專利名稱：一種含醋氯芬酸的皮膚用貼劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種非甾體抗炎藥物的新劑型，更具體地說是一種用于治療和緩解骨關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、坐骨神經痛的藥物醋氯芬酸的一種皮膚局部用貼劑。
背景技術：
醋氯芬酸(aceclofenac)是一種非甾體抗炎藥，化學名為[鄰-(2，6-二氯苯胺)苯]乙酰乙酸，1992年首次由西班牙普魯德斯制藥公司開發上市。醋氯芬酸為雙氯芬酸鈉的衍生物，通過抑制環氧酶降低炎痛部位前列腺素的生物合成及通過抑制脂氧酶降低白三烯、緩激肽等炎癥介質滲出，減輕局部的炎癥反應，組織的充血腫脹，減輕炎癥遞質致炎致痛的增敏作用，從而產生抗炎鎮痛作用。由于其具有明顯廣泛的抗炎、強力的鎮痛、解熱作用，適用于治療各種風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎和脊椎炎，也適用于各種疾病引起的疼痛和發熱。其生物半衰期較雙氯芬酸長，胃腸耐受性較雙氯芬酸好，抗炎活性與之相似，而優于奈普生和保泰松，是治療急慢性疼痛、抗炎的安全可靠的藥物。目前市場上主要的劑型有片劑、膠囊劑等口服給藥劑型。醋氯芬酸口服吸收迅速完全，1.25～3小時達到最高血漿濃度，同時出現胃腸道不適、頭暈、肝臟酶升高、瘙癢等不良反應。有文獻報道了以聚乙二醇為基質的醋氯芬酸軟膏(中國藥科大學學報，1996，27(12)718～721)，還有文獻報道了雙氯芬酸鈉和醋氯芬酸溶液體外透皮吸收研究(中國藥科大學學報，2004，35(4)311～314)，但未對醋氯芬酸透皮制劑的組成進行研究，也未報道醋氯芬酸皮膚用貼劑的組成。
發明內容
醋氯芬酸口服對胃腸道具有刺激性，本發明意外的發現，將醋氯芬酸制成皮膚用貼劑可使醋氯芬酸發揮更好的作用，同時經過處方的篩選，找到了一種特別安全有效、副作用小、特別是減少刺激性的醋氯芬酸皮膚用貼劑組方。
本發明的醋氯芬酸皮膚用貼劑，可以是速釋的，也可以是緩釋的，由含藥骨架層、背襯層、防黏層組成。
本發明皮膚用貼劑的含藥骨架層中含有醋氯芬酸和壓敏膠，必要時可加入一些輔助成分。
含藥骨架層中的醋氯芬酸的含量范圍按重量百分比計為0.1％～20％。該重量百分比是以醋氯芬酸的量占制劑總重量的百分比計算得到的，所述制劑總重量不包括對藥物起著支撐作用的背襯層的重量。
含藥骨架層中的壓敏膠(簡稱PSAs)系指在輕壓力下即能產生粘附而移去時無殘余物留下的一類粘性聚合物。主要用在醫藥類粘貼制劑上，市場上可以買到，屬于已有技術。壓敏膠的基本組成是以長鏈聚合物為基料，加入增粘樹脂和軟化劑制得。長鏈聚合物可以是天然橡膠、聚異戊二烯橡膠、再生橡膠、丁苯橡膠、丁基橡膠、丁腈橡膠、聚乙烯醚、乙烯或更高級醚、聚丙烯酸酯及其共聚物等。為了改善流動性能、提高內聚力、穩定性和抗氧化性，常需加入一些填充劑和防老化劑等。通常將聚合物稱為壓敏膠，其他的稱為添加劑。也可以將所有組分混在一起籠統的稱為壓敏膠。
本發明的醋氯芬酸貼劑中的壓敏膠選自橡膠類壓敏膠、聚丙烯酸酯類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠，含量范圍按重量百分比計為40-98％。這些不同類別的壓敏膠是由天然橡膠、聚異丁烯橡膠、聚異戊二烯橡膠、丁苯橡膠以及它們的再生橡膠、聚丙烯酸酯類、聚丙烯酸樹脂類物質制成的。
含藥骨架層中所述的可以加入的輔助成分選自增塑劑、增黏劑、藥物透皮吸收促進劑中的一種或幾種。
加入的增塑劑可以是礦物油、癸二酸二乙(丁)酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯及其它制劑工藝允許加入的增塑劑中的之一或是它們之間的兩者或兩者以上的混合物；加入的增黏劑可以是包括琥珀酸、檸檬酸的多元有機酸、松香其它制劑工藝允許加入的增黏劑中的之一或是它們之間的兩者或兩者以上的混合物；加入的藥物透皮吸收促進劑可以是油酸、月桂氮卓酮(Azone)、薄荷油、桉葉油之一或是它們之間的兩者或兩者以上的混合物。
本發明皮膚用貼劑的背襯層，是將藥物成分涂在上面，對藥物起著支撐作用的部分，可以是無紡布、棉布、紙類、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜中的任何一種。
本發明皮膚用貼劑的防黏層，可以是涂有硅油的紙、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜中的任何一種，起著保護具有粘性的藥物層的作用。
本發明的皮膚用貼劑，經過篩選，找到了優選的組方，其中優選的組方包括含藥骨架層中含有醋氯芬酸、聚丙烯酸酯(或聚丙烯酸樹脂)、癸二酸二乙(丁)酯(或檸檬酸三乙酯)、月桂氮卓酮(或薄荷油)、琥珀酸(或檸檬酸)。
背襯層是無紡布、棉布、聚酯膜；防黏層是涂有硅油的紙。
處方組成如下(重量百分數)醋氯芬酸1-20％聚丙烯酸酯(或聚丙烯酸樹脂) 40-98％癸二酸二乙(丁)酯(或檸檬酸三乙酯)0-20％月桂氮卓酮(或薄荷油)1-10％琥珀酸(或檸檬酸)0-10％特別優選的處方是含藥骨架層中含有含藥骨架層中含有醋氯芬酸、聚丙烯酸酯、癸二酸二乙(丁)酯、月桂氮卓酮。
背襯層是無紡布、棉布、聚酯膜；防黏層是涂有硅油的紙。
處方組成如下(重量百分數)醋氯芬酸 5-20％聚丙烯酸酯 65-94％癸二酸二乙(丁)酯 0-10％月桂氮卓酮 1-5％最優選的處方是處方組成如下(重量百分數)醋氯芬酸 10％聚丙烯酸酯 80％癸二酸二乙(丁)酯 5％月桂氮卓酮 5％
本發明還包括本發明皮膚用貼劑的制備方法，該方法包括將壓敏膠材料溶解于揮發性溶劑中，將藥物醋氯芬酸溶解或分散在壓敏膠溶液中，然后將混合溶液用適當的工藝涂布在背襯層或防黏層上，干燥揮發溶劑，覆蓋防黏層或背襯層。根據用藥劑量或者用藥部位的需要，切割成圓形、橢圓形、正方形、長方形或者其它不規則的形狀。
本發明的皮膚用貼劑可用于治療和緩解骨關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、坐骨神經痛等病癥。
本發明的皮膚用貼劑在使用時可參考以下方法將患處洗凈、擦干，將本發明貼劑直接貼于患處即可，根據病情或醫囑，一日一貼次或數貼。
以下通過實驗數據，說明本發明的優點經離體裸鼠皮滲透性試驗以離體的裸鼠皮膚為模型，采用常規的立式擴散池進行實驗。鼠皮用夾子固定于立式擴散池的兩個半池之間，有角質層的一面面向供體池。在鼠皮的有角質層的一面上貼上本發明的制備的貼劑。在受體池中加入13ml pH6.8的磷酸緩沖液。整個裝置置于32±1℃水浴。分別于1、2、3、4、5、6、7、8小時定時取樣，取樣體積為1ml，同時補充等體積的空白pH6.8的磷酸緩沖液。樣品應用HPLC法測定濃度，計算穩態流量(μg·cm-2·h-1)。
由表中的穩態流量(μg·cm-2·h-1)測定結果可以看出，本發明制備的醋氯芬酸貼劑在體外經裸鼠皮膚有良好的滲透效果。
本發明的皮膚用貼劑與醋氯芬酸其它劑型相比有如下優點(1)避免因口服制劑所帶來的不良反應；(2)直達患處、提高局部的血藥濃度；(3)特別適于口服給藥有困難的患者；(4)血藥濃度平穩，作用時間長，不需頻頻給藥；(5)克服軟膏制劑難以準確控制給藥量、使用不方便、污染衣物等缺點；(6)對機體無損傷，刺激性小。本發明的醋氯芬酸皮膚用貼劑，可使藥物直達患處，提高局部組織藥物濃度，有利于病變組織的局部定位治療，降低全身血藥濃度，克服該類藥物口服引起的不良反應，還具有長效、緩釋等優點，同時也克服了軟膏制劑難以準確控制給藥量、使用不方便、污染衣物等缺點，粘貼牢固，對皮膚無刺激性和致敏性。本發明的貼劑藥物以溶解狀態存在，其透皮速率快；制劑穩定，長期放置無析晶等不穩定現象發生。
具體實施例方式
現結合實施例，對本發明一種含有醋氯芬酸的皮膚用貼劑進行詳細描述。
實施例1以聚異丁烯橡膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法取聚異丁烯和聚異丁基丁二烯混合物100重量份，溶于400重量份氯仿中，加入醋氯芬酸5重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例2以聚異戊二烯橡膠為骨架的含醋氯芬酸的皮膚用貼劑的制法取聚異戊二烯和聚異丁基丁二烯混合物100重量份，溶于400重量份氯仿中，加入醋氯芬酸28重量份，礦物油重量6份，檸檬酸三乙酯2重量份，鄰苯二甲酸二乙酯1重量份，檸檬酸重量5份，薄荷油3重量份，桉葉油2重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例3以丙烯酸酯壓敏膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取固含量為30％的丙烯酸酯壓敏膠(乙酸乙酯為溶劑)100重量份，加入醋氯芬酸5重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例4以丁苯橡膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚異丁烯和聚異丁基丁二烯混合物100重量份，松香5重量份，溶于400重量份氯仿中，加入醋氯芬酸1重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例5以丙烯酸酯壓敏膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取固含量為30％的丙烯酸酯壓敏膠(乙酸乙酯為溶劑)100重量份，加入醋氯芬酸重量15份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，松香4重量份，琥珀酸3重量份，油酸5重量份，薄荷油3重量份，桉葉油3重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例6以丙烯酸酯壓敏膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取固含量為30％的丙烯酸酯壓敏膠(乙酸乙酯為溶劑)100重量份，加入醋氯芬酸5重量份，油酸3重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例7以聚丙烯酸酯壓敏膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取固含量為30％的壓敏膠(乙酸乙酯為溶劑)800重量份，加入醋氯芬酸0.3重量份，礦物油36重量份，松香26重量份，月桂氮卓酮43重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例8以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇溶劑中，加入醋氯芬酸10重量份，癸二酸二乙(丁)酯15重量份，鄰苯二甲酸二乙酯10重量份，檸檬酸6重量份，琥珀酸4重量份，月桂氮卓酮7重量份，桉葉油3重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例9以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹II100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸5重量份，檸檬酸三乙酯30重量份，琥珀酸8重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例10以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹脂III100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸1重量份，檸檬酸三乙酯40重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例11以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸5重量份，檸檬酸三乙酯20重量份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例12以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸15重量份，檸檬酸三乙酯20重量份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，琥珀酸5重量份，月桂氮卓酮3重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例13以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸1重量份，檸檬酸三乙酯20重量份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，琥珀酸5重量份，油酸8重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例14以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸26重量份，檸檬酸三乙酯12重量份，癸二酸二乙(丁)酯7重量份，檸檬酸5重量份，琥珀酸3重量份，松香2重量份，月桂氮卓酮3重量份，薄荷油2重量份，溶解分散均勻，涂膜，揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例15以丙烯酸酯壓敏膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取固含量為30％的丙烯酸酯壓敏膠(乙酸乙酯為溶劑)100重量份，加入醋氯芬酸10重量份，癸二酸二乙(丁)酯16重量份，琥珀酸8重量份，油酸5重量份，月桂氮卓酮10重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例16以聚丙烯酸樹脂壓敏膠為骨架含醋氯芬酸的貼劑的制法；取聚丙烯酸樹II500重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶劑中，加入醋氯芬酸5重量份，癸二酸二乙(丁)酯2重量份，月桂氮卓酮3重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
實施例17以丙烯酸酯壓敏膠為骨架的含醋氯芬酸的貼劑的制法；取固含量為30％的丙烯酸酯壓敏膠(乙酸乙酯為溶劑)100重量份，加入醋氯芬酸8重量份，癸二酸二乙(丁)酯8重量份，鄰苯二甲酸二乙酯5重量份，檸檬酸5重量份，琥珀酸5重量份，月桂氮卓酮5重量份，溶解分散均勻，涂布，干燥揮發溶劑，復合背襯層、防黏層，根據劑量要求切割成合適大小的貼劑。
根據實施例2制成的醋氯芬酸貼劑，進行了初步臨床觀察，患者均為類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)的患者，病例數30人，觀察時間2個月。RA的診斷按照美國風濕病協會(ARA)的標準將患者分為活動期、二或三功能/解剖階斷，至少有六周關節癥狀。排除了具有嚴重并發癥者，胃或十二指腸潰瘍活動期者，小腸吸收綜合癥，中度腎功能不全(菊糖清除率≤70ml/min)，嚴重肝功能不全者，正服用甾體激素、抗凝劑、巴比妥類藥物、磺脲類藥物者，對受試藥物過敏者，孕婦及哺乳期婦女等等。療效參數有(1)VAS；(2)Ritchie參數；(3)握力；(4)關節功能(0＝正常，1＝正常運動痛，2＝運動受限，3＝不能運動)；(5)早晨關節僵硬時間長度(0＝無，1＝小于30分鐘，2＝30分鐘到2小時，3＝超過2小時)。結果表明每日1～2貼，貼于受累關節，92.6％的患者癥狀得到了改善，病情得到了有效的控制，起效最快，鎮痛作用強，耐受性好，對皮膚無刺激，也未發生其它不良反應。
根據實施例12制成的醋氯芬酸貼劑，進行了初步的臨床觀察，患者均為按WHO或歐洲標準或放射診斷確認患有骨關結節炎(Osteoarthritis OA)的患者。病例數28人，療程1個月，劑量每日1～2貼，貼于患者受累關節。療效的指標休息時的疼痛、運動或受壓時的疼痛(VAS距離，0-100cm，0＝無疼痛，100＝無法忍受的疼痛)；按SIG指標或按痛度與功能綜合指標評價關節炎嚴重度；膝蓋的彎曲(FLEX)和伸展(EXT)用于評價關節的功能。同時，檢驗患者的血和尿，及時記錄患者的其它副作用。結果表明醋氯芬酸貼劑在緩解疼痛和改善關節功能方面具有良好的效果，對皮膚無刺激，耐受性好，無口服制劑引起的不良反應。
權利要求
1.一種含醋氯芬酸的皮膚用貼劑，由含藥骨架層、背襯層、防黏層組成，其特征在于，含藥骨架層中含有醋氯芬酸和壓敏膠。
2.根據權利要求1所述的貼劑，其特征在于，含藥骨架層中醋氯芬酸的含量范圍按重量百分比計為0.1％～20％。
3.根據權利要求1所述的貼劑，其特征在于，含藥骨架層中壓敏膠選自橡膠類壓敏膠、聚丙烯酸酯類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠，壓敏膠的含量范圍按重量百分比計為40-98％。
4.根據權利要求1所述的貼劑，其特征在于，含藥骨架層中還含有增塑劑、增黏劑、藥物透皮吸收促進劑中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述的貼劑，其特征在于，含藥骨架層中的增塑劑選自礦物油、癸二酸二乙(丁)酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯；含藥骨架層中的增黏劑選自琥珀酸、檸檬酸的多元有機酸、松香；含藥骨架層中的藥物透皮吸收促進劑選自油酸、月桂氮卓酮、薄荷油、桉葉油。
6.根據權利要求5所述的貼劑，其特征在于，其組成如下醋氯芬酸 1-20％聚丙烯酸酯(或聚丙烯酸樹脂) 40-98％癸二酸二乙(丁)酯(或檸檬酸三乙酯) 0-20％月桂氮卓酮(或薄荷油) 1-10％琥珀酸(或檸檬酸) 0-10％
7.根據權利要求6所述的貼劑，其特征在于，其組成如下醋氯芬酸 5-20％聚丙烯酸酯 65-94％癸二酸二乙(丁)酯 0-10％月桂氮卓酮 1-5％
8.根據權利要求1所述的貼劑，其特征在于，其組成如下醋氯芬酸 10％聚丙烯酸酯 80％癸二酸二乙(丁)酯 5％月桂氮卓酮 5％
9.根據權利要求1所述的貼劑，其特征在于，防黏層選自涂有硅油的紙、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜；背襯層選自無紡布、棉布、紙類、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜。
10.根據權利要求1所述的貼劑，其特征在于根據用藥劑量或用藥部位的需要，所述的貼劑是圓形、橢圓形、正方形、長方形或者其它不規則的形狀。
全文摘要
本發明涉及一種含醋氯芬酸的皮膚用貼劑，更具體地說是一種用于治療和緩解骨關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、坐骨神經痛的藥物醋氯芬酸的一種皮膚局部用貼劑。
文檔編號A61P29/00GK1682705SQ20051000840
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月17日 優先權日2005年2月17日
發明者姬海紅, 景崗, 丁平田 申請人:西安東盛集團有限公司