專利名稱：一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料及其制備方法
技術領域：
本發明涉及適用于燒傷、燙傷、褥瘡及外傷創面保護和治療的一種新型生物醫用高分子材料的梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料及其制備方法，屬于高分子材料制備技術領域。
背景技術：
醫用敷料是一類用于各種創傷、創口表面進行臨時覆蓋的醫用材料，可使之免遭細菌感染及其他外來因素的影響，起到保護創口、創面衛生的作用。目前，臨床使用的醫用敷料一般有兩種一種是水凝膠敷料，另一種是薄膜燒傷敷料。水凝膠和水膠體敷料占有全球30多億美元的敷料和繃帶市場的大部分。水凝膠是一種含有大量水分的親水性的網狀高分子溶脹體，具有良好的吸水性(從自身干重的10％到幾千倍的吸水量)，其表面光滑，生物相容性好，所以在生物醫學工程領域得到了廣泛的研究和應用。水凝膠敷料具有與不平整的創面緊密結合但不粘連，且易于更換、吸水性好、可負載各種藥物等優點，大大減少了細菌滋生的機會，但其主要缺點是機械性能太差，不能根據人體不同的創面做成各種形狀。薄膜燒傷敷料可以阻止細菌感染、提供氣體交換、具有良好的機械性能，但是它的水蒸氣透過率太小且不能大量保持液體，容易積液而造成感染。目前可以阻止細菌感染、提供氣體交換、水蒸氣透過率高，能大量保持液體，具有良好的機械性能的燒傷敷料非常少。因此尋找綜合性能優良的創面覆蓋物，盡早地覆蓋創面，減少燒傷創口感染并能有效改善愈合后的外觀，已成為國內外對燒傷感染防治的主要研究突破方向之一。
公開日為1996年1月24日、公開號為CN1115254A的發明專利公開了一種殼聚糖碘創燒傷敷料的制備，該方法制備的燒傷敷料具有透濕、透氣性能好的優點，但是它的機械性能太差。受權公告日為2003年9月24日、受權公告號為CN1121876C的發明專利公開了一種水凝膠復合型創傷輔料及其輻射合成方法，該方法采用一種或多種水凝膠，經過輻照交聯而形成，這種創傷輔料具有良好的吸水性和生物相容性，但是它仍然不能解決機械性能太差的問題。
具有梯度結構的功能材料以其優異的性能在航空，航天，電子等高新技術領域已得到廣泛的應用。近年來，在人體如骨骼，牙齒、皮膚等許多器官和組織中也得到廣泛的應用。發明人經過多年潛心研究成功發明了具有梯度結構燒傷敷料，解決了現有燒傷敷料一直存在的要么機械性能太差、要么水蒸氣透過率太小且不能大量保持液體的缺陷。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對現有燒傷敷料一直存在的缺陷，提供一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料，它既有良好的吸水性和生物相容性，又有優異的機械性能。
本發明所要解決的另一技術問題是提供該梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法。
本發明的技術方案是這樣實現的它由殼聚糖和交聯劑制備而成，其特征在于交聯劑的交聯密度和空隙率從下到上呈梯度結構，下層交聯密度低、空隙率大而上層的交聯密度高、空隙率小，在最下層按重量百分比計交聯劑的含量為總凝膠量的0.2％-2％，水含量為總凝膠量的75-95％，吸水率為200-400％，而在最上層交聯劑的含量為總凝膠量的2.5％-25％，水含量低于總凝膠量的10％，吸水率小于20％。本發明的殼聚糖是羧甲基殼聚糖，它可以由氯乙酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、檸檬酸、順丁稀二酸酐、醋酸酐一類酸或酸酐制備；交聯劑為乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、順丁烯二酸酐、環氧氯丙烷或三聚磷酸鈉，在每層中含量占凝膠總量的重量百分比可為0.2％到25％；所述的梯度殼聚糖燒傷敷料層數可以為為3-15層，優選6層。
本發明的制備方法包括以下步驟①羧甲基殼聚糖的合成將殼聚糖在堿溶液中堿化后依次加入異丙醇和酸或酸酐，進行反應，反應完后洗滌、干燥得到羧甲基殼聚糖。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備將羧甲基殼聚糖與粒狀無機物和交聯劑在水溶液中充分混合后，采用層層涂膜法，在平板上流延成膜制備成水凝膠，控制各層無機物含量由高到底，交聯劑含量由低到高，交聯劑在每層中含量占凝膠總量的重量百分比為0.2％到25％，無機物含量在每層中含量占凝膠總量的質量百分比為2％到50％。
③梯度殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備用水或稀酸溶液洗去無機物顆粒，得到空隙率和吸水率漸變的梯度殼聚糖水凝膠燒傷敷料。
其中所述粒狀無機物為粒徑在10-160目無機鹽或金屬氧化物，金屬氧化物優選氧化硅、氧化鋁、氧化鋅，無機鹽優選碳酸鹽，粒狀無機物最優選碳酸鈣；所述的酸或酸酐為氯乙酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、檸檬酸、順丁稀二酸酐、醋酸酐，優選氯乙酸和順丁稀二酸酐。
本發明與以往的技術比有以下優點薄膜燒傷敷料可以阻止細菌感染、提供氣體交換、具有良好的機械性能，但是它的水蒸氣透過率太小且不能大量保持液體，容易積液而造成感染；水凝膠燒傷敷料具有與創面結合良好、易于更換、吸水性好、可負載各種藥物等優點，但是機械性能太差。而本發明通過空隙密度漸變抵消由于吸水量不均衡而導致的材料的體積形變，同時殼聚糖交聯密度沿厚度方向也呈現梯度漸變，上表面部分高交聯度殼聚糖膜賦予材料較好的機械性能，而下表面低交聯結構賦予材料良好的吸水性。本發明兼具水凝膠燒傷敷料和膜燒傷敷料的優點，同時又克服二者的缺點，使得吸液量大和機械強度高的優異性能有效地結合起來，它能吸收滲出液、能阻隔細菌，具有透氣、不與組織粘連、柔韌性好等特點的，適用于各種創面保護和燒傷治療，是一種新型燒傷敷料。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步描述實施例13層羧甲基殼聚糖梯度結構水凝膠燒傷敷料的制備
①羧甲基殼聚糖的合成10g殼聚糖在NaOH溶液中充分堿化后依次加入150mL異丙醇和12g氯乙酸，室溫反應2h，升溫至65℃繼續反應2h，冷至室溫并用鹽酸調節pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反復洗滌，真空干燥得到羧甲基殼聚糖樣品。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備取一定量的上述羧甲基殼聚糖樣品于小燒杯中，加入適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基殼聚糖水溶液，用稀鹽酸調解其pH值等于7.0，備用。
取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入1.0克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.5mL，充分攪拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置10h后，得到第一層。
再移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.75克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.1mL，充分攪拌后在上述第一層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第二層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.50克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.5mL，充分攪拌后在上述第二層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第三層。
將上述得到的梯度水凝膠用稀鹽酸溶液浸泡，將碳酸鈣顆粒溶解，再依次用pH7.0的緩沖溶液、去離子水分別浸泡24h，真空干燥至恒重，即得三層結構的殼聚糖梯度水凝膠材料。
實施例2
6層羧甲基殼聚糖梯度結構水凝膠燒傷敷料的制備①羧甲基殼聚糖的合成10g殼聚糖在NaOH溶液中充分堿化后依次加入150mL異丙醇和12g氯乙酸，室溫反應2h，升溫至65℃繼續反應2h，冷至室溫并用鹽酸調節pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反復洗滌，真空干燥得到羧甲基殼聚糖樣品。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備取一定量的上述羧甲基殼聚糖樣品于小燒杯中，加入適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基殼聚糖水溶液，用稀鹽酸調解其pH值等于7.0，備用。
取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入1.0克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.4mL，充分攪拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置10h后，得到第一層。
再移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.80克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.7mL，充分攪拌后在上述第一層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第二層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.60克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.0mL，充分攪拌后在上述第二層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第三層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.4克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.30mL，充分攪拌后在上述第三層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第四層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入加入0.4克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.60mL，充分攪拌后在上述第四層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第五層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入5％的戊二醛/乙醇溶液1.75mL，充分攪拌后在上述第四層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第6層。
將上述得到的梯度水凝膠用稀鹽酸溶液浸泡，將碳酸鈣顆粒溶解，再依次用pH7.0的緩沖溶液、去離子水分別浸泡24h，真空干燥至恒重，即得6層結構的殼聚糖梯度水凝膠。
實施例315層羧甲基殼聚糖梯度結構水凝膠燒傷敷料的制備①羧甲基殼聚糖的合成10g殼聚糖在NaOH溶液中充分堿化后依次加入150mL異丙醇和12g氯乙酸，室溫反應2h，升溫至65℃繼續反應2h，冷至室溫并用鹽酸調節pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反復洗滌，真空干燥得到羧甲基殼聚糖樣品。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備取一定量的上述羧甲基殼聚糖樣品于小燒杯中，加入適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基殼聚糖水溶液，用稀鹽酸調解其pH值等于7.0，備用。
取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入1.2克碳酸鈣粉末(粒徑＝60目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.2mL，充分攪拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置10h后，得到第一層。
按實施例中相同的方法得到2-15層，其每層中各成分含量如下表
實施例45層殼聚糖梯度結構水凝膠燒傷敷料的制備①.羧甲基殼聚糖的合成10g殼聚糖在NaOH溶液中充分堿化后依次加入150mL異丙醇和12g順丁稀二酸酐，室溫反應5小時升溫至85℃繼續反應6小時，冷至室溫并用冰醋酸調節pH至中性，透析5天后再用70％的乙醇反復洗滌，真空干燥得到羧甲基殼聚糖樣品。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備取一定量的上述羧基殼聚糖樣品于小燒杯中，加入適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌使之完全溶解，配制成3％的溶液，用稀鹽酸調解其pH值等于7.0，備用。
取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入1.0克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.5mL，充分攪拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置5小時后，得到第一層。
再移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.75克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.75mL，充分攪拌后在上述第一層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第二層。
移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.50克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.0mL，充分攪拌后在上述第二層上繼續流延成膜，40℃放置10小時后，得到第三層。
移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.25克碳酸鈣粉末(粒徑＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.25mL，充分攪拌后在上述第三層上繼續流延成膜，40℃放置8小時后，得到第四層。
移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入5％的戊二醛/乙醇溶液1.50mL，充分攪拌后在上述第四層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第五層。
將上述得到的梯度水凝膠用稀鹽酸溶液浸泡，將碳酸鈣顆粒溶解，再依次用pH7.0的緩沖溶液、去離子水分別浸泡20h，真空干燥至恒重，即得殼聚糖梯度水凝膠。
實施例5
殼聚糖梯度結構水凝膠燒傷敷料的制備①.羧甲基殼聚糖的合成15g殼聚糖在NaOH溶液中充分堿化后依次加入100mL異丙醇和10g蘋果酸，室溫反應5小時升溫至90℃繼續反應8小時，冷至室溫并用冰醋酸調節pH至中性，透析3天后再用80％的乙醇反復洗滌，真空干燥得到羧甲基殼聚糖樣品。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備取一定量的上述羧基殼聚糖樣品于小燒杯中，加入適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌使之完全溶解，配制成3％的溶液，用稀鹽酸調解其pH值等于7.0，備用。
取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入1.0克氧化鋅粉末(粒徑＝50目)和5％的三聚磷酸鈉/乙醇溶液0.5mL，充分攪拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置8小時后，得到第一層。
再移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.75克氧化鋅粉末(粒徑＝50目)和5％的三聚磷酸鈉/乙醇溶液0.75mL，充分攪拌后在上述第一層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第二層。
移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.50克氧化鋅粉末(粒徑＝50目)和5％的三聚磷酸鈉/乙醇溶液1.0mL，充分攪拌后在上述第二層上繼續流延成膜，40℃放置10小時后，得到第三層。
移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.25克氧化鋅粉末(粒徑＝50目)和5％的三聚磷酸鈉/乙醇溶液1.25mL，充分攪拌后在上述第三層上繼續流延成膜，40℃放置8小時后，得到第四層。
移取上述羧基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入5％的三聚磷酸鈉/乙醇溶液1.50mL，充分攪拌后在上述第四層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第五層。
將上述得到的梯度水凝膠用稀鹽酸溶液浸泡，將碳酸鈣顆粒溶解，再依次用pH7.0的緩沖溶液、去離子水分別浸泡20h，真空干燥至恒重，即得殼聚糖梯度水凝膠。
實施例66層羧甲基殼聚糖梯度結構水凝膠燒傷敷料的制備①羧甲基殼聚糖的合成10g殼聚糖在NaOH溶液中充分堿化后依次加入150mL異丙醇和10g醋酸酐，室溫反應2h，升溫至65℃繼續反應2h，冷至室溫并用鹽酸調節pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反復洗滌，真空干燥得到羧甲基殼聚糖樣品。
②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備取一定量的上述羧甲基殼聚糖樣品于小燒杯中，加入適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基殼聚糖水溶液，用稀鹽酸調解其pH值等于7.0，備用。
取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入1.0克氧化硅粉末(粒徑＝50目)和5％的環氧氯丙烷/乙醇溶液0.4mL，充分攪拌后在玻璃板上流延成膜，50℃放置10h后，得到第一層。
再移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.80克氧化硅粉末(粒徑＝50目)和5％的環氧氯丙烷/乙醇溶液0.7mL，充分攪拌后在上述第一層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第二層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.60克氧化硅粉末(粒徑＝50目)和5％的環氧氯丙烷/乙醇溶液1.0mL，充分攪拌后在上述第二層上繼續流延成膜，40℃放置10h后，得到第三層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入0.4克氧化硅粉末(粒徑＝50目)和5％的環氧氯丙烷/乙醇溶液1.30mL，充分攪拌后在上述第三層上繼續流延成膜，50℃放置10h后，得到第四層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入加入0.4克氧化硅粉末(粒徑＝50目)和5％的環氧氯丙烷/乙醇溶液1.60mL，充分攪拌后在上述第四層上繼續流延成膜，30℃放置10h后，得到第五層。
移取上述羧甲基殼聚糖溶液10mL于小燒杯中，加入5％的環氧氯丙烷/乙醇溶液1.75mL，充分攪拌后在上述第四層上繼續流延成膜，30℃放置10h后，得到第6層。
將上述得到的梯度水凝膠用稀鹽酸溶液浸泡，將氧化硅顆粒溶解，再依次用pH7.0的緩沖溶液、去離子水分別浸泡24h，真空干燥至恒重，即得6層結構的殼聚糖梯度水凝膠。
權利要求
1.一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料，它由殼聚糖和交聯劑制備而成，其特征在于交聯劑的交聯密度和空隙率從下到上呈梯度結構，下層交聯密度低、空隙率大而上層的交聯密度高、空隙率小，在最下層按重量百分比計交聯劑的含量為總凝膠量的0.2％-2％，水含量為總凝膠量的75-95％，吸水率為200-400％，而在最上層交聯劑的含量為總凝膠量的2.5％-25％，水含量低于總凝膠量的10％，吸水率小于20％。
2.根據權利要求1的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料，其特征在于殼聚糖是羧甲基殼聚糖。
3.根據權利要求1的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料，其特征在于交聯劑為乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、順丁烯二酸酐、環氧氯丙烷或三聚磷酸鈉，在每層中含量占凝膠總量的重量百分比可為0.2％到25％。
4.根據權利要求1的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料，其特征在于所述的梯度殼聚糖燒傷敷料層數為3-15層。
5.一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法，它包括以下步驟①羧甲基殼聚糖的合成將殼聚糖在堿溶液中堿化后依次加入異丙醇和酸或酸酐，進行反應，反應完后洗滌、干燥得到羧甲基殼聚糖。②羧甲基殼聚糖梯度水凝膠的制備將羧甲基殼聚糖與粒狀無機物和交聯劑在水溶液中充分混合后，采用層層涂膜法，在平板上流延成膜制備成水凝膠，控制各層無機物含量由高到底，交聯劑含量由低到高，交聯劑在每層中含量占凝膠總量的重量百分比為0.2％到25％，無機物含量在每層中含量占凝膠總量的質量百分比為2％到50％。③用水或稀酸溶液洗去無機物顆粒，得到空隙率和吸水率漸變的梯度殼聚糖水凝膠燒傷敷料。
6.根據權利要求5的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法，其特征在于所述粒狀無機物為粒徑在10-160目無機鹽或金屬氧化物，所述的酸或酸酐為氯乙酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、檸檬酸、順丁稀二酸酐、醋酸酐。
7.根據權利要求6的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法，其特征在于粒狀無機物為碳酸鹽，所述的酸或酸酐為氯乙酸和順丁稀二酸酐。
8.據權利要求5或6的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法，其特征在于粒狀無機物為碳酸鈣。
9.根據權利要求6的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法，其特征在于所述金屬氧化物是氧化硅、氧化鋁、氧化鋅。
10.根據權利要求5的一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料的制備方法，其特征在于步驟①所述的反應分為兩個階段，先在室溫反應2-6小時，然后升溫至60℃-90℃繼續反應2-6小時。
全文摘要
本發明涉及一種梯度結構殼聚糖水凝膠燒傷敷料及其制備方法，它由殼聚糖和交聯劑制備而成，其特征在于交聯劑的交聯密度和空隙率從下到上呈梯度結構，下層交聯密度低、空隙率大而上層的交聯密度高、空隙率小，在最下層按重量百分比計交聯劑的含量為總凝膠量的0.2％－2％，水含量為總凝膠量的75－95％，吸水率為200－400％，而在最上層交聯劑的含量為總凝膠量的2.5％－25％，水含量低于總凝膠量的10％，吸水率小于20％。它解決了現有產品一直存在的要么機械性能太差、要么水蒸氣透過率太小且不能大量保持液體的缺陷。本發明既有良好的吸水性和生物相容性，又有優異的機械性能，適用于各種創面保護和燒傷治療，是一種新型燒傷敷料。
文檔編號A61L15/28GK1679972SQ20051001824
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月2日 優先權日2005年2月2日
發明者劉繼延, 彭湘紅, 劉學清, 陳春華, 張遠芳 申請人:江漢大學