ATCC25923)、藤黃色八疊球菌標(biāo)準(zhǔn)株(ATCC9341)、表皮葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)株(ATCC12228)、綠膿桿菌標(biāo)準(zhǔn)株(ATCC2785)、痢疾桿菌標(biāo)準(zhǔn)株(上海市衛(wèi)生防疫站51573)和大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)株(ATCC25922)的最小抑制濃度(MIC，μg/ml)，EB-1和EB-2對(duì)球菌的MIC范圍為1.25到10μg/ml。與廣譜抗生素頭孢曲松相比，上述化合物對(duì)桿狀細(xì)菌無(wú)明顯抑制活性(見(jiàn)表1)。
表1 為了了解上述化合物對(duì)臨床常見(jiàn)耐藥菌是否具有相應(yīng)的生長(zhǎng)抑制活性，采用平皿二倍稀釋法和Denlay多點(diǎn)接種器對(duì)26個(gè)菌株進(jìn)行了藥敏實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，EB-2和EB-7(4-(4-胺基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽)對(duì)金黃色葡萄球菌包括MRSA的抗菌活性最強(qiáng)，MIC均小于0.01mg/ml；EB-2對(duì)表皮葡萄球菌包括MRSE的MIC為0.16mg/ml；EB-2和EB-7對(duì)產(chǎn)超廣譜酶(ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌(5種氨基糖苷類(lèi)抗生素高度耐藥)也有較強(qiáng)的抗菌活性(見(jiàn)表2)。
表2

*對(duì)5種氨基糖苷類(lèi)抗生素(慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、巴龍霉素和妥布霉素)高度耐藥(MIC＞500μg/ml)；表中被測(cè)化合物的MIC為mg/ml，對(duì)照藥美羅培南(MEPM)為μg/ml。
上述例子僅作為說(shuō)明的目的，本發(fā)明的范圍并不受此限制。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)進(jìn)行修改是顯而易見(jiàn)的，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有以下分子式I 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下分子式II
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下分子式III
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下分子式IV
5.一種制備權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)所述化合物及其鹽的方法，所述方法包括使下面結(jié)構(gòu)式(V)所表示的化合物與下面結(jié)構(gòu)式(VI)所表示的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中n＝0，1R＝H，C1-6烷基，C6-12芳基X＝O，NH
6.一種用于治療由細(xì)菌感染引起疾病或癥狀的藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的權(quán)利要求1至4所述的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步含有藥物學(xué)上可接受的載體和賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)所述化合物或其可藥用鹽用于制備治療和/或預(yù)防細(xì)菌性感染疾病的藥物的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述細(xì)菌性感染疾病是由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染引起的疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述由細(xì)菌感染引起的疾病和癥狀是各種急慢性呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、婦科感染、表皮和軟組織感染、五官科及牙科感染等。
11.如權(quán)利要求10所述方法，其特征在于所述細(xì)菌性感染是因上述抗生素而誘發(fā)的耐藥株。
12.一種聯(lián)合制劑，包括如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)所述化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和其他抗生素。
13.如權(quán)利要求12所述的聯(lián)合制劑，其特征在于所述抗生素是指青霉素及其衍生物、頭孢菌素及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、氨基糖苷類(lèi)抗生素、四環(huán)素類(lèi)抗生素、新糖肽類(lèi)抗生素、多肽類(lèi)抗生素、新喹諾酮類(lèi)抗生素、噁唑烷酮類(lèi)抗生素、二氫葉酸還原酶抑制劑以及各種抗生素增強(qiáng)劑等。
14.治療或預(yù)防由細(xì)菌感染引起的疾病和癥狀的方法，該方法包括給需要或愿意治療或預(yù)防的對(duì)象以有效劑量的權(quán)利要求12所述的聯(lián)合制劑，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，從而治療或預(yù)防所述疾病或癥狀。
15.一種藥盒，其包括權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，以及使用所述化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽治療或預(yù)防由細(xì)菌性感染引起的疾病或癥狀的說(shuō)明。
16.一種藥盒，其包括權(quán)利要求12所述的聯(lián)合制劑，和使用所述聯(lián)合制劑治療或預(yù)防由細(xì)菌性感染引起的疾病或癥狀的說(shuō)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由細(xì)菌感染，尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染引起或伴隨的疾病或癥狀的化合物、其制備方法和醫(yī)學(xué)用途。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1810777SQ20051002351
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者王明偉, 謝建樹(shù), 朱德煦, 村松睦, 唐磊, 李伯俊 申請(qǐng)人:上海東浩醫(yī)藥生物企業(yè)有限公司