專利名稱：馬藺子素注射乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種供注射用的乳劑及其制備方法，具體的，本發明涉及一種對放射治療癌癥，尤其是肺癌、食道癌和頭頸部癌等具有增敏作用的馬藺子素注射乳劑及其制備方法。
背景技術：
馬藺子素，是由馬藺的干燥成熟種子馬藺子中提取出的乏氧細胞抗癌增敏劑，是我國自行開發的第一個抗癌增敏劑。II、III期臨床試驗證明，馬藺子素與放療藥物合用，可以使腫瘤的完全緩解率提高20％以上，并使得1，3，5年的遠期生存率顯著提高。目前，由山東新華制藥股份有限公司研究開發的馬藺子素膠囊屬化學藥品二類，于1998年批準生產，為放療增敏劑，對人宮頸癌、小鼠艾氏腹水瘤、小鼠淋巴細胞白血病等細胞株、荷瘤動物腫瘤及乏氧細胞的生長有放射增敏作用。其作用機制為抑制惡性腫瘤細胞呼吸，降低耗氧量；選擇性降低惡性腫瘤細胞內谷胱甘肽含量；抑制惡性腫瘤細胞DNA合成及斷裂后的修復；阻滯惡性腫瘤細胞生長周期于對射線敏感的G1期。由于馬藺子素的主要成分馬藺子甲素和馬藺子乙素均為醌類結構，因此其在胃腸道中吸收差，生物利用度低，而且對光、熱也較不穩定，放置過程中易于變色，從而直接影響到原料及制劑的穩定性和質量。臨床應用中，馬藺子素膠囊有一定的胃腸道毒性，有相當的患者因為無法耐受而只能放棄。因此，開發出高效、低毒和穩定的馬藺子素新劑型，提高生物利用度和抗癌療效具有重要意義。
國內對新劑型的開發也在積極探索，如宋俊峰等的抗癌藥物馬藺子素的β-環糊精包絡物研究，藥學學報.2002，37(12)963～966。孫鋒等的馬藺子素脂質體的體外藥劑學性質研究，中國新藥雜志.2005，1(14)57～61。但均限于體外，還有待研究。
發明內容
本發明旨在克服上述劑型毒性反應及服用劑量均較大，生物利用度低，藥效不能持久及刺激性大的問題，提供一種毒性反應及刺激性小，藥效時間長，且具有持續性和靶向性的低劑量的馬藺子素注射乳劑。該注射乳劑在用于放射治療的同時，還能達到供給患者能量的作用，從而有效地提高了患者的生存質量。
本發明同時還提供了該注射乳劑的制備方法。
本發明是通過實施如下的技術方案來實現本發明目的的。
一種馬藺子素注射乳劑，它包含活性成分馬藺子素和藥用有機輔料溶劑，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液馬藺子素1.0～100.0g注射用植物油50～300g乳化劑 5～20g等滲調節劑 20～60g注射用水加至1000ml上述注射乳劑的優選配方為按下述重量配比配制成1000毫升注射液馬藺子素2.0～50.0g注射用植物油100～200g乳化劑 10～15g等滲調節劑 22.5～55g注射用水加至1000ml本發明注射乳劑中還可加入？膜穩定劑，如油酸或油酸鈉。
本發明注射乳劑中還可加入？抗氧化劑維生素E等。
所述馬藺子素含馬藺子甲素、或任意比例的馬藺子甲素和馬藺子乙素。
所述注射用植物油選自精制的大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油、芝麻油等植物性油脂中的一種。
所述乳化劑選用精制的大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一種。
所述等滲調節劑選用甘油、木糖醇、山梨醇、當歸多糖或果糖等中的一種。
所述馬藺子素注射乳劑的制備方法包括以下三種，其特征在于具體工藝步驟分別如下方法一按上述重量配比，將馬藺子素、乳化劑溶于注射用植物油中，等滲調節劑溶于注射用水中，分別加熱至40～90℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得1000ml成品注射乳劑。
方法二按上述重量配比，將馬藺子素、等滲調節劑溶于注射用水中，乳化劑溶于植物油中，分別加熱至40～90℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得1000ml成品注射乳劑。
方法三按上述重量配比，將乳化劑加入等滲調節劑中，加熱至40～90℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再加入馬藺子素和注射用植物油，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得1000ml成品注射乳劑。
本發明的給藥途徑主要采用靜脈注射方式。
本發明注射乳劑的藥理作用本制劑為放射增敏劑，對人宮頸癌、小鼠艾氏腹水瘤、小鼠淋巴細胞白血病等細胞株、荷瘤動物腫瘤及乏氧細胞的生長有放射增敏作用。其作用機制為抑制惡性腫瘤細胞呼吸，降低耗氧量；選擇性降低惡性腫瘤細胞內谷胱甘肽含量；抑制惡性腫瘤細胞DNA合成及斷裂后的修復；阻滯惡性腫瘤細胞生長周期于對放射線敏感的G1期。
本發明的優點在于1、本發明作為油相的大豆油、紅花油等成分，以及作為乳化劑的磷脂等成分均對人體無毒，其臨床運用多年，安全可靠，并且可以為人體所代謝，因此能滿意地增加馬藺子素的穩定性。
2、本發明將馬藺子素制成乳劑后，增加了淋巴的定向性和癌細胞的調和性，故在網狀內皮系統、瘤體和腦的分布量增加，而且在體內的作用時間延長，從而提高了療效，降低了用藥劑量，減輕了毒副作用及刺激性。
3、本發明注射乳劑在給以放射治療的同時，還能起到供給患者能量的雙重作用，尤其對癌癥病人極為重要，對醫療效果及醫藥水平的提高起到了積極作用。
具體實施例方式
實施例1將馬藺子素2.0g、甘油22.5g溶于注射用水中，精制大豆卵磷脂12.0g溶于精制大豆油中，分別加熱至55℃，混勻，先在組織搗碎機中分數乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。此工藝為1000ml的處方，生產可擴大，生產過程中需氮氣保護。
實施例2將馬藺子素5.0g、山梨醇25.0g溶于注射用水中，精制卵磷脂10g溶于精制玉米油中，分別加熱至40℃，混勻，先在組織搗碎機中分數乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。
實施例3將馬藺子素10.0g、木糖醇55.5g溶于注射用水中，精制卵磷脂15.0g溶于精制芝麻油中，分別加熱至80℃，混勻，先在組織搗碎機中分數乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。
實施例4將馬藺子素3.0g，精制蛋黃卵磷脂10.0g溶于100g精制紅花油中，當歸多糖8.0g、果糖20.0g溶于注射用水中，分別加熱至60℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。
實施例5將馬藺子素50.0g，精制大豆卵磷脂15.0g溶于100.0g精制大豆油中，葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分別加熱至55℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。
實施例6將蛋黃卵磷脂30.0g，溶于含木糖醇50.0g的溶液中，加熱至75℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再將馬藺子素和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。
實施例7將大豆卵磷脂15.0g，溶于含甘油22.05g的溶液中，加熱至85℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再將馬藺子素和精制橄欖油100.0g的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得馬藺子素注射乳劑。
安全性試驗汲取0.10％馬藺子素注射乳劑適量分別加入2％兔紅細胞生理鹽水中，37℃溫孵4小時，未見有溶血和紅細胞凝集反應；豚鼠過敏反應試驗表明致敏注射后14天及21天，激發注射后15分鐘內，0.2％馬藺子注射乳劑過敏反應屬陰性反應；以兔耳耳緣靜脈注射5ml/Kg0.10％馬藺子素注射乳劑，每日一次，連續三日，注射部位未見水腫和紅斑，并經病理組織學檢查亦未發現血管刺激性損傷現象。以上試驗結果表明，本發明注射乳劑無過敏性、溶血性，也無刺激性反應，安全性高。
毒性對比試驗將上述實施例所得樣品進行急性毒性及長期毒性試驗，試驗結果表明，馬藺子素一次灌胃的LD50為3026.5mg/kg，小鼠一次腹腔注射LD50為80.26±0.52mg/kg；而現有膠囊制劑的馬藺子素一次灌胃LD50為2590.6mg/kg，小鼠一次腹腔注射LD50為35.06±0.99mg/kg，本發明制劑的安全性明顯較膠囊劑高。長期毒性肝功能SGPT約有升高外，血象和其他主要生化指標無明顯改變。
權利要求
1.一種馬藺子素注射乳劑，它包含活性成分馬藺子素和藥用有機輔料溶劑，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液馬藺子素1.0～100.0g注射用植物油50～300g乳化劑 5～20g等滲調節劑 20～60g注射用水加至1000ml。
2.根據權利要求1所述的注射乳劑，其特征在于按下述重量配比配制成1000毫升注射液馬藺子素2.0～50.0g注射用植物油100～200g乳化劑 10～15g等滲調節劑 22.5～55g注射用水加至1000ml。
3.根據權利要求1或2所述的注射乳劑，其特征在于所述注射用植物油選自精制的大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油或芝麻油植物性油脂中的一種。
4.根據權利要求1或2所述的注射乳劑，其特征在于所述乳化劑選用精制的大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆中的至少一種。
5.根據權利要求1或2所述的注射乳劑，其特征在于所述等滲調節劑選用甘油、木糖醇、山梨醇、當歸多糖或果糖中的一種。
6.根據權利要求1或2所述的注射乳劑的制備方法，其特征在于工藝步驟如下按上述重量配比，將馬藺子素、乳化劑溶于注射用植物油中，等滲調節劑溶于注射用水中，分別加熱至40～90℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得1000ml成品注射乳劑。
7.根據權利要求1或2所述的注射乳劑的制備方法，其特征在于工藝步驟如下按上述重量配比，將馬藺子素、等滲調節劑溶于注射用水中，乳化劑溶于植物油中，分別加熱至40～90℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得1000ml成品注射乳劑。
8.根據權利要求1或2所述的注射乳劑的制備方法，其特征在于工藝步驟如下按上述重量配比，將乳化劑溶于等滲調節劑中，加熱至40～90℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再加入馬藺子素和注射用植物油，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝，滅菌即得1000ml成品注射乳劑。
全文摘要
本發明公開了一種對放射治療癌癥具有增敏作用的馬藺子素注射乳劑，它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液馬藺子素1.0～100.0g、注射用植物油50～300g、乳化劑5～20g、等滲調節劑20～60g、注射用水加至1000ml，其制備方法包括溶解、加熱、混勻、乳化、冷卻、灌裝、滅菌等工藝步驟；本發明治療劑量低，毒性反應及刺激性小，療效高，安全可靠，藥效具有持續性、靶向性、緩釋性和營養性，在用于治療的同時，還能達到供給患者能量的作用，尤其是對放射治療的肺癌、食道癌和頭頸部癌等癌癥有明顯的積極治療作用。
文檔編號A61P35/00GK1813692SQ20051002210
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月21日 優先權日2005年11月21日
發明者肖春 申請人:肖春