專利名稱：一種治療慢性、遷延性肝炎的藥物五酯分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物劑型的改進，具體來說是五酯膠囊改為五酯分散片。本發明還涉及該分散片的制備方法。
背景技術：
據96年全國第二次肝炎普查的報道，肝炎病毒感染率長江以南為75.5％，長江以北地區為86.7％，農村高于城市。在世界范圍內，肝炎已是當今嚴重威脅人類健康的頑癥，其中1/4的患者可轉變為慢性肝炎，肝硬化或肝癌。祖國中醫藥對肝病的治療積累了較為豐富的經驗。五味子藥材應用于谷丙轉氨酶升高及急慢性肝炎遷延性肝炎的治療，治療效果很好且有大量臨床療效報道收載經統計，國內許多醫療單位開展了五味子制劑(糖漿、粉劑、丸劑、膠囊劑等)治療各型肝炎已超過5000例，降低肝炎病毒人血清轉氨酶的近期療效較佳，總有效率在84％-97.9％，平均在90％以上。五味子藥材制成的制劑應用于谷丙轉氨酶升高及急慢性肝炎遷延性肝炎的治療作用，主要為其所含的木脂素類成分。五酯分散片由華中五味子的醇提物制備而得，其含有大量木脂素類成分，其提取方法同五酯膠囊和五酯片。
五酯分散片較片劑、膠囊等其他劑型有其優點(1)分散片較膠囊劑、普通片劑在體內崩解時間短，藥物釋放快；(2)分散片藥物的吸收量通常正比于藥物從劑型中釋放溶出的量；(3)分散片中木脂素類成分如五味子甲素含量高于膠囊劑、片劑；(4)服用方便，可直接在口腔內分散并吞服。
為此，本發明人在不改變有效成分提取方法的前提下，在制劑工藝通過改變輔料的用量和比例，從而提高其有效成分的釋放和溶出。為此發明人采用減壓濃縮并噴霧干燥或真空干燥方法將有效成分的醇提液制成浸膏粉，然后選擇適當的賦形劑成功壓片。由于中藥浸膏粉的物性與化學藥物差異很大，在現有賦形劑的條件下壓制片劑并符合分散片要求非常困難，所以本發明人經過大量篩選，找到了適當的賦形劑，成功的篩選了賦形劑的種類、配比和用量并壓制成合格的片劑，從而完成了本發明。
發明內容
本發明的目的就是提供一種療效確切但有效成分吸收、釋放更快的五酯分散片。
本發明的另外一個目的是提供該五酯分散片的制備方法。
本發明的五酯分散片是由7～14％有效成份和93～86％的賦形劑組成，其中所述的有效成份是華中五味子為原料的醇提物；賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑和甜味劑，填充劑為磷酸氫鈣、硫酸鈣、淀粉、預膠化淀粉、滑石、蔗糖粉、乳糖、二氧化硅和微晶纖維素中的一種或多種；崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種或多種；潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種；矯味劑為香草、櫻桃、檸檬、菠蘿、薄荷香精中的一種或多種；甜味劑為蛋白糖、甜菊糖甙、糖精鈉中的一種或多種。優選填充劑占片重的51～54％、崩解劑占片重的30.3～31％、甜味劑占片重的4.4～6％、矯味劑占片重的0.2～1％和潤滑劑占片重的0.1～1％。
為了完成上述發明目的，發明人主要采用了以下方式，不改變提取工藝，但是，對醇提液在濃縮后進行干燥制成浸膏粉。
具體為將華中五味子用水煎煮后，將藥渣烘干，再用乙醇提取，醇提液減壓濃縮，優選濃縮到相對密度為1.12～1.20，并干燥制成浸膏粉作為有效成分。
其中濃縮工藝優選采用減壓濃縮，條件為一效溫度75～85℃，二效溫度65～75℃；一效真空度0.02～0.04MPa，二效真空度0.04～0.06MPa，由于藥液沸點降低，能防止或減少熱敏性物質的分解，更好的保留處方中的有效成分。
干燥工藝優選常壓干燥、減壓干燥(真空干燥)和噴霧干燥三種方式進行對比試驗，結果是常壓干燥雖然所需設備簡單，但是干燥時間長，會因過熱引起有效成分的破壞，且干燥后較難粉碎；真空干燥(真空度為3.3～8.0kPa，溫度70～80℃)所需溫度較低，產品質松易于粉碎，適于大生產；噴霧干燥(進風溫度140～150℃，出風溫度90～100℃；干燥所需時間短，干燥后的浸膏粉松脆，溶解性好，適于大生產。故我們選用噴霧干燥和真空干燥制備浸膏粉。
由于中藥分散片指標嚴格，五味子中有效成分木脂素類難于溶解和溶出，導致成型工藝難于實現，所以賦形劑的選擇非常關鍵，如果選擇不適當，根本無法壓制成片，即使壓制成片也在分散均勻性、硬度等其他指標不符合分散片的要求。經過篩選我們發現選擇賦形劑用量占片重的86～93％時，比較理想。
然后選擇賦形劑。一般賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑等，我們用于篩選的輔料主要有以下幾種①填充劑有磷酸氫鈣、硫酸鈣、淀粉、預膠化淀粉、滑石、蔗糖粉、乳糖、二氧化硅和微晶纖維素；②崩解劑有羧甲淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉和低取代羥丙纖維素；③潤滑劑有硬脂酸鎂和微粉硅膠；④矯味劑有香草、櫻桃、檸檬、菠蘿、薄荷香精；⑤甜味劑為蛋白糖、甜菊糖甙、糖精鈉。篩選的指標為片劑外觀、分散均勻性和五味子甲素含量，進行處方篩選實驗，結果發現填充劑的用量優選占片重的51～54％、崩解劑的用量優選占片重的30.3～31％，甜味劑的用量優選占片重的4.4～6％、矯味劑的用量優選占片重的0.2～1％和潤滑劑的用量優選占片重的0.1～1％。優選下列賦形劑的組合在成型工藝的重現性和穩定性方面符合制劑要求。這些組合為1)填充劑為磷酸氫鈣、滑石、預膠化淀粉、乳糖；崩解劑為低取代羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉；甜味劑為蛋白糖；矯味劑為香草香精和潤滑劑為硬脂酸鎂；2)填充劑為磷酸氫鈣、滑石、乳糖、淀粉，崩解劑為低取代羥丙纖維素和交聯羧甲纖維素鈉；甜味劑為甜菊糖甙；矯味劑為檸檬香精和潤滑劑為硬脂酸鎂；3)填充劑為硫酸鈣、淀粉、蔗糖粉、微晶纖維素；崩解劑為低取代羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉；甜味劑為糖精鈉；矯味劑為菠蘿、薄荷香精和潤滑劑為硬脂酸鎂。
4)填充劑為磷酸氫鈣、淀粉、蔗糖粉、微晶纖維素；崩解劑為羧甲淀粉鈉；甜味劑為甜菊糖甙；矯味劑為薄荷香精和潤滑劑為微粉硅膠。
以下實驗數據證實了片劑的成功壓制。
表1驗證試驗結果(n＝3)
以上表1的結果表明處方壓片成型工藝的重現性、穩定性以及分散均勻性符合制劑要求，故上述處方均可作為五酯分散片制劑成型處方。
本發明所用的賦形劑中，填充劑優選為磷酸氫鈣、滑石、預膠化淀粉、乳糖，崩解劑優選為羧甲淀粉鈉和低取代羥丙纖維素；潤滑劑優選為硬脂酸鎂；甜味劑優選為蛋白糖；矯味劑優選為香草香精。
本發明分散片的最佳組合及其用量為更優選1)有效成份為10％，磷酸氫鈣為13.4％，滑石為23％，預膠化淀粉為7.6％，乳糖為9.4％；羧甲淀粉鈉為8％，低取代羥丙纖維素為23％；蛋白糖為4％；香草香精和硬脂酸鎂各為0.8％。
2)有效成份為7％，磷酸氫鈣為14.4％，滑石為23％，預膠化淀粉為6.8％，乳糖為9.4％；羧甲淀粉鈉為10％，低取代羥丙纖維素為23.8％；蛋白糖為4％；香草香精和硬脂酸鎂各為0.8％。
3)有效成份為14％，磷酸氫鈣為13.4％，滑石為21％，預膠化淀粉為6.6％，乳糖為9.2％；羧甲淀粉鈉為8.6％，低取代羥丙纖維素為22.2％；蛋白糖為4％；香草香精為0.4％和硬脂酸鎂為0.6％。
本發明的積極效果本發明根據制備方法的不同，組分中合理選用以上各種用途輔料中的部分或全部，提供了一種組分合理、方法簡單、服用方便的五酯分散片極其制備方法。通過提高難溶性中藥有效成分—木脂素類的吸收、釋放和溶出以及體內生物利用度，將更好地降低慢性、遷延性肝炎患者的谷丙轉氨酶，達到治療肝炎和保護肝臟的效果，相比現有的膠囊和片劑等劑型和制備方法，具有突出的特點和顯著的優勢，將會帶來良好的經濟效益和社會效益。
具體實施例方式
下述實施例用于具體闡述本發明，但并不對本發明構成限制。
實施例1提取物的制備取華中五味子加水煎煮1小時，濾過，棄去濾液，藥渣烘干，粉碎，用70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h；溶劑量為9倍(第一次5倍，第二次4倍)；溫度85-90℃。濾過(煎煮提取液過100目篩)，合并濾液，采用減壓濃縮(濃縮罐壓力0.03～0.05MPa 濃縮罐溫度80～90℃)到相對密度為1.12～1.20，并噴霧干燥制成浸膏粉作為有效成分，其中濃縮工藝采用減壓濃縮一效溫度75～85℃，二效溫度65～75℃；一效真空度0.02～0.04MPa，二效真空度0.04～0.06MPa。
實施例2分散片的制備按照實施例1的方法制備有效成分(浸膏粉)，加入處方量的賦形劑制粒，并壓制成分散片。
原輔料名稱 用量五味子浸膏粉(以五味子甲素計)50g(1.42g)磷酸氫鈣67gL-HPC 115g滑石115g預膠化淀粉 38g乳糖47g羧甲基淀粉鈉40g蛋白糖 20g香草香精4g硬脂酸鎂4g制成1000片實施例3按照實施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制成1000片浸膏粉35g，磷酸氫鈣為72g，滑石為115g，預膠化淀粉為34g，乳糖為47g，羧甲淀粉鈉為50g，低取代羥丙纖維素為119g，蛋白糖為20g，香草香精和硬脂酸鎂各為4g。
實施例4按照實施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制成1000片浸膏粉70g，磷酸氫鈣為67g，滑石為105g，預膠化淀粉為33g，乳糖為46g，羧甲淀粉鈉為43g，低取代羥丙纖維素為111g，蛋白糖為20g，香草香精2g和硬脂酸鎂為3g。
實施例5按照實施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制成1000片浸膏粉50g，磷酸氫鈣為77g，滑石為115g，乳糖為47g，淀粉為38g，低取代羥丙纖維素為115g，交聯羧甲纖維素鈉為30g，甜菊糖甙為20g，檸檬香精為4g和硬脂酸鎂為4g。
實施例6按照實施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制成1000片浸膏粉50g，硫酸鈣為67g，淀粉為38g，蔗糖粉為60g，微晶纖維素為87g，低取代羥丙纖維素為115g，羧甲淀粉鈉為55g，糖精鈉為20g，菠蘿為2g、薄荷香精為2g，硬脂酸鎂為4g。
實施例7按照實施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制成1000片浸膏粉50g，磷酸氫鈣為87g，淀粉為38g，蔗糖粉為60g，微晶纖維素為82g，羧甲淀粉鈉為155g；甜菊糖甙為20g，薄荷香精為4g，微粉硅膠為4g。
權利要求
1.一種治療慢性、遷延性肝炎的藥物五酯分散片，其特征在于它是由7～14％有效成份和86～93％的賦形劑組成，其中所述的有效成份是華中五味子為原料的醇提物；賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑和甜味劑，填充劑為磷酸氫鈣、硫酸鈣、淀粉、預膠化淀粉、滑石、蔗糖粉、乳糖、二氧化硅和微晶纖維素中的一種或多種；崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種或多種；潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種；矯味劑為香草、櫻桃、檸檬、菠蘿、薄荷香精中的一種或多種；甜味劑為蛋白糖、甜菊糖甙、糖精鈉中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的五酯分散片，填充劑占片重的51～54％、崩解劑占片重的30.3～31％、甜味劑占片重的4.4～6％、矯味劑占片重的0.2～1％和潤滑劑占片重的0.1～1％。
3.根據權利要求1或2所述的五酯分散片，其中填充劑為磷酸氫鈣、滑石、預膠化淀粉、乳糖；崩解劑為羧甲淀粉鈉和低取代羥丙纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂；甜味劑為蛋白糖；矯味劑為香草香精。
4.根據權利要求3所述的五酯分散片，其中有效成份為10％，磷酸氫鈣為13.4％，滑石為23％，預膠化淀粉為7.6％，乳糖為9.4％；羧甲淀粉鈉為8％，低取代羥丙纖維素為23％；蛋白糖為4％；香草香精和硬脂酸鎂各為0.8％。
5.根據權利要求3所述的五酯分散片，有效成份為7％，磷酸氫鈣為14.4％，滑石為23％，預膠化淀粉為6.8％，乳糖為9.4％；羧甲淀粉鈉為10％，低取代羥丙纖維素為23.8％；蛋白糖為4％；香草香精和硬脂酸鎂各為0.8％。
6.根據權利要求3所述的五酯分散片，有效成份為14％，磷酸氫鈣為13.4％，滑石為21％，預膠化淀粉為6.6％，乳糖為9.2％；羧甲淀粉鈉為8.6％，低取代羥丙纖維素為22.2％；蛋白糖為4％；香草香精為0.4％和硬脂酸鎂為0.6％。
7.根據權利要求1或2所述的五酯分散片，填充劑為磷酸氫鈣、滑石、乳糖、淀粉，崩解劑為低取代羥丙纖維素和交聯羧甲纖維素鈉；甜味劑為甜菊糖甙；矯味劑為檸檬香精和潤滑劑為硬脂酸鎂。
8.根據權利要求1或2所述的五酯分散片，填充劑為硫酸鈣、淀粉、蔗糖粉、微晶纖維素；崩解劑為低取代羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉；甜味劑為糖精鈉；矯味劑為菠蘿、薄荷香精和潤滑劑為硬脂酸鎂。
9.根據權利要求1或2所述的五酯分散片，填充劑為磷酸氫鈣、淀粉、蔗糖粉、微晶纖維素；崩解劑為羧甲淀粉鈉；甜味劑為甜菊糖甙；矯味劑為薄荷香精和潤滑劑為微粉硅膠。
10.一種權利要求1～9中任意一項所述的慢性、遷延性肝炎的藥物五酯分散片的制備方法，它包括下列步驟由華中五味子用水煎煮后，將藥渣烘干，再用乙醇提取，醇提液減壓濃縮，并干燥制成浸膏粉作為有效成分；加入賦形劑壓制成分散片。
11.按照權利要求10所述的制備方法，其中減壓濃縮的一效溫度為75～85℃，二效溫度為65～75℃；一效真空度為0.02～0.04MPa，二效真空度為0.04～0.06MPa。
12.按照權利要求10或11所述的制備方法，其中干燥方式為真空干燥和噴霧干燥。
13.按照權利要求12所述的制備方法，其中噴霧干燥的條件為進風溫度140～150℃，出風溫度90～100℃。
14.按照權利要求13所述的制備方法，其中真空干燥的條件為真空度為3.3～8.0kPa，溫度為70～80℃。
全文摘要
本發明公開了一種五酯分散片，該分散片是由7～14％的有效成分和86～93％的賦形劑組成，其中所述的有效成分是華中五味子為原料的醇提物，賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑和甜味劑。該分散片規格為每片重0.5克，每次口服劑量為1.5克。本發明還公開了該片劑的制備方法。
文檔編號A61P1/00GK1931238SQ20051002166
公開日2007年3月21日 申請日期2005年9月14日 優先權日2005年9月14日
發明者王天志 申請人:成都善邦生物科技有限公司