專利名稱：一種含托拉塞米活性成分的緩釋片的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物緩釋制劑領域，更具體的說，是一種磺酰脲吡啶類利尿藥-托拉塞米的緩釋片。
背景技術：
我國心血管發病率高，用藥量占第三大位，其中高血壓病人又占心血管病例的50％左右。高血壓是冠心病發生的主要危險因素，高血壓病尚不能完全治愈，嚴格控制血壓，減少心、腦、腎、血管等器官并發癥的發生是治療目標。最近WHO提出的高血壓病的藥物治療原則如下(1)任何藥物開始治療時應用有效的最低劑量，以減少副作用。(2)盡量應用每日1次24小時有效的長效制劑達到全天候治療。其優點是病人依從性好、平穩降壓，對減少心血管危險事件及保護靶器官損害較短效制劑好；(3)合理選擇聯合用藥以達到最高的降壓效應而使副作用最少。評價藥物降壓效果的指標1.谷峰比值(T∶PR)，它指降壓藥前一劑量作用終末、下一劑量使用前的血壓降值(谷)與藥物峰作用時測得的血壓降低值(峰)的比值，旨在避免在峰作用時血壓過度下降，在谷作用時仍然能保持大部分峰效應，使血壓在24小時內維持在穩定水平。2.SI(Smoothnesess index)，即SI＝24小時平均降壓值/每小時血壓降低值的標準差。
托拉塞米化學名為1-異丙基-3-[(4-間-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。是新一代長效髓袢利尿藥，具有利尿、降壓作用，用于治療高血壓、心力衰竭、腎衰及肝腹水等疾病。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，可能的機制包括以下幾個方面抑制髓質部及皮質部對Cl-的重吸收而發揮利尿及排鈉作用；抑制TAX2的收縮血管作用，抑制腎小管細胞漿中的醛固酮與受體結合，降低醛固酮的活性，有減少排鉀、增加排鈉的作用。托拉塞米不僅減輕機體內鹽及水的潴留，增加其利尿效果，還使其排鉀作用明顯弱于其他強效髓袢利尿藥。這一特點在治療伴有低鉀血癥的肝腹水、心衰等疾患時具有重要臨床作用。托拉塞米口服1小時即達最大血藥濃度，生物利用度為76~92％，血漿蛋白結合率為97％～99％，分布容積為0.2升/千克。托拉塞米經肝臟代謝轉化，僅20％原形藥經尿排泄，清除半衰期為2.2～5小時，連續用藥8-21天對半衰期無明顯影響。在慢性腎衰病人，托拉塞米的腎臟清除率減小，但血漿總清除率不受影響。托拉塞米對各種類型的高血壓模型有效，利尿閾劑量下即可產生抗高血壓作用。臨床研究表明，托拉塞米2.5~10毫克可使輕中度高血壓患者平均動脈壓降低24~29毫米汞柱。托拉塞米單獨使用劑量通常為2.5~5毫克/次，每天1次，71~95％患者的舒張壓可控制在90毫米汞柱以下，對于作用不明顯的患者加倍劑量，可使70~80％的患者舒張壓控制在目標值。
托拉塞米低劑量時作為一線的高血壓治療藥物，高劑量時作為利尿藥。目前，已上市的有托拉塞米片劑、膠囊劑、注射劑等。如江蘇蘇中海欣制藥有限公司托拉塞米片。
目前托拉塞米口服用于治療高血壓的只有普通制劑，臨床上2.5-10mg單次口服給藥，普通制劑血藥濃度的波動大，血壓的谷峰比值(T∶PR)大。托拉塞米在血中的清除半衰期為2.2～5小時，為了維持谷濃度時仍然有效，必須提高用藥劑量，長期用藥可能帶來較大的副作用。根據WHO的治療原則，降壓治療需長期用藥，平穩降壓，開發托拉塞米緩釋制劑具有非常重要意義。
發明內容
本發明的目的在于，克服現有技術的缺點與不足提供一種具有作用持久而降壓平穩的托拉塞米緩釋片，該緩釋片體外溶出度為緩釋24小時以上，有利于實現血藥濃度平穩，有效的降低降壓作用的峰谷比。
本發明的含有托拉塞米活性成分的緩釋片是由活性成分托拉塞米與緩釋材料，加上其他常規輔料組成。活性成分托拉塞米緩釋材料普通輔料重量比為1∶0.2-20∶10-200，優選1∶0.5-10∶20-100，其中，每片中載藥含量是1-20mg，優選每片載藥含量是2.5-10mg。
本發明所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素的一種或幾種的組合物。其中丙烯酸樹脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物.
所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。
本發明還包括其他常規輔料作為稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等，具體成份如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠等等，按一定比例與托拉塞米、緩釋材料混合，按制劑常規方法制成緩釋片。
本發明的托拉塞米緩釋片經體外釋放度測定結果可知選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片起到緩釋作用是不相同的，其中優選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂Rs100、丙烯酸RL100、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸、聚乙二醇，他們與托拉塞米的重量比應控制在1∶0.2-20∶10-200，優選1∶0.5-10∶20-100，比例過高會緩釋太慢，比例過低緩釋作用不明顯。
本發明的托拉塞米緩釋片與目前已上市的有托拉塞米片劑(如江蘇蘇中海欣制藥有限公司托拉塞米片)、膠囊劑、注射劑等相比具有如下的優點釋藥規律的重現性、一致性更好，釋藥不易發生突釋；并可在較長的時間內保持所需血藥濃度，發生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，每日的服用劑量和次數減少等特點。另外本發明采用普通片劑設備即可進行生產，生產成本較低，工藝較簡單，易于工業化生產。
圖1托拉塞米緩釋片釋放度曲線；圖2不同樣品的體內血藥濃度時間曲線；其中1為托拉塞米片劑；2為實施例3的樣品；3為實施例6的樣品。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的內容，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
具體實例如下實例1(普通片劑)托拉塞米 0.5g乳糖 8.0g淀粉 7.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g水qs硬脂酸鎂 qs滑石粉qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入水制軟材，20目篩制粒，55℃干燥，20目篩整理。最后加入潤滑劑混合均勻壓片。
實例2-7為(緩釋片劑)(各制100片)2-7實施例的制備工藝同實施例1.
實例2托拉塞米0.5g乳糖12.0g丙烯酸樹脂RS100 3.0g硬脂酸 3.0g水 qs硬脂酸鎂qs滑石粉 qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55℃干燥，20目篩整理。最后加入潤滑劑或羥丙甲纖維素混合均勻壓片。
實例3處方為托拉塞米1.0g乳糖15.0g羥丙甲纖維素(4000cp)2.0g乙基纖維素(100cp) 1.0g十二烷基硫酸鈉 0.5g2％羥丙甲纖維素(50％乙醇) qs硬脂酸鎂qs滑石粉 qs實例4處方托拉塞米0.5g乳糖12.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 3.0g十二烷基硫酸鈉 1.0g50％乙醇qs羥丙基纖維素(4000cp)3.0g硬脂酸鎂qs滑石粉 qs實例5處方托拉塞米0.5g乳糖10.0g
丙烯酸樹脂RS100 4.0g丙烯酸樹脂RL100 2.0g50％乙醇 qs羥丙甲纖維素(15000cp)2.5g硬脂酸鎂 qs滑石粉 qs實例6處方托拉塞米 1.0g乳糖 14.5g羥丙基纖維素(15cp) 1.5g十二烷基硫酸鈉 0.5g50％乙醇 qs羥丙基纖維素(4000cp) 1.0g硬脂酸鎂 qs滑石粉 qs實例7處方托拉塞米 1.0g乳糖 14.5g羥丙甲纖維素(15000cp)1.25g乙基纖維素(100cp)0.5g十二烷基硫酸鈉 0.25g50％乙醇 qs硬脂酸鎂 qs滑石粉 qs本發明的含托拉塞米活性成分緩釋片與托拉塞米普通片進行了體外溶出度和釋放度及體內血藥濃度比較實驗，實驗結果如下實施例8、托拉塞米普通片和緩釋片體外溶出度和釋放度測定比較a.溶出度測定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉速50轉/分，分別于10、20、30、45、60、90分鐘取樣測定。
測定方法采用紫外分光光度法，檢測波長286nm
b.用本發明方法制備的托拉塞米緩釋片的體外釋放度試驗如下釋放度測定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉速50轉/分，分別于1、2、4、6、8、12、16、24小時取樣測定。
測定方法采用紫外分光光度法，檢測波長286nm測定結果如下
經體外溶出度測定實例1體外全溶出時間為1小時。
經體外釋放度測定實例2體外釋放度為緩釋12小時以上。實例3體外釋放度為緩釋24小時以上。實例4體外釋放度為緩釋24小時以上。實例5體外釋放度為緩釋12小時以上。實例6體外釋放度為緩釋24小時以上。實例7體外釋放度為緩釋24小時以上。由以上結果可知，選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片在12-24小時內都能起到緩釋作用，釋放度結果均勻，沒有突釋現象。其符合2005年版藥典關于緩釋制劑的指導原則。
實施例9托拉塞米普通片和緩釋片體內血藥濃度測定測定條件HPLC；固定相C18柱，4.6×100mm，5μ球形填料；流動相甲醇∶乙腈∶水∶三乙胺∶磷酸＝45∶20∶35∶1∶0.2，流速1.0ml/min。檢測UV檢測λ＝286nm；進樣量50μl.
比格犬口服不同樣品后，于不同時間采血，分離血清，0.5ml血清，加入2ml的提取液(二氯甲烷∶正己烷＝3∶1)，充分振搖后，分離1.5ml下層有機相，氮氣吹干，100μl復溶，50μl進樣測定。每個樣品測定2個動物，測定結果如附圖2。
權利要求
1.一種含托拉塞米活性成分的緩釋片，其特征在于由活性成分托拉塞米與緩釋材料和普通輔料組成。活性成分托拉塞米∶緩釋材料∶普通輔料重量比為1∶0.2-20∶10-200，其中，每片載藥含量是1-20mg。
2.根據權利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素的一種或幾種的組合物。
3.根據權利要求2所述的緩釋片，其特征在于所述的丙烯酸樹脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物。
4.根據權利要求2所述的緩釋片，其特征在于所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。
5.根據權利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的普通輔料為乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸或微粉硅膠。
6.根據權利要求1所述的緩釋片，其特征在于該緩釋片在水、0.1mol/L的鹽酸溶液、pH6.8和7.4緩沖液或模擬的生理環境中具有的藥物釋放特性為時間(h) 累計釋放％15％～40％210％～50％420％～70％840％～90％12 60％～100％24 75％～100％。
全文摘要
本發明公開了一種含托拉塞米活性成分的緩釋片，由活性成分托拉塞米與緩釋材料和其他輔料組成。其中活性成分托拉塞米緩釋材料普通輔料重量比為1∶0.2－20∶10－200，優選1∶0.5－10∶20－100。本發明制備的托拉塞米緩釋片藥物平穩釋放，有利于降低體內藥物的波動，從而實現平穩降壓，更適合高血壓病人的用藥。
文檔編號A61P7/10GK1919196SQ20051001481
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月22日 優先權日2005年8月22日
發明者任曉文, 徐為人, 李洪起, 連瀟嫣 申請人:天津藥物研究院