專利名稱：一種治療肝胃疾病的戊己滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢的藥物組合物，特別涉及一種以傳統(tǒng)中藥成方為主制備而成的口服滴丸制劑。
背景技術：
中國藥典2000年版一部P.429頁戊己丸項記載如下標準[處方]黃連300g，吳茱萸(制)50g，白芍(炒)300g；[功能與主治]瀉肝火，和脾胃。用于肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢。
口服，一次3～6g，一日2次。
由謝鳴先生主編的中醫(yī)類教材《方劑學》127頁左金丸項下，對于戊己丸引用了吳謙等所作方論“此瀉肝火之正劑。肝之治有數(shù)種水衰而木無以生，地黃丸乙葵同源是也；土衰而木無以植，參苓甘草劑緩肝培土是也；本經(jīng)血虛有火，用逍遙散清火；血虛無水，用四物湯養(yǎng)陰。至于補火之法，亦下同乎腎；而瀉火之治，則上類乎心。左金丸獨用黃連為君，從實則瀉其子之法，以直折其上炎之勢。吳茱萸從類相求，引熱下行，并以辛燥開其肝郁，懲其扦格，故以為佐。然必本氣實而土不虛者，庶可相宜。木從左，而制從金也?！边€有一歌訣左金黃連與吳萸，肋痛吞酸悉能除；再加芍藥名戊己，專治瀉痢痛在臍。
可見戊己丸以治療肝胃不和、腹痛瀉痢為主，當無疑義。
然而，利用傳統(tǒng)技術得到的常規(guī)中藥制劑，因其制備工藝的特點，服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。況且傳統(tǒng)的中藥口服制劑載藥量低，服用量大，制備過程中粉塵大，衛(wèi)生條件難以控制，不僅不方便患者服用，同時更容易對環(huán)境造成污染，不利于藥品的衛(wèi)生管理，也不利于生產(chǎn)工人的身體健康?，F(xiàn)代臨床上已有使用戊己飲、戊己膠囊以及加味戊己膠囊等有關戊己新型制劑的報道，現(xiàn)引錄如下1.李雄亮.藿香正氣散合戊己丸加減治療慢性淺表性胃炎.實用中西醫(yī)結(jié)合雜志1997年VOL.10，NO.13-P.1291；2.宋華如，張文華.加味戊己丸治療慢性泄瀉35例.實用中醫(yī)雜志1995，2-P.7；3.劉亞嫻，李瑞足，李文起.戊己飲治療食管癌賁門癌術后腹瀉43例.陜西中醫(yī)1995，16(1)P.11；4.丘根全，喬晉，孫喜才.戊己膠囊治療慢性萎縮性胃炎93例.陜西中醫(yī)1994，15(7)P.291。
2002.8，28.公開的申請?zhí)枮?1100867.9的中國專利技術“納米戊己制劑藥物及其制備方法”還公開了一種以戊己丸成方為基礎制備而成的具有納米特點的一組制劑，其中也包含了滴丸劑。但由其權利要求書和說明書所公開的技術方案可知，該專利除給出了膠囊劑、粉針注射劑和膜劑(貼劑)等三個劑型的實施例之外，未公開任何關于制備戊己滴丸的技術方案，而按照滴丸的技術特點，其發(fā)明的關鍵正在于具體基質(zhì)的選擇、配比的確定以及具體制備過程工藝條件的確定等內(nèi)容。根據(jù)該專利申請技術文件所公開的內(nèi)容，根本無法在不通過創(chuàng)造性勞動的條件下得到本發(fā)明所涉及的戊己滴丸，因此該專利技術的公開不應當對本發(fā)明的新穎性造成破壞。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于彌補戊己丸傳統(tǒng)制備技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且方便服用的戊己滴丸。本發(fā)明所涉及的戊己滴丸，在制備過程中無粉塵發(fā)生，不會造成任何污染。采用下述的制備方法即可得到本發(fā)明所涉及的戊己滴丸。
1.鹽酸小檗堿(中國藥典2000版二部548頁)1.1英文名——Berberine Hydrochloride1.2別名——黃連素(umbellatine)1.3化學名稱-5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-a]喹嗪氯化二水合物1.4化學結(jié)構(gòu)式1.5分子式——C20H18CINO4·2H2O1.6分子量——407.851.7類別——抗菌藥 鹽酸小檗堿化學結(jié)構(gòu)式1.8性狀——本品為黃色結(jié)晶性粉末；無嗅，味極苦。本品在熱水中溶解，在水或乙醇中微溶，在氯仿中極微溶解，在乙醚中不溶；2.含有吳茱萸總生物堿的提取物——該提取物來源于蕓香科植物吳茱萸，可以使用純度較高提取物，也可以是含有吳茱萸總生物堿的稠膏、干膏或干粉，其主要活性藥物成分是含有吳茱萸 (evodiamine)、吳茱萸次 (rutaecarpine)以及羥基吳茱萸 (hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物堿；3.含有白芍總苷的提取物——可以是含較高白芍總苷成分的提取物，也可以是含有白芍總苷的稠膏、干膏或干粉，其主要活性藥物成分有以下五種芍藥甙、白芍甙、乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙，統(tǒng)稱為白芍總造甙；4.基質(zhì)—聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；5.以g或kg為單位，按照重量份計，吳茱萸提取物以其總生物堿計算，白芍提取物以其總苷計算，取1份吳茱萸總生物堿，20份白芍總苷和60份的鹽酸小檗堿，預先混合均勻作為含有活性藥物成分的混合藥物原料，混合藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；6.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；7.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；8.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；9.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
方法1稱取吳茱萸原料藥，用10倍量一定濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，回收提取液中的乙醇至殘余物無乙醇味，得醇提部分，然后用足量的1％鹽酸溶液提取，提取液過濾，濾液用濃氨水調(diào)節(jié)pH值為9左右，離心得到沉淀，用氯仿提取，合并氯仿提取液，過濾得上清液，以無水硫酸鈉脫水，過濾除去硫酸鈉，回收氯仿，殘余物干燥即得含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物。
方法2稱取吳茱萸原料藥，用70％乙醇回流提取2次，第1次用8倍量乙醇回流2h，第2次用7倍量乙醇回流1.5h?；厥仗崛∫褐械囊掖?，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
方法3稱取吳茱萸原料藥，用70％的乙醇浸泡3h，索氏提取4h，回收提取液中的乙醇至殘余物無乙醇味，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
方法1以g或kg為單位，取適量白芍，用7倍80％乙醇回流提取2次，每次2小時，合并醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉即得。
方法2以g或kg為單位，取適量白芍，用10倍水煎煮提取2次，每次1小時，合并水煎液，離心過濾，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉即得。
方法3以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，濃縮液用0.1mol/LNaHCO3調(diào)至PH6～6.5，以正丁醇萃取三次，合并萃取液，減壓濃縮，干燥，得白芍總苷粉末。
方法4以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，加入適量水稀釋，過濾，濾液加入20倍量大孔樹脂柱，先用水洗脫至Molish反映呈陰性，再以20％乙醇充分洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，干燥，得赤芍總苷粉末。
上面給出的是幾種常見的吳茱萸和白芍提取物的制備方法，在提取物的主要活性藥物成分相同或相似的前提下，并不限于此幾種方法。
有益效果中國藥典2000年版一部P.429頁戊己丸項記載如下標準[處方]黃連300g，吳茱萸(制)50g，白芍(炒)300g；[功能與主治]瀉肝火，和脾胃。用于肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢。
口服，一次3～6g，一日2次。
由謝鳴先生主編的中醫(yī)類教材《方劑學》127頁左金丸項下，對于戊己丸引用了吳謙等所作方論“此瀉肝火之正劑。肝之治有數(shù)種水衰而木無以生，地黃丸乙葵同源是也；土衰而木無以植，參苓甘草劑緩肝培土是也；本經(jīng)血虛有火，用逍遙散清火；血虛無水，用四物湯養(yǎng)陰。至于補火之法，亦下同乎腎；而瀉火之治，則上類乎心。左金丸獨用黃連為君，從實則瀉其子之法，以直折其上炎之勢。吳茱萸從類相求，引熱下行，并以辛燥開其肝郁，懲其扦格，故以為佐。然必本氣實而土不虛者，庶可相宜。木從左，而制從金也。”可見戊己丸以治療肝胃不和、腹痛瀉痢為主，當無疑義。
然而，利用傳統(tǒng)技術得到的常規(guī)中藥制劑，因其制備工藝的特點，服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。況且傳統(tǒng)的中藥口服制劑載藥量低，服用量大，制備過程中粉塵大，衛(wèi)生條件難以控制，不僅不方便患者服用，同時更容易對環(huán)境造成污染，不利于藥品的衛(wèi)生管理，也不利于生產(chǎn)工人的身體健康。
本發(fā)明所涉及的戊己滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與已經(jīng)過提純的黃連素和吳茱萸的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)均勻分散于基質(zhì)中，使藥物的總表面積增大。且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮了高效、速效作用。
與傳統(tǒng)的戊己丸相比，本發(fā)明所涉及的戊己滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術制備而得的滴丸，具有溶解時間短，溶出度高的優(yōu)點，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過效應，而且發(fā)揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優(yōu)點。
采用本發(fā)明所提供的實施例得到的戊己滴丸，與市售的戊己丸在同樣的室溫條件下置于清水中作溶散時限比較所得結(jié)果，市售的戊己丸全部溶解時間約為45分鐘，且有明顯沉淀物產(chǎn)生；而本發(fā)明所涉及的戊己滴丸的全部溶解時間僅為14分鐘，基本無沉淀物存在。
2.本發(fā)明所涉及的戊己滴丸生產(chǎn)工藝、設備簡單，周期短，自動化程度高，生產(chǎn)效率也高。另外本左金滴丸，藥物含量高，服用量小且方便(可舌下含服)，尤其有利于吞咽有困難的患者服用。按照我國藥典規(guī)定，戊己丸的服用量為一次3g～6g，一日2次。而本發(fā)明所涉及的戊己滴丸，每日的服藥量僅為2g。
3.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所涉及的戊己滴丸，主要的生產(chǎn)過程均在液態(tài)下進行，無粉塵污染，有利于勞動保護和環(huán)保。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述左金滴丸的制備方法作進一步說明。
第一組單一基質(zhì)的試驗1.鹽酸小檗堿(由張家港市制藥廠生產(chǎn))1.1別名——黃連素(umbellatine)1.2化學名稱—5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-a]喹嗪氯化二水合物2.含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物——采用附錄1提供的方法制備而得的含有吳茱萸總生物堿的提取物干粉；3.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種；4.以g或kg為單位，按重量份計4.1鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物堿計算)＝60∶14.2(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶95.按照[制備方法]5～8給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的左金滴丸。
試驗1為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的左金丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個含有鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表1。
試驗2為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的左金丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個含有鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表2。
試驗3為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的左金丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個含有鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表3。
第二組混合基質(zhì)的試驗1.鹽酸小檗堿(由張家港市制藥廠生產(chǎn))1.1別名——黃連素(umbellatine)1.2化學名稱——5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-a]喹嗪氯化二水合物2.含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物——采用附錄1提供的方法制備而得的含有吳茱萸總生物堿的提取物干粉；3.基質(zhì)3.1聚乙二醇——英文名Macrogol，3.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，3.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，3.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，3.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；4.以g或kg為單位，按重量份計4.1鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物堿計算)＝60∶14.2(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9
5.按照[制備方法]5～8給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的左金滴丸。
試驗4為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表4。
試驗5為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表5。
試驗6為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表6。
試驗7為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表7。
試驗8為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表8。
試驗9為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表9。
試驗10為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表10。
試驗11為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表11。
試驗12為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶12的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表12。
表1藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)
表2藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)
表3藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)
表4藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)
表5藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)
表6藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)
表7藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)
表8藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)
表9藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)
表10藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)
表11 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)
表12藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)
1.由表中的結(jié)果可以看到當藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態(tài)。
3.當藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.復合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
附部分參考資料題錄1.魏萬林.螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭新機制探討.實用老年醫(yī)學2001，15-1P.44-452.郭江宏，沈建宏.卡托普利聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯治療原發(fā)性輕、中度高血壓療效觀察.中國綜合臨床2002，6-18(6)P.515-51權利要求
1.一種用于治療肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢的藥物組合物口服制劑戊己滴丸，以鹽酸小檗堿、含有吳茱萸總堿的吳茱萸提取物、含有白芍總苷的白芍提取物為活性藥物成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1鹽酸小檗堿——英文名Berberine Hydrochloride，別名黃連素umbellatine，化學名5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物，分子式C20H18CINO4·2H2O；1.2含有吳茱萸總生物堿的提取物——該提取物來源于蕓香科植物吳茱萸，可以使用純度較高提取物，也可以是含有吳茱萸總生物堿的稠膏、干膏或干粉，其主要活性藥物成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(rutaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物堿；1.3含有白芍總苷的提取物——可以是含較高白芍總苷成分的提取物，也可以是含有白芍總苷的稠膏、干膏或干粉，其主要活性藥物成分有以下五種芍藥甙、白芍甙、乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙，統(tǒng)稱為白芍總造甙；1.4基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，其中的一種或兩種以上的混合物；1.5以g或kg為單位，按照重量份計，吳茱萸提取物以其總生物堿計算，白芍提取物以其總苷計算，取1份吳茱萸總生物堿，20份白芍總苷和60份的鹽酸小檗堿，預先混合均勻作為含有活性藥物成分的混合藥物原料，混合藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述含有吳茱萸總生物堿的提取物由以下方法制得稱取吳茱萸適量，用10倍量一定濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，回收提取液中的乙醇至殘余物無乙醇味，得醇提部分，然后用足量的1％鹽酸溶液提取，提取液過濾，濾液用濃氨水調(diào)節(jié)pH值為9左右，離心得到沉淀，用氯仿提取，合并氯仿提取液，過濾得上清液，以無水硫酸鈉脫水，過濾除去硫酸鈉，回收氯仿，殘余物干燥即得含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物。
3.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述含有吳茱萸總生物堿的提取物由以下方法制得稱取吳茱萸適量，用70％乙醇回流提取2次，第1次用8倍量乙醇回流2小時，第2次用7倍量乙醇回流1.5小時，回收提取液中的乙醇，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
4.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述含有吳茱萸總生物堿的提取物由以下方法制得稱取吳茱萸原料藥，用70％的乙醇浸泡3小時，索氏提取4小時，回收提取液中的乙醇至殘余物無乙醇味，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
5.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述含有白芍總苷的提取物由以下方法制得以g或kg為單位，取適量白芍，用7倍80％乙醇回流提取2次，每次2小時，合并醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉即得。
6.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述含有白芍總苷的提取物由以下方法制得以g或kg為單位，取適量白芍，用10倍水煎煮提取2次，每次1小時，合并水煎液，離心過濾，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉即得。
7.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述含有白芍總苷的提取物由以下方法制得以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，濃縮液用0.1mol/LNaHCO3調(diào)至PH6～6.5，以正丁醇萃取三次，合并萃取液，減壓濃縮，干燥，得白芍總苷粉末。
8.以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，加入適量水稀釋，過濾，濾液加入20倍量大孔樹脂柱，先用水洗脫至Molish反映呈陰性，再以20％乙醇充分洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，干燥，得赤芍總苷粉末。
9.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
10.一種戊己滴丸的制備方法，其特征在于由以下工藝過程構(gòu)成10.1鹽酸小檗堿——英文名Berberine Hydrochloride，別名黃連素umbellatine，化學名5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物，分子式C20H18CINO4·2H2O；10.2含有吳茱萸總生物堿的提取物——該提取物來源于蕓香科植物吳茱萸，可以使用純度較高提取物，也可以是含有吳茱萸總生物堿的稠膏、干膏或干粉，其主要活性藥物成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(rutaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物堿；10.3含有白芍總苷的提取物——可以是含較高白芍總苷成分的提取物，也可以是含有白芍總苷的稠膏、干膏或干粉，其主要活性藥物成分有以下五種芍藥甙、白芍甙、乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙，統(tǒng)稱為白芍總造甙；10.4基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，其中的一種或兩種以上的混合物；10.5以g或kg為單位，按照重量份計，吳茱萸提取物以其總生物堿計算，白芍提取物以其總苷計算，取1份吳茱萸總生物堿，20份白芍總苷和60份的鹽酸小檗堿，預先混合均勻作為含有活性藥物成分的混合藥物原料，混合藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。10.6按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；10.7采用自制的或通用的滴丸機，如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；10.8待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型即得。
11.如權利要求10所述的一種戊己滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢的藥物組合物，特別涉及一種以傳統(tǒng)中藥成方為主制備而成的口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于彌補戊己丸傳統(tǒng)制備技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且方便服用的戊己滴丸。本發(fā)明所涉及的戊己滴丸，以鹽酸小檗堿、含有吳茱萸和白芍活性藥物成分的提取物為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P1/16GK1682829SQ20051000890
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月24日 優(yōu)先權日2005年2月24日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司