專利名稱：一種含有六環水的獸用硫酸新霉素溶液的制作方法
技術領域：
本發明屬于獸藥的技術領域，涉及以硫酸新霉素為原料制備一種廣譜抗菌藥，用于畜禽細菌和支原體感染的獸用藥劑及其制法。
背景技術：
水是所有生物中最重要的成分，生物體一般含水量都在60％以上；食品中除干制品之外，含水量都在65％-90％之間；可以說水在我們的生活中起著非常重要的作用。水有許多特殊的性質，近年來引起人們的關注。例如雜志《江西化工》1997年第四期第34頁《生命的水神奇的水》中介紹了具有六個水分子團結構的水，即所謂“六環水”，具有促進健康的功能。
天津大學學報2000年1月第33卷第1期收載的《水的六環結構及其對溶菌酶熱變性的影響》通過理論分析和實驗證明了水的六環結構及其生物功能。研究表明，水經過低溫超聲定頻譜振后，大多數呈六環和六籠形水分子簇存在，這種水在生物蛋白、核酸、細胞及組織活動中起到重要作用；經DSC法實驗證明，用六環水水合溶菌酶時，提高了其熱抗變性能力。
化學通報2004年第四期收載的《水分子團簇結構的改變及其生物效應》概述了近30年來從水分子團簇結構的發現到水分子簇的穩定結構及相關理論計算的研究進展；總結了改變水分子團簇結構的四種方法，包括外加磁場、外加電場、激光輻射以及直接加熱法，分別討論了這四種方法的作用機理，介紹了水分子團簇結構變小后，作用于生物體，能產生多種生物效應，在很多方面能夠改善生物體的生理機能。
科學研究表明，水分子團越小，活性越大，這種水喝起來越好喝，反之亦然。許多實驗證明，改變水的結構時對生物的生理反應有很大的影響；具有五個水分子或六個水分子的小分子團結構的水，即五環水和六環水，對健康有很好的促進作用。目前在獸用口服液的制備工藝中，純凈水是最常用的溶媒，即將自來水進行一定的水處理后，用做藥物的溶媒。然而科學研究表明，在藥物制作的過程中使用普通水，由于水分子的結構，使藥物的生物利用度不能得到最大限度的發揮。然而六環水能夠保持較長時間的穩定性，對于細胞有很強的親和力，能夠顯著提高藥物的療效，對于疾病的恢復有較快的促進作用。
水是一種特殊的物質，它具有很多功能。首先它是一種良好的溶劑，它含有O2、CO2等物質，具有不同的PH值。因此，可以溶解很多礦物質，為人體輸送營養；水體又是一個“化學場”，其中可以進行各種復雜的化學反應如酸堿反應、氧化還原反應等，同時，還可以發生溶解、沉淀、分解、化合、膠溶等化學作用，在獸用口服液的制備工藝中，純凈水是最常用的溶媒。即將自來水進行一定的水處理后，用作藥物的溶媒。在藥物制作的過程中使用普通水，由于水分子的結構及其排列等原因，使藥物的生物利用度不能得到最大限度的發揮。已知硫酸新霉素的化學式為(C23H46N6O13)·xH2SO4，分子量為615，化學結構見下圖。本藥物為白色或類白色粉末；無臭；極易吸濕；水溶液顯右旋光性。極易溶于水，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中幾乎不溶。化學結構式為 硫酸新霉素的作用機制是抑制細菌蛋白質的合成，起到抑菌和殺菌作用。作用的特點是對靜止期細菌有殺滅作用。新霉素為氨基甙類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性菌有作用，特別是大腸桿菌最為敏感。同時它在腸道中不被吸收，保持97％以上的生物活性，對防治畜禽腸道、細菌性疾病，尤其是對大腸桿菌和沙門氏菌療效十分顯著。主要用于革蘭氏陰性菌所致的胃腸道感染。臨床上可治療各種幼畜的大腸桿菌病，子宮或乳腺內注入治療子宮炎或乳腺炎，外用0.5％水溶液或軟膏治療皮膚、創傷、眼、耳等各種感染。此外，也可以氣霧吸入，用于防治呼吸道感染；內服吸收很少，在腸道內呈現抗菌作用。不用于注射給藥。
目前有關硫酸新霉素的藥物只要是硫酸新霉素溶液，是將硫酸新霉素與適宜的溶酶混合而成制成的溶液，含新霉素應為標示量的90.0％～110.0％。性狀為無色透明溶液。
該藥物的鑒別方法為(1)取本品與新霉素標準品，分別加水制成每1ml中約含13mg(13000單位)的溶液，照薄層色譜法(《中華人民共和國獸藥典》2000年版一部附錄23頁)試驗。吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板(硅膠H 1.5g，用0.25％羧甲基纖維素鈉溶液6ml調漿制板)上，以甲醇-醋酸乙酯-丙酮-8.8％醋酸銨溶液(25∶15∶10∶40)為展開劑，展開后，晾干，在110℃烘干20分鐘，趁熱噴以10％次氯酸鈉溶液，將板于通風干燥處冷卻片刻，再噴碘化鉀淀粉溶液(0.5％淀粉溶液100ml中含碘化鉀0.5g)，立即檢視。供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應與標準品溶液的主斑點相同。
(2)本品溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(《中華人民共和國獸藥典》2000年版一部附錄15頁)。
(3)取本品5ml，加氨試液20ml，搖勻后加入10ml乙醚，振搖分取乙醚層于蒸發皿中揮盡乙醚后，殘渣加發煙硝酸3滴，置水浴鍋上蒸干，得黃色殘渣，放冷，加乙醇2滴濕潤，加固體KOH一小粒，即顯深紫色。
pH值應為5.0～6.5(《中華人民共和國獸藥典》2000年版一部附錄40頁)。
含量測定方法如下精密量取本品適量，加滅菌水制成每1ml中約含新霉素1000單位的溶液，用含3％氯化鈉磷酸鹽緩沖液(pH7.8)稀釋成濃度范圍為每1ml含4.0-25.0單位的溶液，照抗生素微生物檢定法二劑量法(《中華人民共和國獸藥典》2000版一部附錄70頁)測定，即得。
硫酸新霉素的制備方法1、定量稱量。
2、取20毫升純化水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解。
3、加純化水至全量40毫升4、過濾。
5、半成品送檢，測定6、合格品灌裝，裝量100±1％。
7、包裝密封性檢查。
8、裝箱打包。
以上所述的即為硫酸新霉素溶液現有的制備工藝及檢測方法，但是現有硫酸新霉素溶液存在著釋放速度慢、血藥高峰濃度存在時間短、生物利用度差等問題。
發明內容
本發明的目的在于提供一種用六環水制備的具有釋放速度快、血藥高峰濃度時間長、生物利用度高的硫酸新霉素溶液獸用制劑。
為了達到上述目的，本發明提供一種畜禽抗菌藥物，包含六環水，其特征在于以六環水為載體以微溶或溶于六環水的抗菌藥物為活性成分，制備畜禽抗菌藥物。
所述的畜禽抗菌藥物，包含六環水，硫酸新霉素(化學式為(C23H46N6O13)·xH2SO4，分子量為615)，化學結構式為 其特征在于以六環水為載體制備硫酸新霉素溶液。
所述的硫酸新霉素溶液，其特征在于1、選用凈化的水(即純凈水)作為原水，一般市售合格純凈水，電導率小于20μs/cm即可，靜置數小時后緩慢冷凍，降溫速率為2-5℃/h，冷凍最低溫度達-30～-50℃，使水充分結晶，而后再解凍，其解凍過程在低于10℃下進行，溶化的水及時收集儲存在4-10℃的溫度環境中，即得到六環水；2、定量稱量。
3、取20毫升六環水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解。
4、加六環水至全量40毫升5、過濾。
6、半成品送檢，測定7、合格品灌裝，裝量100±1％。
8、包裝密封性檢查。
9、裝箱打包。
下面以試驗說明本發明的治療效果試驗材料硫酸新霉素可溶性粉，購自天津某藥廠。
試驗動物艾維因雛雞，購自天津方大禽業有限公司，飼養至5日齡時開始試驗。
感染用細菌及標準血清雞源致病性大腸埃希氏桿菌O2，及相應的標準抗血清，由中國獸藥監察所提供。
飼料自配肉雞全價飼料(不含任何抗菌藥)試驗方法試驗動物人工感染前鑒定從所購艾維因雛雞只中隨機抽取20只，逐只分別采血并從泄殖腔取排泄物進行細菌分離培養。用抗大腸桿菌O2標準血清作玻片凝集反應，以確認試驗用雞群不存在雞大腸桿菌O2的感染。
細菌培養及接種將雞大腸桿菌O2接種于肉湯培養基，在37℃下培養18～20h。用細菌計數法測定每毫升液體(肉湯)含菌量，然后以5億個/只的感染劑量對雛雞進行皮下接種。試驗雞只感染前后正常供食，保證飲水。
試驗分組將確認未受雞大腸桿菌O2感染的240只健康雛雞，隨機分為4組，各組雞只數目均為60只。
分組情況如下硫酸新霉素六環水組0.1ml/kg體重；硫酸新霉素普通水組0.1ml/kg體重陽性對照組感染不給藥組；空白對照組不感染不給藥組。
在整個試驗期內，空白對照組與其他各感染組的飼喂用具嚴格分開，防止相互感染，各組雞飼料及喂養條件相同。
用藥及臨床觀察接種細菌后立即對各治療組雞只給以相應的含藥飲水，自由采食，連續用藥5d。所用藥液均于當日新鮮配制。在試驗期內每日觀察記錄雞只發病情況，包括精神、食欲、行動、糞便等臨床變化。對死亡雞進行剖檢，取心、肝、血進行細菌學及血清學檢查。此項觀察及檢查連續進行10d。試驗結束后，統計各組雞只死亡數(不包括非大腸桿菌O2感染所致死雞只)，計算其死亡率及治愈率，評價藥物的治療效果。試驗結果見表1硫酸新霉素對雞大腸桿菌病的療效試驗
3 結果及討論接種細菌當日，部分雞只即表現不同程度的臨床癥狀，包括精神萎靡不振、羽毛松亂、臥地昏睡、不愿走動、食欲減退或廢絕，并伴有腹瀉等。部分雞只呈典型的急性敗血癥病狀并死亡。從表1可以看出，在藥物濃度相同的情況下，用六環水制成的硫酸新霉素溶液的保護率明顯高于普通水制成的硫酸新霉素溶液，對雞慢性呼吸道病有較好的療效。
發明效果在其它條件相同情況下，與現有含注射用水硫酸新霉素溶液相比，將冷凍制備的六環水加注硫酸新霉素溶液中，水分子簇的體積變小，相應的水的粘度、表面張力等有所下降，使硫酸新霉素擴散阻力降低，促進藥物釋放，硫酸新霉素溶液藥物釋放速率和釋放量都有所提高。六環水對于細胞有很強的親和力，生物利用度好，用于畜禽細菌和支原體感染，能夠顯著提高藥物的療效，對于疾病的恢復有較快的促進作用。
具體實施例方式
實施例11、選用凈化的水(即純凈水)作為原水，一般市售合格純凈水，電導率小于20μs/cm即可，靜置數小時后緩慢冷凍，降溫速率為2-5℃/h，冷凍最低溫度達-30～-50℃，使水充分結晶，而后再解凍，其解凍過程在低于10℃下進行，溶化的水及時收集儲存在4-10℃的溫度環境中，即得到六環水；2、定量稱量。
3、取20毫升六環水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解。
4、加六環水至全量40毫升5、過濾。
6、半成品送檢，測定7、合格品灌裝，裝量100±1％。
8、包裝密封性檢查。
9、裝箱打包。
實施例2本發明藥物可用于治療治療各種畜禽的大腸桿菌病，子宮或乳腺內注入治療子宮炎或乳腺炎，外用0.5％水溶液或軟膏治療皮膚、創傷、眼、耳等各種感染。用法為混飲，0.1ml/kg體重，連用3-5天。
權利要求
1.一種畜禽抗菌藥物，包含六環水，其特征在于以六環水為載體以微溶或溶于六環水的抗菌藥物為活性成分制備畜禽抗菌藥物。
2.根據權利要求1所述的畜禽抗菌藥物，包含六環水，硫酸新霉素(化學式為(C23H46N6O13)·xH2SO4，分子量為615)，化學結構式為 其特征在于以六環水為載體制備硫酸新霉素溶液。
3.根據權利要求2所述的硫酸新霉素溶液，其特征在于a、選用凈化的水，即純凈水作為原水，一般市售合格純凈水，電導率小于20μs/cm即可，靜置數小時后緩慢冷凍，降溫速率為2-5℃/h，冷凍最低溫度達-30～-50℃，使水充分結晶，而后再解凍，其解凍過程在低于10℃下進行，溶化的水及時收集儲存在4-10℃的溫度環境中，即得到六環水；b、定量稱量；c、取20毫升六環水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解；d、加六環水至全量40毫升；e、過濾；f、半成品送檢，測定；g、合格品灌裝，裝量100±1％；h、包裝密封性檢查；i、裝箱打包。
全文摘要
本發明屬于獸藥的技術領域，涉及一種畜禽抗菌藥物以硫酸新霉素為原料制備一種廣譜抗菌溶液，硫酸新霉素溶液以六環水為載體，經冷凍制備的六環水加注硫酸新霉素溶液中，水分子簇的體積變小，相應的水的粘度、表面張力等有所下降，使硫酸新霉素擴散阻力降低，促進藥物釋放，發明硫酸新霉素溶液藥物釋放速率和釋放量都有所提高，六環水對于細胞有很強的親和力，用于畜禽細菌和支原體感染，能夠顯著提高藥物的療效，對于疾病的恢復有較快的促進作用。
文檔編號A61P31/04GK1965846SQ200510016140
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月18日 優先權日2005年11月18日
發明者李旭東, 鮑恩東, 蘇建東 申請人:天津市潤拓生物技術有限公司