燈盞細辛酮酯及其注射劑的制備方法

專利名稱：燈盞細辛酮酯及其注射劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種從燈盞細辛藥材中提取的有效部位燈盞細辛酮酯及其注射劑的制備方法，屬于中藥的技術領域，本發明具有益心通腦、活血化瘀、舒絡止痛功能，主要用于治療正氣虛衰、血瘀脈阻所致的胸痹心痛證(冠心病心絞痛)、中風(缺血性腦中風及中風后遺癥)。
背景技術：
中醫理論所指中醫理論所指的胸痹心痛證，證見胸悶胸痛、心悸氣短、乏力慵懶，動則氣促、面色無華或晦暗、咳唾心煩、舌質紅暗或絳紫、脈沉細微、甚或結代。現代醫學稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)或冠心病心絞痛。《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》曰“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲……”。《內經·痹論第四十三》云“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干，善噫，厥氣上則恐”。“在于脈血凝而不流”。
冠心病是因冠狀動脈粥樣硬化，心肌血液供應發展障礙引起的心臟病變，其發病機理為復雜的綜合過程，分為四個階段一是心血管內皮細胞受損，血管平滑肌細胞增生；二是血小板粘附于受損的血管壁后，釋放出血清素、血栓素A2、血小板IV、VIII因子等；三是低密度脂蛋白由受損的內皮細胞滲入內膜下的平滑肌細胞，并被吞噬，進入細胞后被細胞內溶酶體的水解酶分解而釋放游離膽醇，后者與亞油酸結合成為重要的發病環節；四是在上述病理的基礎上，最終發生冠狀動脈纖維化、鈣化，輕則胸悶氣憋，重則發生心絞痛、心肌梗塞、心律不齊甚至猝死。在我國居民全死率中，心臟病排位第三。
中醫所謂中風，是指突然昏倒，繼之口眼歪斜、半身不遂，甚至昏迷不醒。即現代醫學所指的腦中風，本發明所針對的是缺血性腦中風，即缺血性腦中風及中風后遺癥。《雜病源流犀燭》云“人生五六十歲，氣血就衰，乃有中風之病，少壯無是也”。《證治要訣》曰“肥人多有中風病，以其氣盛于外而歉于內也。”《素問·玄機原病式》曰“人肥則腠理致密而多郁湍，氣血則難以通行，故多卒中”。《醫門法律》云“偏枯不仁，要皆陽氣虛餒，不能充灌所致”。
腦中風或中風后遺癥是由于血管阻塞，缺氧或營養缺乏，造成神經元、神經脂質及血管系統的缺血性壞死或軟化，在我國居民全死率中腦血管病排位第二，致殘率在60％以上。
中醫理論所指的痰飲肺脹證，證見咳嗽、喘息、胸中脹滿、痰涎壅塞、胸痛心悸、動期尤甚、面色晦暗、唇紺舌紫、脈沉細弱，甚或結代等，即現代醫學所指的肺動脈高壓。
肺動脈高壓為一系列肺胸疾病及其他疾病所引發的肺動脈壓壓高于正常值，肺動脈血管內皮組織病理改變，右心室肥厚，肺循環氧含量低于正常值的疾病，肺動脈高壓在我國較為常見，如肺心病和某些病毒所致的呼吸系統傳染性疾病常伴有肺動脈高壓。
目前用于心腦血管疾病的藥物較多，控制癥狀以化學藥品為主，中藥以口服制劑居多，注射劑品種少，中藥口服制劑生物利用度低，效果不夠理想。現有的這類注射劑中以燈盞細辛藥材為原料的有燈盞細辛注射液和燈盞花素注射液。燈盞細辛藥材含黃酮類和咖啡酸酯兩大類有效成分，燈盞細辛注射液主要含咖啡酸酯類，野黃芩苷含量較少，相當于藥材3g，含咖啡酸酯20～30mg，含野黃芩苷計為2～4mg，表明現有燈盞細辛注射液的提取分離工藝不合理，野黃芩苷黃酮類成分損失很大；而燈盞花素注射液主要含野黃芩苷黃酮類成分，不含咖啡酸酯類成分，每支10ml，相當于藥材4g，含野黃芩苷20mg；燈盞細辛注射液和燈盞花素注射液的高效液相二級管陣列檢測(HPLC-DAD)圖有顯著區別。因此，以藥材投料的原燈盞細辛注射液，野黃芩苷黃酮類損失過高，浪費了資源，以總黃酮投料的燈盞花素注射液的制備工藝，將有效部位咖啡酸酯類損失遺盡，資源浪費更大。這充分說明現有燈盞細辛注射液和燈盞花素注射液的提取純化工藝均不合理，有待進一步改進，應盡可能保留燈盞細辛藥材中所含野黃芩苷黃酮類和咖啡酸酯類有效成分，經提取純化研究，從而實現了本發明——燈盞細辛酮酯及其注射劑。
注射劑生物利用度高，血藥濃度高，藥效作用發揮快、質量可控，符合中藥現代化要求。

發明內容
本發明的目的在于針對治療胸痹心痛證(冠心病心絞痛)、中風(缺血性腦中風及中風后遺癥)藥物存在的問題，為醫藥界提供一種生物利用度高，血藥濃度高，藥效作用快，質量可控，毒副作用和不良反應小，充分利用藥材中有效部位的新藥——燈盞細辛酮酯注射劑，其中包括小容量燈盞細辛酮酯注射液、大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液、大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液、大容量燈盞細辛甘油注射液、注射用燈盞細辛酮酯(凍干粉針劑)。
本發明的另一個目的是提供這種燈盞細辛酮酯及其注射劑的制備方法，本方法具有創新性，從燈盞細辛藥材提取出所含的酮酯兩大類有效部位，不但純度高(有效部位含量高達85％以上)，而且充分地利用了藥材資源。
本發明的目的是通過如下配方和制備工藝制取的藥物來實現的。
一種燈盞細辛酮酯注射劑組合物，由適量的燈盞細辛酮酯，加適量輔料和注射用水組成。其特征在于所用燈盞細辛酮酯為燈盞細辛的有效部位，含有總黃酮類和總咖啡酸酯。
附加技術特征a.小容量燈盞細辛酮酯注射液，由燈盞細辛酮酯100～200mg，注射用水加至5～10ml組成。
b.大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液，由燈盞細辛酮酯100～200mg，注射液總量0.9％氯化鈉，注射用水加至50～100ml組成。
c.大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液，由燈盞細辛酮酯100～200mg，注射液總量5％葡萄糖，注射用水加至50～100ml組成。
d.大容量燈盞細辛酮酯甘油注射液，由燈盞細辛酮酯100～200mg，注射液總量2.6％(W/V)甘油，注射用水加至50～100ml組成。
e.注射用燈盞細辛酮酯(凍干粉針劑)，由燈盞細辛酮酯65～130mg，以150～200mg的甘露醇或葡聚糖或木糖醇或山梨醇作膨松劑，加注射用水加至2.5～3ml組成，經冷凍干燥制成0.25～0.40g凍干粉針劑。
本發明燈盞細辛酮酯及其注射劑，由燈盞細辛酮酯提取純化工藝及注射劑制備工藝組成。其中燈盞細辛酮酯的提取純化工藝為取燈盞細辛粗粉，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并醇液，濾過，濾液在95℃下減壓回收乙醇，濃縮至每1ml相當于藥材1g左右，冷藏過夜，濾過，用10％的氫氧化鈉調節pH至8.0左右，加熱溶解，加0.5％(W/V)活性炭攪勻，保溫吸附約10分鐘，趁熱過濾，濾液在攪拌下緩緩加入20％硫酸溶液，調節pH至2～3，冷藏過夜，離心后過濾，沉淀用水洗滌至中性，沉淀備用；濾液濃縮至有沉淀產生(析出)，冷卻至50℃，濾取沉淀，再濃縮至有沉淀析出，同法收集沉淀，濾液備用；合并3次沉淀，用水洗2～3次，75％乙醇洗2～3次，醇洗液備用；沉淀加1/5藥材量的純水攪勻，加10％氫氧化鈉溶液調節pH值8.0左右，加熱溶解后加0.5％(W/V)活性炭攪勻，保溫吸附約10分鐘，趁熱濾過，濾液在攪拌下緩緩加入20％硫酸溶液調節pH值2～3，靜置約2小時，濾過，用純水洗滌2～3次，再用75％乙醇洗滌2～3次，收集沉淀，即得燈盞細辛總黃酮，備用；收集最后一次沉淀的濾液，濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，上聚酰胺柱(柱徑與柱高比為1∶5～6，聚酰胺用量為藥材量的15％)，先用水洗滌至水液pH值至5～6，水洗液備用；再用75％乙醇洗至淺黃色，在95℃下減壓回收乙醇，并濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，即得燈盞細辛總咖啡酸酯，備用；取上述備用醇洗液，回收乙醇后與上述水洗液加熱濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，冷藏4小時左右，濾過，濾液上聚酰胺柱(柱徑與柱高比為1∶5～6，用量為藥材量的10％)，先用水洗滌至pH值5～6，再用75％乙醇洗至淡黃色，在95℃下減壓回收仲丁醇，并濃縮至每1ml相當于藥材20g左右，與上述總咖啡酸酯濃縮液合并，并加入上述燈盞細辛總黃酮，并加入10％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.5左右，加熱濃縮至稠膏狀，在85℃左右下真空干燥，即得燈盞細辛酮酯(中間體)，密封保存，備用。
注射劑制備的特征在于取燈盞細辛酮酯100～200mg，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至7.0左右，加熱至沸，加吸附劑吸附約10min，過濾脫炭除吸附劑，加注射用水至全量，大容量氯化鈉注射液加注射液總量0.9％氯化鈉、大容量葡萄糖注射液加注射液總量5％葡萄糖、大容量甘油注射液加注射液總量2.6％(W/V)甘油、凍干粉針劑加150～200mg甘露醇或葡聚糖或山梨醇或木糖醇，調節pH值，精濾澄明，灌封，滅菌，燈檢，包裝，成品檢驗；凍干粉針劑經冷凍干燥，成品檢驗，包裝即得。
本發明的優點在于生物利用度高，血藥濃度高，藥效發揮快，質量可控，毒副作用和不良反應小，充分利用了燈盞細辛的有效部位，避免了資源浪費。由燈盞細辛酮酯(含黃酮類、咖啡酸酯)制成的注射劑，藥效試驗證明，治療胸痹心痛證(冠心病心絞痛)和中風(缺血性腦梗塞及腦梗塞后遺癥)，療效確切，藥效較原燈盞花注射液和原燈盞細辛注射液均增強。
本發明的藥物治療心腦血管理論依據如下中醫理論認為胸痹心痛證主要病機為痰瘀互結，立淫外襲，情志不節等，導至脈絡阻滯，滯而成瘀，血瘀則閉，閉而成痹，痹則五臟失養、失調，終至正氣虛衰。本病實證為寒凝、氣滯、血瘀、痹阻胸痛、阻滯心脈，在心為痹，在腦為卒中，故有益心通腦、活血化瘀、舒絡通脈以解瘀之實。燈盞細辛為辛，微苦，辛善通活，性溫，溫能行散，通活能化瘀，行散能化痰，心、腦、脈絡同活，行血導氣，故有祛風致寒、活血通絡止痛之功，符合中醫理論。
現代藥學研究表明燈盞細辛有效部位為黃酮類和咖啡酸酯類，即燈盞細辛酮酯。燈盞細辛酮酯能降低心、腦血管阻力，增加心、腦血流量，改善微循環，改善腦缺血再灌腦組織血流量，抑制PKC過度激活或位移激活，抑制EAA氨基酸胞外堆積和細胞內鈣超載，防止氧自由基生成，同時還能顯著降低血液粘度，抑制血小板聚集，降低右心室肥厚指數，改善心肌缺血所致ST段抬高，降低缺氧心肌細胞LDH、AST、CK，對抗血栓形成。
燈盞細辛酮酯所含黃酮類和咖啡酸酯類均為燈盞細辛有效成分，酮酯類合用，不僅使治療胸痹心痛證(冠心病心絞痛)、中風之缺血性腦中風及中風后遺癥更加有效，同時也提高了藥材利用率。
藥理毒理研究表明本發明燈盞細辛酮酯注射劑能抑制血小板聚集，延長凝血酶原時間，增強纖溶酶活性(P＜0.01)，降低血纖維蛋白質，促進抗原結合胞增生，提高機體巨噬細胞吞噬免疫功能；減小右心肥大指數(P＜0.05)，顯著擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血(P＜0.01)，抑制LPC產生，增加腦組織的SOD、GSH-Px、CTA、Na+、K+-ATP活性，增加腦血流量，改善微循環，增加中動脈平均流速和峰值流速(P＜0.01)，顯著降低LDH對腦組織損害，對腦缺血再灌注造成的腦組織損傷有逆反保護作用，減小梗塞范圍，抑制過快心率(P＜0.01)。
急性毒性試驗表明按60kg體重成人靜脈日用量的850倍和721倍給予小鼠或大鼠注藥之后，觀察14天，動物無死亡，攝食量和體重無明顯減少，處死動物后觀察重要器官(心、肝、脾、肺、腎等)，均無異常發現，其余也未見異常。
長期毒性試驗表明，連續對Beagle犬靜脈滴注，按60kg體重成人靜脈給藥日用量50倍藥物及停藥30天觀察，未見明顯異常，亦無明顯延遲性毒性反應。
臨床試驗研究表明燈盞細辛酮酯注射劑具有益心通腦、活血化瘀、舒絡止痛的功能，主要用于治療正氣虛衰，脈絡阻滯所致的胸痹心痛證(冠心病心絞痛)及腦中風(缺血性腦中風及中風后遺癥)，小容量燈盞細辛酮酯注射液，每日一次，每次1～2個劑量單位或遵醫囑，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液50～100ml，靜脈輸注；大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉(葡萄糖或甘油)注射液，每日一次，每次1～2個劑量單位或遵醫囑，靜脈輸注；注射用燈盞細辛酮酯(凍干粉針劑)，每日一次，每次1～2個劑量單位或遵醫囑，加入5％葡萄糖或氯化鈉注射液50～100ml靜脈輸注。燈盞細辛酮酯注射劑對胸痹心痛證(冠心病心絞痛)的顯效率為75.3％，有效率為21.7％，總有效率97.0％；對中風之腦梗塞及腦梗塞后遺癥的顯效率為74.1％，有效率為22.5％，總有效率96.6％。


圖1為本發明燈盞細辛酮酯的制備工藝流程2為本發明小容量燈盞細辛酮酯注射液制備工藝流程3為本發明大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液制備工藝流程4為本發明大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液制備工藝流程5為本發明大容量燈盞細辛酮酯甘油注射液制備工藝流程6為本發明注射用燈盞細辛酮酯(凍干粉針劑)制備工藝流程圖具體實施方式
制備工藝燈盞細辛酮酯按下述方法制備取燈盞細辛藥材粗粉，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1h，合并醇液，濾液，濾液在95℃下減壓回收乙醇，濃縮至每1ml相當于藥材1.5g左右，冷藏過夜，用紗布過濾(除去黑色塊狀雜質)，用10％的氫氧化鈉調節pH值至8.0左右，加熱至沸，加1％(W/V)活性炭吸附，保溫吸附約10分鐘，趁熱過濾，濾液在攪拌下緩緩加入20％硫酸溶液，調節pH值至2～3，冷藏過夜，離心，沉淀備用；上清液濃縮至有沉淀析出，冷卻至50℃左右，濾取沉淀，再濃縮至有沉淀析出，同法收集沉淀，濾液備用；合并3次沉淀，75％乙醇洗2～3次，用水洗2～3次，再用乙醇洗滌1～2次，加1/5藥材量的純水攪勻，加10％氫氧化鈉溶液調節pH值8.0左右，加熱溶解后加0.5％(W/V)活性炭攪勻，保溫吸附約10分鐘，趁熱濾過，濾液在攪拌下緩緩加入20％硫酸溶液調節pH值2～3，靜置約2小時，濾過，用75％乙醇洗滌2～3次，再用純水洗滌2～3次，收集沉淀，即得燈盞細辛總黃酮，備用；收集最后一次沉淀的濾液，濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，上聚酰胺柱(柱徑與柱高比為1∶5～6，聚酰胺用量為藥才量的15％，即450g)，先用水洗滌至水溶液pH值至5～6，水洗備用；再用75％乙醇洗脫至洗脫液為微黃色，在95℃下減壓回收乙醇，并濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，即得燈盞細辛總咖啡酸酯濃縮液，備用；取水洗液加熱濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，冷藏4小時左右，濾過，濾液上聚酰胺柱(柱徑與柱高比為1∶5～6，用量為藥材量的10％)，先用純水洗至pH值5～6，再用75％乙醇洗至淡黃色，在95℃下減壓回收乙醇，濃縮至每1ml相當于藥材20g左右，與上述咖啡酸酯濃縮液合并，加入上述燈盞細辛總黃酮，并加入10％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.5左右，加熱濃縮至稠膏狀，在85℃下真空干燥，即得燈盞細辛提取物(中間體)，冷藏備用。
小容量燈盞細辛酮酯注射液按下述方法制備出成品取燈盞細辛酮酯65～130mg，加處方量約20％的注射用水，加0.3％(W/V)活性炭吸附約10min，過濾脫炭，加注射用水至全量，用10％氫氧化鈉溶液調節pH至7.0左右，加熱至沸，用0.45μm和0.22μm濾膜精濾澄明，灌封于5～10ml曲頸安瓿中，100℃滅菌30min，經檢漏、燈檢、印字、成品檢驗、包裝即得。
實施例A小容量燈盞細辛酮酯注射液例1由燈盞細辛酮酯100mg，注射用水加至5ml組成。
例2由燈盞細辛酮酯200mg，注射用水加至10mi組成。
大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液按下述方法制備出成品取燈盞細辛酮酯100～200mg，加注射液總量0.9％(W/V)的氯化鈉，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至7.0左右，加熱煮沸，加0.3％(W/V)活性炭吸附約10min，過濾脫炭，加注射用水至全量，調節pH至7.0左右，精濾澄明，灌封于50～100ml輸液瓶中，滅菌、燈檢、貼標、成品檢驗、包裝即得。
實施例B大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液例1由燈盞細辛酮酯100mg，氯化鈉0.45g，注射用水加至50ml組成。
例2由燈盞細辛酮酯200mg，氯化鈉0.9g，注射用水加至100ml組成。
大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液按下述方法制備出成品取燈盞細辛酮酯100～200mg，加注射液總量5％(W/V)的葡萄糖，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至6.0左右，加熱煮沸，加0.3％(W/V)活性炭吸附約10min，過濾脫炭，加注射用水至全量，調節pH至6.0左右，精濾澄明，半成品檢驗合格后，灌封于50～100ml輸液瓶中，滅菌、燈檢、貼標、成品檢驗、包裝即得。
實施例C大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液例1由燈盞細辛酮酯100mg，葡萄糖2.5g，注射用水加至50ml組成。
例2由燈盞細辛酮酯200mg，葡萄糖5g，注射用水加至100ml組成。
大容量燈盞細辛酮酯甘油注射液按下述方法制備出成品取燈盞細辛酮酯100～200mg，加注射液總量2.6％(W/V)的甘油，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至7.0左右，加熱煮沸，加0.3％(W/V)活性炭吸附約10min，過濾脫炭，加注射用水至全量，精濾澄明，半成品檢驗合格后，灌封于50～100ml輸液瓶中，滅菌、燈檢、貼標、成品檢驗、包裝即得。
實施例D大容量燈盞細辛酮酯甘油注射液例1由燈盞細辛酮酯100mg，甘油1.3g，注射用水加至50ml組成。
例2由燈盞細辛酮酯200mg，甘油2.6g，注射用水加至100ml組成。
注射用燈盞細辛酮酯(凍干粉針劑)按下述方法制備出成品取燈盞細辛酮酯100～200mg，甘露醇或山梨醇或木糖醇或葡聚糖150～200mg，加處方量約60％的注射用水，加熱煮沸，加吸附劑吸附約10min，過濾脫除吸附劑，注射用水加至2.5～3ml，用0.45μm和0.22μm微孔濾膜組成的復合微孔濾器過濾除菌，無菌條件下裝入已滅菌的7～10ml凍干瓶中，預凍，然后冷凍干燥，制成0.25～0.4g凍干粉針劑，封口、貼標、成品檢驗、包裝即得。
實施例E注射用燈盞細辛酮酯(凍干粉針劑)由燈盞細辛酮酯100～200mg，甘露醇或山梨醇或木糖醇或葡聚糖180mg，注射用水加至2.5～3.0ml組成。
例1由燈盞細辛酮酯100mg，甘露醇150mg，注射用水加至2.5ml組成，制成凍干粉針劑0.25g/瓶。
例2由燈盞細辛酮酯100mg，木糖醇150mg，注射用水加至2.5ml組成，制成凍干粉針劑0.25g/瓶。
例3由燈盞細辛酮酯100mg，葡萄糖150mg，注射用水加至2.5ml組成，制成凍干粉針劑0.25g/瓶。
例4由燈盞細辛酮酯100mg，葡聚糖150mg，注射用水加至2.5ml組成，制成凍干粉針劑0.25g/瓶。
例5由燈盞細辛酮酯200mg，甘露醇200mg，注射用水加至3ml組成，制成凍干粉針劑0.4g/瓶。
例6由燈盞細辛酮酯200mg，山梨醇200mg，注射用水加至3ml組成，制成凍干粉針劑0.4g/瓶。
例7由燈盞細辛酮酯200mg，葡萄糖200mg，注射用水加至3ml組成，制成凍干粉針劑0.4g/瓶。
例8由燈盞細辛酮酯200mg，葡聚糖200mg，注射用水加至3ml組成，制成凍干粉針劑0.4g/瓶。
例9由燈盞細辛酮酯200mg，木糖醇200mg，注射用水加至3ml組成，制成凍干粉針劑0.4g/瓶。
權利要求
1.一種益心通腦、活血化瘀、舒絡止痛的燈盞細辛有效部位燈盞細辛酮酯及其注射劑組合物，燈盞細辛酮酯總含量不低于85％，其特征在于該提取物活性成分由含量為50％左右的黃酮類和含量為40％左右的咖啡酸酯類組成，燈盞細辛酮酯注射劑組合物包括小容量燈盞細辛酮酯注射液、大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液、大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液、大容量燈盞細辛甘油注射液、燈盞細辛酮酯凍干粉針劑，均由適量燈盞細辛酮酯、藥用輔料和注射用水組成，其特征在于所用燈盞細辛酮酯由黃酮類和咖啡酸酯組成。
2.按照權利要求1所述的小容量用燈盞細辛酮酯注射液組合物，其特征在于燈盞細辛酮酯100mg，其中含黃酮類不低于48mg，咖啡酸酯類不低于37mg，加注射用水至5～10ml。
3.按照權利要求1所述的大容量用燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液組合物，其特征在于燈盞細辛酮酯100mg，其中含黃酮類不低于48mg，咖啡酸酯類不低于37mg，注射液總量0.9％的氯化鈉，加注射用水至50～100ml。
4.按照權利要求1所述的大容量用燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液組合物，其特征在于燈盞細辛酮酯100mg，其中含黃酮類不低于48mg，咖啡酸酯類不低于37mg，注射液總量5％的葡萄糖，加注射用水至50～100ml。
5.按照權利要求1所述的燈盞細辛酮酯甘油注射液組合物，其特征在于燈盞細辛酮酯100mg，其中含黃酮類不低于48mg，咖啡酸酯類不低于37mg，甘油總量為2.6％(W/V)，加注射用水至50～100ml。
6.按照權利要求1所述的大容量用燈盞細辛酮酯凍干粉針劑組合物，其特征在于燈盞細辛酮酯100mg，其中含黃酮類不低于48mg，咖啡酸酯類不低于37mg，甘露醇或木糖醇或山梨醇或葡聚糖150mg，加注射用水至2.5～3ml，經冷凍干燥制成0.25g凍干粉針劑。
7.一種制備權利要求1、2、3、4、5所述的燈盞細辛酮酯及其注射液的工藝方法，由燈盞細辛酮酯的提取純化工藝、注射劑制備工藝組成；其中燈盞細辛酮酯的提取純化工藝，其特征在于取燈盞細辛粗粉，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并醇液，濾過，濾液在95℃下減壓回收乙醇，濃縮至每1ml相當于藥材1g左右，冷藏過夜，濾過，用10％的氫氧化鈉調節pH至8.0左右，加熱溶解，加0.5％(W/V)活性炭攪勻，保溫吸附約10分鐘，趁熱過濾，濾液在攪拌下緩緩加入20％硫酸溶液，調節pH至2～3，冷藏過夜，離心后過濾，沉淀用水洗滌至中性，沉淀備用；濾液濃縮至有沉淀產生(析出)，冷卻至40℃，濾取沉淀，再濃縮至有沉淀析出，同法收集沉淀，濾液備用；合并3次沉淀，用水洗2～3次，75％乙醇洗2～3次，醇洗液備用；沉淀加1/5藥材量的純水攪勻，加10％氫氧化鈉溶液調節pH值8.0左右，加熱溶解后加0.5％(W/V)活性炭攪勻，保溫吸附約10分鐘，趁熱濾過，濾液在攪拌下緩緩加入20％硫酸溶液調節pH值2～3，靜置約2小時，濾過，用純水洗滌2～3次，再用75％乙醇洗滌2～3次，收集沉淀，即得燈盞細辛總黃酮，備用；收集最后一次沉淀的濾液，濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，上聚酰胺柱(柱徑與柱高比為1∶5～6，聚酰胺用量為藥材量的15％，聚酰胺先用純水浸泡2～3小時，濾過，再用乙醇浸泡2～3小時，濾過，在70～80℃下干燥備用)，先用水洗滌至水液pH值至5～6，水洗液備用；再用75％乙醇洗至淺黃色，在95℃下減壓回收乙醇，并濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，備用；取上述備用醇洗液回收乙醇后，與上述水醇液合并，并濃縮至每1ml相當于藥材10g左右，冷藏4小時左右，濾過，濾液上聚酰胺柱(柱徑與柱高比為1∶5～6，聚酰胺用量為藥材量的10％)，先用水洗滌至pH值5～6，再用75％乙醇洗至淡黃色，在95℃下減壓回收乙醇，并濃縮至每1ml相當于藥材20g左右，與上述咖啡酸酯類濃縮液合并，即得燈盞細辛咖啡酸酯類濃縮液，加入上述燈盞細辛總黃酮，并加入10％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.5左右，加熱濃縮至稠膏狀，在85℃左右，真空干燥，即得燈盞細辛酮酯(中間體)，密封保存，備用。
8.按照權利要求1、2、3、4、5、6所述制備辛芪注射劑的方法，其特征在于所述注射劑制備工藝，包括小容量燈盞細辛酮酯注射液制備工藝、大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液制備工藝、大容量酮酯葡萄糖注射液制備工藝、燈盞細辛酮酯凍干粉針劑制備工藝；其中a.小容量燈盞細辛酮酯注射液制備工藝，其特征在于取燈盞細辛酮酯100～200mg，加處方量約20％的注射用水，加熱煮沸，加吸附劑吸附，過濾脫除吸附劑，加注射用水至全量，用10％氫氧化鈉溶液調節pH至7.0左右，用0.45μm、0.22μm濾膜精濾澄明，灌封于5～10ml曲頸安瓿中，100℃滅菌30min，經檢漏、燈檢、印字、成品檢驗、包裝即得。b.大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉注射液制備工藝，其特征在于取燈盞細辛酮酯100～200mg，加注射液總量0.9％(W/V)的氯化鈉，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至7.0左右，加熱煮沸，加吸附劑吸附約10min，過濾脫除吸附劑，加注射用水至全量，用10％氫氧化鈉溶液調節pH至7.0左右，精濾澄明，半成品檢驗合格后，灌封于50～100ml輸液瓶中，滅菌、燈檢、貼標、成品檢驗、包裝即得。c.大容量燈盞細辛酮酯葡萄糖注射液制備工藝，其特征在于取燈盞細辛酮酯100～200mg，加注射液總量5％(W/V)的葡萄糖，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至6.0左右，加熱煮沸，加0.3％(W/V)活性炭攪勻吸附約10min，過濾脫炭，加注射用水至全量，調節pH至6.0左右，精濾澄明，半成品檢驗合格后，灌封于50～100ml輸液瓶中，滅菌、燈檢、貼標、成品檢驗、包裝即得。d.燈盞細辛酮酯甘油注射液制備工藝，其特征在于取燈盞細辛酮酯100～200mg，加注射液總量2.6％(W/V)的甘油，加處方量約20％的注射用水，調節pH值至7.0左右，加熱煮沸，加0.3％(W/V)活性炭攪勻吸附，濾過，濾液加注射用水至全量，精濾，灌封于50～100ml輸液瓶中，滅菌、冷卻、燈檢、貼標、成品檢驗、包裝即得。e.燈盞細辛酮酯凍干粉針劑制備工藝，其特征在于取燈盞細辛酮酯100～200mg，甘露醇或山梨醇或木糖醇或葡聚糖150～200mg，加處方量約60％的注射用水，加熱煮沸，加吸附劑吸附約10min，過濾脫除吸附劑，加注射用水至2.5～3ml，用0.45μm和0.22μm微孔濾膜組成的復合微孔濾器過濾除菌，無菌條件下裝入已滅菌的7～10ml凍干瓶中，預凍，然后冷凍干燥，制成0.25g～0.4g凍干粉針劑，封口、貼標、成品檢驗、包裝即得。
9.按照權利要求所述的燈盞細辛酮酯注射劑治療胸痹心痛證、腦中風(即缺血性腦中風及中風后遺癥)，小容量燈盞細辛酮酯注射液，每日一次，每次1～2個劑量單位；或遵醫囑，加入5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液50～100ml靜脈輸注；大容量燈盞細辛酮酯氯化鈉或葡萄糖注射液，每日一次，每次1～2個劑量單位；或遵醫囑，靜脈輸注；燈盞細辛酮酯凍干粉針劑，每日一次，每次1～2個劑量單位；或遵醫囑，加入5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液50～100ml靜脈輸注。
全文摘要
本發明公開一種燈盞細辛有效部位燈盞細辛酮酯的提取方法及燈盞細辛酮酯注射劑的制備方法。燈盞細辛酮酯由約50％黃酮類和40％的咖啡酸酯類組成，其提取方法的特征在于取燈盞細辛藥材粗粉乙醇回流提取，濃縮，調pH值，3次醇沉，上清液經濃縮，上聚酰胺柱，醇洗，回收乙醇，得咖啡酸酯，與3次總沉淀混合后，加注射用水，調pH值，濃縮干燥，得燈盞細辛酮酯(中間體)。注射劑的制備方法的特征在于用燈盞細辛酮酯(中間體)，藥用輔料，注射用水組成，可制成小針劑、輸液劑、凍干粉針劑，由燈盞細辛酮酯制成的注射劑，優點是生物利用度高、血藥濃度高，藥效作用快，治療正氣虛衰，血淤脈阻所致的胸痹心痛證、缺血性腦中風及中風后遺癥療效確切、安全。
文檔編號A61K36/28GK1762375SQ200510021769
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月29日 優先權日2005年9月29日
發明者羅明生 申請人:四川三民藥業有限公司