專利名稱：治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療婦科疾病的藥物制劑，尤其是外用制劑。
背景技術：
婦科血癥和婦科炎癥是婦科的常見疾病，發生率很高。尋求一種有效的藥物制劑一直是該領域亟待解決的問題。
發明內容
本發明的目的旨在提供一種高效的同時具有抑制婦科血癥及炎癥的藥物制劑。
本發明所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.02-5％，助溶劑0.1-5％，表面活性劑0.1-6％，藥物基質84-99.5％。
所述的助溶劑是指二甲亞砜、丙二醇、乙醇、正丁醇、聚乙二醇100-400、氮酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、類二甘醇單乙基醚中的一種或幾種的組合。
所述的表面活性劑是指吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤20-80、脂肪醇聚氧乙烯醚、Witepsol S55(一種長鏈脂肪)、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種的組合。
所述的藥物基質為可可豆油、香果脂、烏桕脂、聚乙二醇400-4000或其混溶物、氫化植物油與脂肪、石蠟的混合物(熔點為35-42℃)、吐溫61、聚氧乙烯(40)單硬脂酸、硬脂酸丙二醇酯、甘油明膠、普流羅尼類(Pluronics)中的一種。所述的藥物基質可以用水稀釋。
所述的偏諾皂苷類(pennogenin)化合物，結構通式為
通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構型或S-構型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
包括4個活性較強的偏諾皂苷類化合物X＝O，R2＝H，[I]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py[II]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py[III]R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
“fura”表示五元氧環糖，稱“呋喃糖”；”py”表示六元氧環糖，稱“吡喃糖”。
藥動學研究表明，偏諾皂苷類化合物以原形被吸收進入血液由于難溶液于水，不但生物利用度極低，90％以上以原形經由胃腸從糞便中排出；而且血藥達峰時間長，約為6-10小時。個體吸收差異較大。其主要的不良反應是胃腸道不適。因此本發明所述的藥物制劑為栓劑，可以制成陰栓或肛栓(陰道栓劑或肛門栓劑)，這樣可以增加生物利用度，縮短藥物在體內達峰時間。同時不會引起胃腸道不良反應。陰道栓還可以增強局部止血和抗炎作用。本發明主要用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計劃生育措施引起的出血。
所述的偏諾皂苷類化合物日應用量為0.1mg-10mg，優化的為0.5mg-5mg。
偏諾皂苷類化合物在植物界中分布并不十分廣泛，含量較低。中國專利申請號02150907.7公開了一種“17-羥基C#-[27]甾體化合物、合成方法及其用途”，能用于偏諾皂甙類化合物的合成。
中國專利03135589.7公開了偏諾皂甙類化合物的提純。
中國專利85108520公開了兩種偏諾皂苷類化合物在婦科血癥方面的應用。中國專利200410079565.X和200410079566.4公開了所述四種偏諾皂苷類化合物分別在止血和造血領域的應用。
本發明所述表面活性劑的優選配方是根據體外初生大鼠皮膚模型而得到。因為初生動物的皮膚最接近人的粘膜。加入表面活性劑可增加偏諾皂苷類化合物的透過和吸收。
所述的體外透皮模型中小鼠皮(或其它動物皮)蒙在體外透皮模型的側面，模型中是生理鹽水。該模型置于電磁旋轉器上靠磁性帶動電磁轉子以20-40轉每分鐘的速度旋轉。于皮上涂藥后一般取樣時間如下1小時、3小時、6小時或只取第6小時樣品。取得的樣品參照中國專利02113815.X中用高效液相法測定偏諾皂苷類化合物含量。
表1偏諾皂苷類化合物各表面活性劑的比較吐溫60的1％濃度設為100％，n＝3
由表1可知，加入表面活性劑可明顯增加偏諾皂苷類化合物的透過。WitepsolS55具有最好的穿透效果，其它依次為十二烷基硫酸鈉、二甲基乙酰胺、聚氧乙烯(10)壬苯基醚、吐溫60、聚氧乙烯(9)十二基醚、吐溫80和吐溫20。
動物實驗參照實施例，制取適宜大小的肛栓和陰道栓，每粒重0.3g，空心，壁厚1.5mm，含偏諾皂苷類化合物0.5mg。用兔子作為實驗模型。取日本大耳兔12只，分成3組，每組4只。事先給予兔子華法林30mg/kg，造成易出血性模型；同時一組口服給予偏諾皂苷類化合物做為對照組，一組給予偏諾皂苷類化合物肛栓，一組給予偏諾皂苷類化合物陰道栓，每只兔子每天給予偏諾皂苷類化合物0.1mg，肛栓的劑量每日分三次給予。給藥前一天和給藥后三天測量各組耳朵出凝血時間和出血量。結果見下表表2偏諾皂苷類化合物口服制劑與肛栓、陰栓止血作用的比較
給藥前后與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，不同劑型與對照組比較△P＜0.05。
結果表明偏諾皂苷類化合物能有效縮短出凝血時間，減少出血量。肛栓和陰栓較普通制劑療效更好。陰栓又較肛栓療效更好。
具體實施例方式
實施例1取偏諾皂苷類化合物1g，用二甲基亞砜1g、聚乙二醇100-400 5g研磨溶解，加入吐溫60 1g，按3∶1取聚乙二醇1000與聚乙二醇4000共計992g加熱混勻，加入上述原料，混勻倒入模具中得到肛栓或陰栓，每粒1g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。
實施例2偏諾皂苷類化合物0.5g，用聚乙二醇100-400 5g，Witepsol S554g研磨溶解；按1.5∶2.5∶1取聚乙二醇1540、聚乙二醇6000、水共990.5g加熱混勻，加入上述偏諾皂苷類化合物混勻，倒入模具中得到肛栓或陰栓。每粒1g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。
實施例3偏諾皂苷類化合物1g，用二甲基亞砜0.8g，丙二醇3g研磨溶解，加入吐溫6049.2g。取可可豆油800g加入146g水，緩慢升溫加熱待熔化至三分之二時，停止加熱，讓余熱使其全部熔化，加入上述偏諾皂苷類化合物，高速攪拌混合均勻。倒入模具中得到肛栓或陰栓，每粒0.9g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計劃生育措施引起的出血。
實施例4
偏諾皂苷類化合物2g，用二甲基亞砜0.6g，乙醇5g研磨溶解。取明膠200g，先用蒸餾水水約100g浸漬1小時，瀝去多余的水，置于容器中水浴上加熱，加入甘油700g，攪拌使之膠溶。加入Witepsol S5510g，滴入防腐劑對羥基苯甲酸甲酯5ml，加入上述偏諾皂苷類化合物。補水至1000克，攪拌混勻，抽真空去除氣泡。倒入模具中得到肛栓或陰栓，每粒1g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計劃生育措施引起的出血。
實施例5偏諾皂苷類化合物10g，用乙醇15g，丙二醇15g，加溫研磨溶解。取吐溫61820g，月桂酸甘油酯140g，于40℃水浴溶解，加入上述偏諾皂苷類化合物繼續攪拌混勻，共制成1000克。倒入模具中得到肛栓或陰栓，每粒0.5g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。
實施例6偏諾皂苷類化合物50g，用二甲亞砜20g，丙二醇10g，正丁醇10g水浴加溫至40℃研磨溶解；取氫化椰子油(熔點34-37℃)∶石蠟∶羊毛脂＝17.5∶2∶0.5約910克混合，該混合物熔點為37℃。將上述偏諾皂苷類化合物加入所述基質中，再加入聚氧乙烯(9)十二基醚1g，于40℃水浴攪拌混勻，共制成1000克。倒入模具中得到空心肛栓或陰栓，每粒0.3g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。
實施例7
偏諾皂苷類化合物10g，用二甲基乙酰胺5g，乙醇20g，水浴加溫至40℃研磨溶解；取普流羅尼F66970g，聚氧乙烯(10)壬苯基醚20g加溫溶解。加入上述偏諾皂苷類化合物繼續攪拌均勻，共制成1000克。倒入模具中得到空心肛栓或陰栓，每粒0.3g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。
實施例8偏諾皂苷類化合物5g，用乙醇20g，二甘醇單乙基醚5g水浴加溫至40℃研磨溶解；取香果脂或烏桕脂940g，加水25g，加溫溶解。加入上述偏諾皂苷類化合物繼續攪拌均勻，加水補足1000克。倒入模具中得到空心肛栓或陰栓，每粒0.4g。視病情輕重緩急于月經來之前3-5天置于大腸或陰道。每日更換1粒，最多7天；陰道栓在月經來時停用。
權利要求
1.一種治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分制成的外用制劑偏諾皂苷類化合物0.02-5％，助溶劑0.1-5％，表面活性劑0.1-6％，藥物基質84-99.5％。
2.按照權利要求1所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的助溶劑是二甲亞砜、丙二醇、乙醇、正丁醇、聚乙二醇100-400、氮酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、類二甘醇單乙基醚中的一種或幾種的組合。
3.按照權利要求1所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的表面活性劑是吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤20-80、脂肪醇聚氧乙烯醚、WitepsolS55、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種的組合。
4.按照權利要求1所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的藥物基質為可可豆油、香果脂、烏桕脂、聚乙二醇400-4000或其混溶物、氫化植物油與脂肪、石蠟的混合物、吐溫61、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸丙二醇酯、甘油明膠、普流羅尼類中的一種。
5.按照權利要求1所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類(pennogenin)化合物，結構通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構型或S-構型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
6.按照權利要求5所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py。
7.按照權利要求5所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py。
8.按照權利要求5所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py。
9.按照權利要求5所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
全文摘要
本發明涉及一種治療婦科疾病的藥物制劑。本發明所述的治療婦科血癥及炎癥的藥物制劑由以下重量百分比的成分制成的外用制劑偏諾皂苷類化合物0.05－5％，助溶劑0.1－5％，表面活性劑0.1－6％，藥物基質84－99.5％。本發明主要用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計劃生育措施引起的出血。
文檔編號A61P15/00GK1939321SQ20051001103
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月27日 優先權日2005年9月27日
發明者唐書明, 馮有, 高崇昆 申請人:云南白藥集團股份有限公司