專利名稱：雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物及其合成方法
技術領域：
本發明屬于化學合成藥物及其合成方法，涉及到雜多酸[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VV6VIV12O42(PO4)]·(PO4)2H2O化學藥物及其合成方法。
背景技術：
惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率現已占所有疾病死亡率的第二位。目前腫瘤的治療一般有手術治療、放射治療和化學治療等，但在很大程度上仍以化學治療為主。現有的抗腫瘤藥物雖然能治愈部分腫瘤，對大多數腫瘤也有一定療效，但存在治療效率低，選擇性差，毒副作用大及癌細胞耐藥等問題，因此對現有臨床療效但副作用較大的抗癌藥物的化學修飾以尋找高效、低毒、特異的抗腫瘤藥物是目前腫瘤藥物研究的當務之急。
雜多化合物屬于多金屬氧簇化合物，其藥物化學研究七十年代就有報道，八十年代法國Jasmin等報道(NH4)17[NaSb9W21O86]14H2O(HPA-23)可抑制由病毒誘發的腫瘤，如抑制鼠的白血病和肉瘤病毒。八十年代末匈牙利的Jozsef在抗癌專利藥方中首次使用了(NH4)6[Mo7O24]6H2O作為抗癌藥物。九十年代日本Yamase等提出(NH3Pri)6[Mo7O24]3H2O(PM-8)抗腫瘤作用的氧化還原機理。二○○○年王曉紅等報道β-(NBu4)7[(CpTi)3SiW9O37]的體內外抗腫瘤作用。近年來，許多研究者根據雜多化合物的特點設計合成了一些雜多化合物與生物小分子如氨基酸，嘧啶及二肽等結合生成有機-無機雜化的具有一定生物學活性的新型化合物。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種抗腫瘤活性高、毒性低、價格低廉的多酸鹽類抗癌藥物。
本發明的目的之二提供該藥的制備方法。
本發明利用雜多化合物的特性，借助于分子自組裝，采用有機-無機雜化方法，合成了在現有報道中沒有的[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VV6VIV12O42(PO4)]·(PO4)2H2O抗癌藥物。制備上述藥物的方法如下5-7g V2O5和0.2-0.5mL磷酸共同溶解于30-50mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至5.0-7.0，以pH值5.5為佳，然后在70-90℃下加熱1-2小時，冷卻后過濾，濾液放置室溫，10天后析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中干燥。產率57％。
圖1為[VV6VIV12O42(PO4)]離子的熱橢球圖和多面體2為雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物的空間堆積圖具體實施方式
雜多磷釩酸鹽的抗腫瘤藥物的制備方法實施例16g V2O5和0.3mL磷酸共同溶解于40mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至5.5，然后在80℃下加熱1.2小時，冷卻后過濾，濾液放置室溫，10天后析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中干燥。產率57％。元素分析C，8.58；H，3.06；N，7.50；V，40.94％.FoundC，8.4；H，2.7；N，7.8；V，42.6％.紅外光譜(cm-1)3140(m)，2816(m)，1664(m)，1414(m)，1095(w)，1055(w)，995(s)，958(w)，933(s)，910(w)，808(s)，735(s)，524(w)，422(s)。
雜多磷釩酸鹽的抗腫瘤藥物的制備方法實施例25g V2O5和0.2mL磷酸共同溶解于30mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至5.0，然后在70℃下加熱1小時，冷卻后過濾，濾液放置室溫，10天后析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中干燥。產率56％。元素分析C，8.58；H，3.06；N，7.50；V，40.94％.FoundC，8.4；H，2.7；N，7.8；V，42.6％.紅外光譜(cm-1)3140(m)，2816(m)，1664(m)，1414(m)，1095(w)，1055(w)，995(s)，958(w)，933(s)，910(w)，808(s)，735(s)，524(w)，422(s)。
雜多磷釩酸鹽的抗腫瘤藥物的制備方法實施例37g V2O5和0.5mL磷酸共同溶解于50mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至7.0，然后在90℃下加熱2小時，冷卻后過濾，濾液放置室溫，10天后析出黑色晶體。過濾，水洗，在空氣中干燥。產率56％。元素分析C，8.58；H，3.06；N，7.50；V，40.94％.FoundC，8.4；H，2.7；N，7.8；V，42.6％.紅外光譜(cm-1)3140(m)，2816(m)，1664(m)，1414(m)，1095(w)，1055(w)，995(s)，958(w)，933(s)，910(w)，808(s)，735(s)，524(w)，422(s)。
單晶數據收集塊狀晶體尺寸為0.33×0.26×0.24mm3小型的粘在玻璃絲上，單晶數據用RigakuR-AXIS RAPID IP diffractometer衍射儀，鉬靶，收集角度1.80°＜θ＜27.21°，共收集數據衍射數據10688，獨立衍射點6479個。結構用直接法用SHELX-97軟件解析，吸收校正為經驗吸收校正，所有非氫原子進行各向異性，所有氫原子為理論加氫。
一、藥效學實驗(一)體外實驗MTT法檢測受試藥物對腫瘤細胞抑制作用
1、實驗材料腫瘤細胞H-7402 (人肝癌細胞)Hela(人宮頸癌細胞)MGC-803 (人胃癌細胞)培養液 含10％小牛血清的RPMI1640的培養液2、實驗步驟常規復蘇細胞，待細胞生長狀態良好，調細胞濃度至3×105/ml。每孔100μl細胞懸液種入96孔平底培養板，于37℃5％CO2培養24h后，每個濃度四復孔，藥物孔設6個濃度，每孔加入藥液100μl，同時設陽性對照、陰性對照。37℃5％CO2培養箱內繼續培養72h，實驗結束前4h每孔加入(5mg/ml)10μl MTT液繼續培養4h，終止培養，棄上清液，每孔加入100μl DMSO，振蕩10min，MTT結晶物充分溶解，震蕩混勻后在酶標儀490nm波長處測OD值。根據所測OD值按下列公式計算抑制率。
抑制率＝(1-實驗組OD值/對照組OD值)×100％同一樣品不同濃度所得的不同抑制率經統計處理求得半數抑制濃度IC503、實驗結果表1 受試藥物對H-7402人肝癌細胞的抑制作用
P＜0.05表2受試藥物MGC-803人胃癌細胞的抑制作用
P＜0.05表3受試藥物對Hela人宮頸癌細胞的抑制作用
P＜0.01(二)體內實驗1、實驗材料受試藥物[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VV6VIV12O42(PO4)]·(PO4)2H2O東北師范大學化學系首創合成的雜多酸化合物。
實驗動物昆明系小鼠雌雄并用，50只，體重18-20g，由吉林大學動物部提供。
2、實驗方法實驗設100、200mg/kg 2個試驗劑量組及荷胃癌MGC-803實體瘤昆明小鼠細胞感染對照組，每日經口腔給藥。對照組每日經口腔給生理鹽水。小鼠下肢皮下接種濃度2.5×105個/ml小鼠胃癌MGC-803細胞0.2ml，給藥10天，第11天處死，解剖稱取瘤重，計算抑瘤率。
3、實驗結果表4.1受試藥物對胃癌MGC-803昆明小鼠瘤重的影響
P＜0.05n＝8實驗結果表明受試藥物對胃癌MGC-803昆明小鼠移植性腫瘤在200mg/kg抑瘤率為82.4。
二、急性毒性實驗將80只健康昆明系小白鼠，體重18-22g，雌雄各半，隨機分成8組，每組10只，雌雄各半最高劑量9578mg/kg，最低劑量276mg/kg，公比為1.65326，各劑量組藥液等比稀釋，按體重經口灌胃給藥，實驗前禁食12h，給藥后觀察小鼠中毒反應，記錄小鼠死亡時間，并作尸體解剖，連續觀察二周，采用改良寇氏法計算LD50表5.受試藥物LD50實驗結果
結果表明LogLD50及其95％可信限3.437±0.051半數致死劑量LD502735.27，LD5095％可信范圍為1931.97---3872.58mg/kg.
權利要求
1.雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物，其特征是分子式為[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VV6VIV12O42(PO4)]·(PO4)2H2O。
2.雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物的合成方法，其特征是5-7gV2O5和0.2-0.5mL磷酸共同溶解于30-50mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至5.0-7.0，以pH值5.5為佳，然后在70-90℃下加熱1-2小時，冷卻后過濾，濾液放置室溫，10天后析出黑色晶體，過濾，水洗，在空氣中干燥。
3.按權利要求2的雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物的合成方法，其特征是6gV2O5和0.3mL磷酸共同溶解于40mL水中，在劇烈攪拌下pH值調至5.5，然后在80℃下加熱1.2小時，冷卻后過濾，濾液放置室溫，10天后析出黑色晶體，過濾，水洗，在空氣中干燥，產率57％。
全文摘要
本發明屬于化學合成藥物及其合成方法，涉及到雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物及其合成方法。本發明是利用雜多化合物的特性，借助于分子自組裝，采用有機－無機雜化方法，合成了雜多磷釩酸鹽抗腫瘤藥物。本發明抗腫瘤活性高、毒性低、價格低廉，制備方法簡單，有利于推廣應用。
文檔編號A61P35/00GK1786005SQ20051001721
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月25日 優先權日2005年10月25日
發明者王恩波, 付平平, 康振輝, 王新龍, 秦超 申請人:東北師范大學