專利名稱：治療呼吸系統疾病的藥用組合物及其在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療呼吸系統疾病的藥用組合物及其在制藥中的應用，具體的，本發明涉及糖皮質激素藥物環索奈德與一系列抗膽堿化合物的藥用組合物及其在制備治療支氣管哮喘藥物和制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用，特別是在制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用。
背景技術：
眾所周知，呼吸系統疾病中包含支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病。其中支氣管哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥，此種炎癥常伴隨引起氣道反應性增高，導致反復發作的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等癥狀，多在夜間和/或凌晨發生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過治療而逆轉。
慢性阻塞性肺病是由于慢性支氣管炎和肺氣腫導致氣流受限的一類疾病。
在支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的藥物治療中，糖皮質激素與抗膽堿藥物具有十分重要的作用，但由糖皮質激素藥物環索奈德與一系列抗膽堿化合物結合治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病未見過報道。同時，本申請人還發現利用糖皮質激素的抗炎機制和利用抗膽堿藥物的抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經興奮導致的氣道平滑肌收縮機制，聯合治療呼吸道疾病，特別是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病，具有意想不到的療效。
發明內容
本發明的目的在于提供糖皮質激素藥物環索奈德與一系列抗膽堿化合物的藥用組合物及其在制備治療支氣管哮喘藥物和制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用，特別是在制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用。
本發明的具體技術方案如下一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽兩種成分；或者除了環索奈德和3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
所述的抗膽堿藥物溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷已由本申請人于2005年11月17日向國家知識產權局申報了發明專利(申請號為200510022079.9)。
一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
本發明所述的上述藥用組合物可按制劑學上的通用方法及制劑學上可接受的任何輔料制備成各種制劑。
所述的糖皮質激素類藥物環索奈德與上述抗膽堿藥物組合物在各種制劑中的重量百分比為0.1％～99％。
本發明所述的上述藥用組合物在制藥中的應用包括在制備治療支氣管哮喘疾病藥物中的應用；在制備治療慢性阻塞性肺病藥物中的應用。
下面通過各種實驗數據對本發明的藥理藥效作用作進一步說明一、環索奈德與3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽復方制劑治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究報告1、環索奈德與3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽復方制劑對大鼠整體哮喘模型的影響1.1 實驗材料藥物環索奈德與3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(為抗膽堿類藥)設定了5個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍硫酸沙丁胺醇氣霧劑(陽性對照藥)成人臨床劑量為1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即266.7μg/kg·d。
動物SD全雄大鼠，月齡4～6周，體重120～180g，共110只。
1.2 實驗方法將大鼠按體重分層后，隨機分成空白對照組、模型對照組、沙丁胺醇組、各待試藥治療組，共11個組。除空白對照組用等量生理鹽水代替抗原液，其余各組大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(內含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5×109個和氫氧化鋁干粉100mg)致敏。
致敏后各組大鼠給予相應的藥物或生理鹽水，每天給藥1次，共3周。
從給藥2周起，用超聲霧化器向自制體描箱內噴霧1％卵蛋白(空白對照組以生量鹽水代替卵蛋白以同樣方法激發和記錄)，使動物吸入20min激發，以后每日定時激發1次，共7日，分別記錄激發前和激發后30min的呼吸曲線(以此求得潮氣量)，以及10s內呼吸次數并換算為呼吸頻率，最后用潮氣量和呼吸頻率的乘積為分鐘通氣量。
病理學觀察各動物于激發后第七日快速斷頭活殺，開胸取右肺中葉，用10％甲醛固定，常規切片，HE染色，光鏡檢查。
1.3 實驗結果復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第一天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第四天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第七天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 結論結果表明劑量組合第二組(按21.7μg/kg·d給藥)和劑量組合第五組(按173.3～693.34μg/kg·d給藥)均能明顯增加大鼠的潮氣量；劑量組合第五組(按173.3～693.34μg/kg·d給藥)能明顯減慢大鼠的呼吸頻率，還能明顯增加大鼠的分鐘通氣量，有利于改善支氣管哮喘的癥狀。而其他復方作用不明顯。此外，環索奈德與3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽復方制劑的各種劑量組合都能明顯改善卵蛋白所致的病理改變。
2、環索奈德與3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽復方制劑對慢性阻塞性肺病大鼠模型的影響2.1 實驗材料藥物環索奈德與3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(為抗膽堿類藥)設定了5個劑量組，詳見下表。環索奈德的成人臨床劑量為40～2560μg/60kg·d；3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的成人臨床劑量為25～1660μg/60kg·d。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍溴化異丙托品氣霧劑(陽性對照藥)由德國勃林格殷格翰藥廠提供，批號AS20040104。成人臨床劑量為320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即53.33μg/kg·d。
2.2 實驗方法取大鼠，隨機分成空白對照組、模型對照組、異丙托品組、各待試藥治療組，共11個組。各組在造模的同時每天口腔噴霧給藥1次，給藥劑量見上表，共給藥4周。
除空白對照組外，其余各組動物，在第1、14天均用烏拉坦作腹腔注射麻醉，于氣道內緩慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。處理完畢后大鼠均縫合皮膚，并且當日不予被動吸煙處理。
另外，第2～28天上午在容積為70L的密閉箱內熏5％五牛牌香煙，0.5h/日。
所有動物均飼養4周，然后作以下實驗。
(1)肺功能測定將大鼠用烏拉坦腹腔注射麻醉，仰臥位固定于操作臺上，行氣管插管并固定。然后在大鼠左側胸部作一個切口，將與小動物肺功能儀壓力傳感器相連的胸腔插管通過肋間隙插入胸膜腔，采用AL-410微機型生物信號采集與處理系統測定其潮氣量、氣道流速、跨肺壓，換算成氣道阻力和肺順應性。
(2)支氣管AALF細胞計數及分類大鼠麻醉后股動脈放血處死，對大鼠行支氣管AALF。AALF液計數細胞總數，Wright-GiemsA法染色后，每個標本連續計數200個有核細胞進行細胞分類。
(3)肺組織病理學觀察大鼠處死后在右肺中葉同一部位取約1cm3大小肺組織連同部分支氣管，用10％甲醛固定后用阿爾辛藍/過碘雪夫酸特殊染色。光鏡下分別計數各組大鼠相近口徑支氣管壁腹側、背側及兩側各150個細胞中杯狀細胞的數目。杯狀細胞所占比例(％)＝杯狀細胞數/細胞總數(600)。在目鏡中置入兩根十字交叉的發絲，光鏡下于每張切片的中心位置連續計數三個視野內和十字線相交的肺泡數，除以3后得到平均肺泡計數。
2.3 實驗結果復方制劑對大鼠肺功能及支氣管壁杯狀細胞百分比和平均肺泡計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按10.8μg/kg ·d給藥)和劑量組合第五組(每天給藥1～4次)的肺順應性明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡計數也明顯升高(P＜0.05)。
與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按10.8μg/kg·d給藥)和劑量組合第五組(每天給藥1～4次)的氣道阻力明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯狀細胞數也明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)。
復方制劑對大鼠肺泡AALF內白細胞分類計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明模型對照組的白細胞總數、淋巴細胞數、中性粒細胞數均明顯較對照組增多，但巨噬細胞未增多。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第五組(每天給藥1～4次)的白細胞總數及中性粒細胞數明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示劑量組合第五組有減輕氣道炎癥的作用。
3、結 論有效環索奈德和有效3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的五個劑量組合(按10.83～693.34μg/kg·d，即有效環索奈德6.67～426.67μg/kg·d，有效3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽4.16～266.67μg/kg·d)動物給藥，對支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同環節和程度的治療作用。
二、環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究報告1、環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型的影響1.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了4個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍硫酸沙丁胺醇氣霧劑(陽性對照藥)由重慶科瑞制藥有限公司提供，批號20041104。成人臨床劑量為1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)動物SD全雄大鼠，月齡4～6周，體重120～180g，由四川省醫學科學院實驗動物研究所提供，共100只，SCXK(川)2004-16。
1.2 實驗方法將大鼠按體重分層后，隨機分成空白對照組、模型對照組、沙丁胺醇組、各待試藥治療組，共10個組。除空白對照組用等量生理鹽水代替抗原液，其余各組大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(內含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5×109個和氫氧化鋁干粉100mg)致敏。
致敏后各組大鼠給予相應的藥物或生理鹽水，每天給藥1次，共3周。
從給藥2周起，用超聲霧化器向自制體描箱內噴霧1％卵蛋白(空白對照組以生量鹽水代替卵蛋白以同樣方法激發和記錄)，使動物吸入20min激發，以后每日定時激發1次，共7日，分別記錄激發前和激發后30min的呼吸曲線(以此求得潮氣量)，以及10s內呼吸次數并換算為呼吸頻率，最后用潮氣量和呼吸頻率的乘積為分鐘通氣量。
病理學觀察各動物于激發后第七日快速斷頭活殺，開胸取右肺中葉，用10％甲醛固定，常規切片，HE染色，光鏡檢查。
1.3 結果環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第一天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第四天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第七天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 結論結果表明劑量組合第二、三組和劑量組合第四組(按151.67～786.67μg/kg·d給藥)均能明顯增加大鼠的潮氣量；劑量組合第一、二組和劑量組合第四組(按151.67～786.67μg/kg·d給藥)能明顯減慢大鼠的呼吸頻率；所有劑量組合都能明顯增加大鼠的分鐘通氣量，有利于改善支氣管哮喘的癥狀。此外，環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑的所有劑量組合都能明顯改善卵蛋白所致的病理改變。
2、環索奈德與溴化-1-甲基3-(2-苯基2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對慢性阻塞性肺病大鼠模型的影響2.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了4個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍溴化異丙托品氣霧劑(陽性對照藥)由德國勃林格殷格翰藥廠提供，批號AS20040104。成人臨床劑量為320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)動物WISTAR全雄大鼠，體重270g左右。
2.2 實驗方法取大鼠，隨機分成空白對照組、模型對照組、異丙托品組、各待試藥治療組，共10個組。各組在造模的同時每天口腔噴霧給藥1次，給藥劑量見上表，共給藥4周。
除空白對照組外，其余各組動物，在第1、14天均用烏拉坦作腹腔注射麻醉，于氣道內緩慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。處理完畢后大鼠均縫合皮膚，并且當日不予被動吸煙處理。
另外，第2～28天上午在容積為70L的密閉箱內熏5％五牛牌香煙，0.5h/日。
所有動物均飼養4周，然后作以下實驗。
(1)肺功能測定將大鼠用烏拉坦腹腔注射麻醉，仰臥位固定于操作臺上，行氣管插管并固定。然后在大鼠左側胸部作一個切口，將與小動物肺功能儀壓力傳感器相連的胸腔插管通過肋間隙插入胸膜腔，采用AL-410微機型生物信號采集與處理系統測定其潮氣量、氣道流速、跨肺壓，換算成氣道阻力和肺順應性。
(2)支氣管AALF細胞計數及分類大鼠麻醉后股動脈放血處死，對大鼠行支氣管AALF。AALF液計數細胞總數，Wright-GiemsA法染色后，每個標本連續計數200個有核細胞進行細胞分類。
(3)肺組織病理學觀察大鼠處死后在右肺中葉同一部位取約1cm3大小肺組織連同部分支氣管，用10％甲醛固定后用阿爾辛藍/過碘雪夫酸特殊染色。光鏡下分別計數各組大鼠相近口徑支氣管壁腹側、背側及兩側各150個細胞中杯狀細胞的數目。杯狀細胞所占比例(％)＝杯狀細胞數/細胞總數(600)。在目鏡中置入兩根十字交叉的發絲，光鏡下于每張切片的中心位置連續計數三個視野內和十字線相交的肺泡數，除以3后得到平均肺泡計數。
2.3 實驗結果環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠肺功能及支氣管壁杯狀細胞百分比和平均肺泡計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜001。
結果表明與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按15.00μg/kg·d給藥)和劑量組合第四組(每天給藥1～4次)的肺順應性明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡計數也明顯升高(P＜0.05)。
與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按15.00μg/kg·d給藥)和劑量組合第四組(每天給藥1～4次)的氣道阻力明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯狀細胞數也明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)。
環索奈德與溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠肺泡AALF內白細胸分類計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明模型對照組的白細胞總數、淋巴細胞數、中性粒細胞數均明顯較對照組增多，但巨噬細胞未增多。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第四組(每天給藥1～4次)的白細胞總數及中性粒細胞數明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示劑量組合第四組有減輕氣道炎癥的作用。
3、結論有效環索奈德和有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)的四個劑量組合(按15.00～786.67μg/kg·d，即有效環索奈德13.33～426.67μg/kg·d，有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.67～360.00μg/kg·d)動物給藥，對支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同環節和程度的治療作用。
三、環索奈德與溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究報告1、索奈德與溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型的影響1.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了3個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍硫酸沙丁胺醇氣霧劑(陽性對照藥)由重慶科瑞制藥有限公司提供，批號20041104。成人臨床劑量為1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)動物SD全雄大鼠，月齡4～6周，體重120～180g。
1.2 實驗方法將大鼠按體重分層后，隨機分成空白對照組、模型對照組、沙丁胺醇組、各待試藥治療組，共10個組。除空白對照組用等量生理鹽水代替抗原液，其余各組大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(內含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5×109個和氫氧化鋁干粉100mg)致敏。
致敏后各組大鼠給予相應的藥物或生理鹽水，每天給藥1次，共3周。
從給藥2周起，用超聲霧化器向自制體描箱內噴霧1％卵蛋白(空白對照組以生量鹽水代替卵蛋白以同樣方法激發和記錄)，使動物吸入20min激發，以后每日定時激發1次，共7日，分別記錄激發前和激發后30min的呼吸曲線(以此求得潮氣量)，以及10s內呼吸次數并換算為呼吸頻率，最后用潮氣量和呼吸頻率的乘積為分鐘通氣量。
病理學觀察各動物于激發后第七日快速斷頭活殺，開胸取右肺中葉，用10％甲醛固定，常規切片，HE染色，光鏡檢查。
1.3 結果復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第一天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第四天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第七天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 結論結果表明只有劑量組合第三組(按68.33～273.33μg/kg·d給藥)能明顯增加大鼠的潮氣量和分鐘通氣量，還能明顯減慢大鼠的呼吸頻率，有利于改善支氣管哮喘的癥狀。其他兩個劑量組合的作用不明顯。此外，環索奈德與溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑的所有劑量組合都能明顯改善卵蛋白所致的病理改變。
2、環索奈德化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對慢性阻塞性肺病大鼠模型的影響2.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了3個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍溴化異丙托品氣霧劑(陽性對照藥)由德國勃林格殷格翰藥廠提供，批號AS20040104。成人臨床劑量為320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)動物WISTAR全雄大鼠，體重270g左右。
2.2 實驗方法取大鼠，隨機分成空白對照組、模型對照組、異丙托品組、各待試藥治療組，共9個組。各組在造模的同時每天口腔噴霧給藥1次，給藥劑量見上表，共給藥4周。
除空白對照組外，其余各組動物，在第1、14天均用烏拉坦作腹腔注射麻醉，于氣道內緩慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。處理完畢后大鼠均縫合皮膚，并且當日不予被動吸煙處理。
另外，第2～28天上午在容積為70L的密閉箱內熏5％五牛牌香煙，0.5h/日。
所有動物均飼養4周，然后作以下實驗。
(1)肺功能測定將大鼠用烏拉坦腹腔注射麻醉，仰臥位固定于操作臺上，行氣管插管并固定。然后在大鼠左側胸部作一個切口，將與小動物肺功能儀壓力傳感器相連的胸腔插管通過肋間隙插入胸膜腔，采用AL-410微機型生物信號采集與處理系統測定其潮氣量、氣道流速、跨肺壓，換算成氣道阻力和肺順應性。
(2)支氣管AALF細胞計數及分類大鼠麻醉后股動脈放血處死，對大鼠行支氣管AALF。AALF液計數細胞總數，Wright-GiemsA法染色后，每個標本連續計數200個有核細胞進行細胞分類。
(3)肺組織病理學觀察大鼠處死后在右肺中葉同一部位取約1cm3大小肺組織連同部分支氣管，用10％甲醛固定后用阿爾辛藍/過碘雪夫酸特殊染色。光鏡下分別計數各組大鼠相近口徑支氣管壁腹側、背側及兩側各150個細胞中杯狀細胞的數目。杯狀細胞所占比例(％)＝杯狀細胞數/細胞總數(600)。在目鏡中置入兩根十字交叉的發絲，光鏡下于每張切片的中心位置連續計數三個視野內和十字線相交的肺泡數，除以3后得到平均肺泡計數。
2.3 實驗結果復方制劑對大鼠肺功能及支氣管壁杯狀細胞百分比和平均肺泡計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜005，**P＜0.01。
結果表明與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按18.33μg/kg·d給藥)和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量范圍是68.33～273.33μg/kg·d)的肺順應性明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡計數也明顯升高(P＜0.05)。
與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按18.33μg/kg·d給藥)和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量范圍是68.33～273.33μg/kg·d)的氣道阻力明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯狀細胞數也明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)。
復方制劑對大鼠肺泡AALF內白細胸分類計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明模型對照組的白細胞總數、淋巴細胞數、中性粒細胞數均明顯較對照組增多，但巨噬細胞未增多。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量范圍是68.33～273.33μg/kg·d)的白細胞總數及中性粒細胞數明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示劑量組合第三組有減輕氣道炎癥的作用。
3、結論有效環索奈德和有效溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)的三個劑量組合(按18.33～273.33μg/kg·d，即有效環索奈德13.33～213.33μg/kg·d，有效溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)5.00～60.00μg/kg·d)動物給藥，對支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同環節和程度的治療作用。
四、環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究報告1、環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型的影響1.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了3個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍硫酸沙丁胺醇氣霧劑(陽性對照藥)由重慶科瑞制藥有限公司提供，批號20041104。成人臨床劑量為1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)動物SD全雄大鼠，月齡4～6周，體重120～180g。
1.2 實驗方法將大鼠按體重分層后，隨機分成空白對照組、模型對照組、沙丁胺醇組、各待試藥治療組，共9個組。除空白對照組用等量生理鹽水代替抗原液，其余各組大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(內含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5×109個和氫氧化鋁干粉100mg)致敏。
致敏后各組大鼠給予相應的藥物或生理鹽水，每天給藥1次，共3周。
從給藥2周起，用超聲霧化器向自制體描箱內噴霧1％卵蛋白(空白對照組以生量鹽水代替卵蛋白以同樣方法激發和記錄)，使動物吸入20min激發，以后每日定時激發1次，共7日，分別記錄激發前和激發后30min的呼吸曲線(以此求得潮氣量)，以及10s內呼吸次數并換算為呼吸頻率，最后用潮氣量和呼吸頻率的乘積為分鐘通氣量。
病理學觀察各動物于激發后第七日快速斷頭活殺，開胸取右肺中葉，用10％甲醛固定，常規切片，HE染色，光鏡檢查。
1.3 結果環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第一天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第四天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第七天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明激發后各組大鼠的潮氣量均下降。但模型對照組與空白對照組比較，潮氣量明顯下降(P＜0.05或0.01)；與模型對照組比較，沙丁胺醇和劑量組合第三組(每天給藥1～4次)均能明顯增加大鼠的潮氣量(P＜0.05或0.01)。
激發后各組大鼠的呼吸頻率均加快。但模型對照組與空白對照組比較，呼吸頻率明顯加快(P＜0.05或0.01)；與模型對照組比較，沙丁胺醇和劑量組合第三組(每天給藥1～4次)能明顯減慢大鼠的呼吸頻率(P＜0.05或0.01)。
與空白對照組比較，模型對照組分鐘通氣量明顯減少(P＜0.05或0.01)；與模型對照組比較，沙丁胺醇和劑量組合第三組(每天給藥1～4次)能明顯增加大鼠的分鐘通氣量(P＜0.05或0.01)。
1.4 結論結果表明劑量組合第一組和劑量組合第三組(按95.00～380.00μg/kg·d給藥)均能明顯增加大鼠的潮氣量；劑量組合第二組和劑量組合第三組(按95.00～380.00μg/kg·d給藥)能明顯減慢大鼠的呼吸頻率；劑量組合第三組(按95.00～380.00μg/kg·d給藥)還能明顯增加大鼠的分鐘通氣量，有利于改善支氣管哮喘的癥狀。此外，環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑的各種劑量組合都能明顯改善卵蛋白所致的病理改變。
2、環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對慢性阻塞性肺病大鼠模型的影響2.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了3個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍溴化異丙托品氣霧劑(陽性對照藥)由德國勃林格殷格翰藥廠提供，批號AS20040104。成人臨床劑量為320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)動物WISTAR全雄大鼠，體重270g左右。
2.2 實驗方法取大鼠，隨機分成空白對照組、模型對照組、異丙托品組、各待試藥治療組，共9個組。各組在造模的同時每天口腔噴霧給藥1次，給藥劑量見上表，共給藥4周。
除空白對照組外，其余各組動物，在第1、14天均用烏拉坦作腹腔注射麻醉，于氣道內緩慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。處理完畢后大鼠均縫合皮膚，并且當日不予被動吸煙處理。
另外，第2～28天上午在容積為70L的密閉箱內熏5％五牛牌香煙，0.5h/日。
所有動物均飼養4周，然后作以下實驗。
(1)肺功能測定將大鼠用烏拉坦腹腔注射麻醉，仰臥位固定于操作臺上，行氣管插管并固定。然后在大鼠左側胸部作一個切口，將與小動物肺功能儀壓力傳感器相連的胸腔插管通過肋間隙插入胸膜腔，采用AL-410微機型生物信號采集與處理系統測定其潮氣量、氣道流速、跨肺壓，換算成氣道阻力和肺順應性。
(2)支氣管AALF細胞計數及分類大鼠麻醉后股動脈放血處死，對大鼠行支氣管AALF。AALF液計數細胞總數，Wright-GiemsA法染色后，每個標本連續計數200個有核細胞進行細胞分類。
(3)肺組織病理學觀察大鼠處死后在右肺中葉同一部位取約1cm3大小肺組織連同部分支氣管，用10％甲醛固定后用阿爾辛藍/過碘雪夫酸特殊染色。光鏡下分別計數各組大鼠相近口徑支氣管壁腹側、背側及兩側各150個細胞中杯狀細胞的數目。杯狀細胞所占比例(％)＝杯狀細胞數/細胞總數(600)。在目鏡中置入兩根十字交叉的發絲，光鏡下于每張切片的中心位置連續計數三個視野內和十字線相交的肺泡數，除以3后得到平均肺泡計數。
2.3 實驗結果復方制劑對大鼠肺功能及支氣管壁杯狀細胞百分比和平均肺泡計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明與模型對照組比較，異丙托品組、劑量組合第一組(按23.33μg/kg·d給藥)和劑量組合第三組(每天給藥1～4次)的肺順應性明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡計數也明顯升高(P＜0.05)。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第三組(每天給藥1～4次)的氣道阻力明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯狀細胞數也明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)。
復方制劑對大鼠肺泡AALF內白細胞分類計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明模型對照組的白細胞總數、淋巴細胞數、中性粒細胞數均明顯較對照組增多，但巨噬細胞未增多。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第三組(每天給藥1～4次)的白細胞總數及中性粒細胞數明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示劑量組合第三組有減輕氣道炎癥的作用。
3、結論有效環索奈德和有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)的三個劑量組合(按23.33～380.00μg/kg·d，即有效環索奈德13.33～213.33μg/kg·d，有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)10.00～166.67μg/kg·d)動物給藥，對支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同環節和程度的治療作用。
五、環索奈德與溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究報告1、環索奈德與溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對大鼠整體哮喘模型的影響1.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了3個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍硫酸沙丁胺醇氣霧劑(陽性對照藥)由重慶科瑞制藥有限公司提供，批號20041104。成人臨床劑量為1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)動物SD全雄大鼠，月齡4～6周，體重120～180g。
1.2 實驗方法將大鼠按體重分層后，隨機分成空白對照組、模型對照組、沙丁胺醇組、各待試藥治療組，共9個組。除空白對照組用等量生理鹽水代替抗原液，其余各組大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(內含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5×109個和氫氧化鋁干粉100mg)致敏。
致敏后各組大鼠給予相應的藥物或生理鹽水，每天給藥1次，共3周。
從給藥2周起，用超聲霧化器向自制體描箱內噴霧1％卵蛋白(空白對照組以生量鹽水代替卵蛋白以同樣方法激發和記錄)，使動物吸入20min激發，以后每日定時激發1次，共7日，分別記錄激發前和激發后30min的呼吸曲線(以此求得潮氣量)，以及10s內呼吸次數并換算為呼吸頻率，最后用潮氣量和呼吸頻率的乘積為分鐘通氣量。
病理學觀察各動物于激發后第七日快速斷頭活殺，開胸取右肺中葉，用10％甲醛固定，常規切片，HE染色，光鏡檢查。
1.3 結果復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第一天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第四天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
復方制劑對大鼠整體哮喘模型呼吸參數的影響(第七天)(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 結論結果表明劑量組合第一組(按10.83μg/kg·d給藥)、劑量組合第二組(按35.00μg/kg·d給藥)和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量為123.33～493.33μg/kg·d，下同)均能明顯增加大鼠的潮氣量分鐘通氣量和；只有劑量組合第三組能明顯減慢大鼠的呼吸頻率，有利于改善支氣管哮喘的癥狀。此外，劑量組合第一組和劑量組合第三組還能明顯改善卵蛋白所致的病理改變。
2、環索奈德與溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑對慢性阻塞性肺病大鼠模型的影響2.1 實驗材料藥物環索奈德與溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)復方制劑由有效成分環索奈德(為糖皮質激素類藥)和有效成分溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)(為抗膽堿類藥)設定了3個劑量組，詳見下表。
分組和給藥劑量情況一覽表
*大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍溴化異丙托品氣霧劑(陽性對照藥)由德國勃林格殷格翰藥廠提供，批號AS20040104。成人臨床劑量為320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。實驗時大鼠劑量為成人臨床劑量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)動物WISTAR全雄大鼠，體重270g左右。
2.2 實驗方法取大鼠，隨機分成空白對照組、模型對照組、異丙托品組、各待試藥治療組，共9個組。各組在造模的同時每天口腔噴霧給藥1次，給藥劑量見上表，共給藥4周。
除空白對照組外，其余各組動物，在第1、14天均用烏拉坦作腹腔注射麻醉，于氣道內緩慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。處理完畢后大鼠均縫合皮膚，并且當日不予被動吸煙處理。
另外，第2～28天上午在容積為70L的密閉箱內熏5％五牛牌香煙，0.5h/日。
所有動物均飼養4周，然后作以下實驗。
(1)肺功能測定將大鼠用烏拉坦腹腔注射麻醉，仰臥位固定于操作臺上，行氣管插管并固定。然后在大鼠左側胸部作一個切口，將與小動物肺功能儀壓力傳感器相連的胸腔插管通過肋間隙插入胸膜腔，采用AL-410微機型生物信號采集與處理系統測定其潮氣量、氣道流速、跨肺壓，換算成氣道阻力和肺順應性。
(2)支氣管AALF細胞計數及分類大鼠麻醉后股動脈放血處死，對大鼠行支氣管AALF。AALF液計數細胞總數，Wright-GiemsA法染色后，每個標本連續計數200個有核細胞進行細胞分類。
(3)肺組織病理學觀察大鼠處死后在右肺中葉同一部位取約1cm3大小肺組織連同部分支氣管，用10％甲醛固定后用阿爾辛藍/過碘雪夫酸特殊染色。光鏡下分別計數各組大鼠相近口徑支氣管壁腹側、背側及兩側各150個細胞中杯狀細胞的數目。杯狀細胞所占比例(％)＝杯狀細胞數/細胞總數(600)。在目鏡中置入兩根十字交叉的發絲，光鏡下于每張切片的中心位置連續計數三個視野內和十字線相交的肺泡數，除以3后得到平均肺泡計數。
2.3 實驗結果復方制劑對大鼠肺功能及支氣管壁杯狀細胞百分比和平均肺泡計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量為123.33～493.33μg/kg·d)的肺順應性明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡計數也明顯升高(P＜0.05)，但給藥次數之間沒有明顯的差異。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量為123.33～493.33μg/kg·d)的氣道阻力明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯狀細胞數也明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，但給藥次數之間沒有明顯的差異。
復方制劑對大鼠肺泡AALF內白細胞分類計數的影響(x±s，n＝10)
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明模型對照組的白細胞總數、淋巴細胞數、中性粒細胞數均明顯較對照組增多，但巨噬細胞未增多。
與模型對照組比較，異丙托品組和劑量組合第三組(每天給藥1～4次，劑量為123.33～493.33μg/kg·d)的白細胞總數及中性粒細胞數明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示劑量組合第三組有減輕氣道炎癥的作用，但給藥次數之間沒有明顯的差異。
3、結論有效環索奈德和有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)的三個劑量組組合(按10.83～493.33μg/kg·d，即有效環索奈德6.67～426.67μg/kg·d，有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)4.16～66.67μg/kg·d)動物給藥，對支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同環節和程度的治療作用。
本發明利用糖皮質激素的抗炎機制和利用抗膽堿藥物的抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經興奮導致的氣道平滑肌收縮機制，聯合治療呼吸道疾病，特別是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病，取得了意想不到的療效。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但并非是對本發明的限定。
實施例1組合物(1)環索奈德1g
3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸0.6g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，滅菌，制備成1ml的注射液。
組合物(2)環索奈德1g3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸0.6g無水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐裝到100個氣霧劑瓶中，再罐裝20g拋射劑134A，密封，制備成氣霧劑。
組合物(3)環索奈德1g3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸0.6g95％乙醇20ml羧甲基纖維素鈉300g將環索奈德和3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，制備成1000片片劑。
實施例2組合物(4)環索奈德1g溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)0.8g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，滅菌，制備成1ml的注射液。
組合物(5)環索奈德1g溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)0.8g無水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐裝到100個氣霧劑瓶中，再罐裝20g拋射劑134A，密封，制備成氣霧劑。
組合物(6)
環索奈德1g溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)0.8g95％乙醇20ml羧甲基纖維素鈉300g將環索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，制備成1000片片劑。
實施例3組合物(7)環索奈德1g溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.0g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，滅菌，制備成1ml的注射液。
組合物(8)環索奈德1g溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.0g無水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐裝到100個氣霧劑瓶中，再罐裝20g拋射劑134A，密封，制備成氣霧劑。
組合物(9)環索奈德1g溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.0g95％乙醇20ml羧甲基纖維素鈉300g將環索奈德和溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，制備成1000片片劑。
實施例4組合物(10)環索奈德1g
溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)2.0g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，滅菌，制備成1ml的注射液。
組合物(11)環索奈德1g溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)2.0g無水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐裝到100個氣霧劑瓶中，再罐裝20g拋射劑134A，密封，制備成氣霧劑。
組合物(12)環索奈德1g溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)2.0g95％乙醇20ml羧甲基纖維素鈉300g將環索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，制備成1000片片劑。
實施例5組合物(13)環索奈德1g溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.5g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，滅菌，制備成1ml的注射液。
組合物(14)環索奈德1g溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.5g無水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐裝到100個氣霧劑瓶中，再罐裝20g拋射劑134A，密封，制備成氣霧劑。
組合物(15)
環索奈德1g溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)1.5g95％乙醇20ml羧甲基纖維素鈉300g將環索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，制備成1000片片劑。
權利要求
1.一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽兩種成分；或者除了環索奈德和3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
2.一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
3.一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-環丙甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
4.一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
5.一種治療呼吸系統疾病的藥用組合物，其特征在于包括任何藥學上可接受劑量的糖皮質激素類藥物環索奈德與任何藥學上可以接受劑量的抗膽堿藥物溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分；或者除了環索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環烷兩種成分以外，還有其他一切藥學上可以接受物質的存在。
6.如權利要求1～5所述的藥用組合物在制備治療呼吸系統疾病藥物中的應用。
7.如權利要求1～5所述的藥用組合物在制備治療支氣管哮喘疾病藥物中的應用。
8.如權利要求1～5所述的藥用組合物在制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用。
9.如權利要求1～5所述的藥用組合物，其特征在于所述的糖皮質激素類藥物環索奈德與所述的抗膽堿藥物組合物在各種制劑中的重量百分比為0.1％～99％。
全文摘要
本發明涉及糖皮質激素藥物環索奈德與一系列抗膽堿化合物的藥用組合物及其在制備治療支氣管哮喘藥物和制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用，特別是在制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用。抗膽堿藥物包括3－(2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽、溴化－1－甲基－3－(2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙氧基)奎寧環烷、溴化－1－環丙甲基－3－(2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙氧基)奎寧環烷、溴化－1－乙基－3－(2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙氧基)奎寧環烷、溴化－1－正丙基－3－(2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙氧基)奎寧環烷，本發明為呼吸系統疾病的長期用藥提供了最根本的保障。
文檔編號A61K31/439GK1813768SQ20051002209
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月18日 優先權日2005年11月18日
發明者朱登軍, 趙力科, 張玲 申請人:成都力思特制藥股份有限公司