專利名稱：馬來酸氨柔比星鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及氨柔比星馬來酸鹽及其制備方法，以及含有這種化合物的藥物組合物，和這種化合物在制備抗腫瘤藥物方面和用于制備藥物制劑方面的應用。
背景技術：
日本專利JP3-5397 B2和美國專利4,673,668披露了鹽酸氨柔比星的制備及它作為癌癥的化學治療的藥物。其中包括實施例中具體合成的目標化合物即氨柔比星，并按常規方法制備了氨柔比星鹽酸鹽。
美國專利6,376,469號也披露了具有穩定晶型的結晶性鹽酸氨柔比星的制備。
PCT文獻WO 9928331 A2公開了通過將鹽酸加入到氨柔比星的溶液中并調節pH值從而制備氨柔比星鹽酸鹽晶體的方法。
日本專利JP 1-40493 A號和美國專利4,952,566號披露了包含L-半胱氨酸的穩定的鹽酸氨柔比星的制劑。這些專利文獻披露的是穩定的注射劑的制備，說明書技術方案部分指出氨柔比星，其鹽包括馬來酸鹽，實施例中具體實施的是氨柔比星鹽酸鹽。但是并沒有披露作為藥物或散裝藥物的鹽酸氨柔比星自身的穩定性。
研究結果表明，氨柔比星或它的藥學上可接受的鹽的穩定性在凍干后是不足的，甚至在結晶狀態也是不足的。室溫條件下長期貯藏或貯藏條件不良都會使其降解，特別是高溫條件下其降解速度大大加快。通常認為，在這些鹽中，鹽酸鹽是較為具有優良品質的，這主要體現在它具有較好的穩定性和溶解度兩個方面。
本發明通過研究發現，與現有技術公開的氨柔比星鹽酸鹽相比，本發明的馬來酸氨柔比星鹽更加穩定，這些效果在高溫條件下尤其明顯；盡管馬來酸氨柔比星的水溶性不及鹽酸氨柔比星，但其溶解度已足以使其能夠用于制備凍干粉針劑型，并且生物利用度不受影響。
發明內容
本發明的目的之一在于為臨床提供穩定性更好的具有下述結構的氨柔比星馬來酸鹽
氨柔比星馬來酸鹽本發明的目標化合物的特征在于，其粉末X-射線衍射圖樣的衍射角度(2θ)的平均值和相對強度為下表中給出的值其中，所得的馬來酸氨柔比星結晶粉末的X-射線衍射圖樣的衍射角度(2θ)的平均值和相對強度表現為
本發明的另一目的在于提供馬來酸氨柔比星鹽制備方法。該制備方法是將氨柔比星和馬來酸在水或水溶性溶劑中發生成鹽反應，然后使用濃縮、混合溶劑析晶、晶型轉化、過濾或冷凍干燥等處理方法，以得到氨柔比星馬來酸鹽的桔紅色結晶或凍干粉末。
具體地說，馬來酸氨柔比星結晶過程包括如下步驟將氨柔比星堿和等摩爾量或適當過量的馬來酸溶于水或親水性有機溶劑或水和親水性有機溶劑的混合物中；然后，在10℃～40℃的溫度條件下，將此溶液進行減壓連續濃縮使之逐漸析出晶體并連續結晶，或逐漸滴加合適的水溶性有機溶劑或非水溶性有機溶劑或水溶性和非水溶性有機溶劑的混合物使溶液逐漸析出馬來酸氨柔比星結晶。然后經過過濾干燥得到桔紅色馬來酸氨柔比星結晶產物。
上述的適當過量的馬來酸具備以下的含義適當過量的馬來酸能夠使氨柔比星更容易溶解，前提是馬來酸的量必須控制在不能太多而在析晶過程中和馬來酸氨柔比星一起析出，從而影響到馬來酸氨柔比星結晶的晶型和成分。一般地說，過量的馬來酸的相對摩爾比控制在0～20％范圍內，更可取的是2～10％范圍。
馬來酸氨柔比星的溶液的制備過程應保持在低于20℃的溫度下進行，更可取的是0-5℃溫度下。溶解時間不易過長。如果原料溶解較慢，可借助于超聲波儀器加快溶解速度。而馬來酸氨柔比星的濃縮析晶或晶型轉化過程應保持在稍高一些的溫度下進行。例如10℃-40℃，優選的是20-30℃。一般地說，在室溫條件下，即可方便地將馬來酸氨柔比星從溶液中結晶出來得到得到想要的產物。
溶解馬來酸氨柔比星的溶劑的量，原則上說，應使馬來酸和氨柔比星能夠在如上所說的較低溫度下順利地溶解并成鹽反應，根據溶劑溶解度的不同，按重量份比，每份馬來酸氨柔比星用20-100份的溶劑。
參與析晶或晶型轉化過程的水溶性有機溶劑或非水溶性有機溶劑與用于溶解馬來酸氨柔比星的水溶性有機溶劑可以相同或不同，用量也根據溶劑溶解度的不同而有所不同，按重量份比，每份馬來酸氨柔比星用20-60份的溶劑。
上述的混合溶劑是指水溶性溶劑和非水溶性溶劑的混合物。合適的水溶性溶劑包括低級醇類，酮類，腈類，環醚類等，優選為低級醇類。該低級醇類包括甲醇，乙醇，丙醇，或異丙醇等，優選為甲醇；腈類溶劑優選為乙腈；環醚類溶劑優選四氫呋喃和二氧六環等。非水溶性溶劑包括烴類，鹵烴類溶劑和醚類溶劑，優選為正己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、異丙醚等。
本發明的另一目的在于提供馬來酸氨柔比星鹽及其組合物用于制備抗腫瘤的藥物的應用，以及用于制備藥物制劑的應用。本發明提供了一種藥物組合物，其含有作為活性成分的上述結構的馬來酸氨柔比星鹽和藥學上可接受的載體、穩定劑、或賦形劑等藥物輔助劑。所述的藥物組合物是通過將上述方法制備得到的馬來酸氨柔比星鹽與藥學上可接受的藥物輔助劑混合后，按照制劑的常規制備方法以制備得到所需的制劑形式。該組合物可以是大或小容量注射劑、凍干粉針、無菌粉分裝等制劑形式，特別優選凍干粉針制劑。凍干制劑可以按照US4,952,566號所披露的方法，只是用馬來酸氨柔比星結晶來制備。對于凍干制劑，加入L-半胱氨酸或合適的鹽作為穩定劑是必要的。L-半胱氨酸或其鹽首選的量為每20mg結晶馬來酸氨柔比星加入L-半胱氨酸5-50mg，更可取的是10-30mg。凍干制劑的溶液的pH首選調節至2-6，更可取的是調節至3-4，可用堿性氫氧化物如氫氧化鈉及無機酸如鹽酸作為pH值調節劑。
本發明將用以下參考實例進行詳細描述，但本發明并不局限于此。
圖1.實例2中所得的結晶性馬來酸氨柔比星的粉末X-射線衍射圖。
具體實施例方式
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。
實施例1馬來酸氨柔比星鹽凍干粉的制備在250ml反應瓶中，投入氨柔比星4.84g(10.0mmol)，馬來酸1.16g(10.0mmol)，加入去離子水320ml，攪拌溶解，用微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得凍干粉5.89g，收率98.2％。
實施例2馬來酸氨柔比星鹽的制備在2000ml反應瓶中，投入氨柔比星4.84g(10.0mmol)，馬來酸1.22g(10.5mmol)，加入甲醇420ml，攪拌溶解，過濾，室溫減壓濃縮至渾濁有結晶析出，攪拌下滴加異丙醚240ml，逐漸析出大量桔紅色結晶，然后在室溫攪拌1小時，過濾，異丙醚洗，室溫真空干燥，得桔紅色結晶5.8g，收率96.7％。熔點146.9～147.8℃。X-衍射圖譜見圖1。
實施例3馬來酸氨柔比星鹽的制備在2000ml反應瓶中，投入氨柔比星4.84g(10.0mmol)，馬來酸1.22g(10.5mmol)，加入甲醇420ml，攪拌溶解，室溫減壓濃縮至渾濁有結晶析出，繼續濃縮至有大量結晶析出，然后在室溫攪拌1小時，過濾，少量甲醇洗滌，室溫真空干燥，得桔紅色結晶4.48g，收率74.7％。熔點145.7～146.8℃。X-衍射圖譜和實施例1產物相同。
實施例4馬來酸氨柔比星鹽的制備在2000ml反應瓶中，投入氨柔比星4.84g(10.0mmol)，馬來酸1.28g(11.0mol)，加入甲醇420ml，攪拌溶解，室溫減壓濃縮至渾濁有結晶析出，攪拌下滴加丙酮320ml，然后濃縮至有大量結晶析出，再加入丙酮320ml，在室溫攪拌1小時，過濾，少量丙酮洗滌，室溫真空干燥，得桔紅色結晶4.95g，收率82.5％。熔點146.6～147.8℃。X-衍射圖譜和實施例1產物相同。
制備參考例1鹽酸氨柔比星鹽凍干粉的制備在250ml反應瓶中，投入氨柔比星4.84g(10.6mmol)，1N鹽酸10.6ml(10.6mmol)，加入去離子水200ml，攪拌溶解，用微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得凍干粉5.07g，收率97.5％。
制備參考例2鹽酸氨柔比星鹽的制備在0°-5℃條件下，將鹽酸氨柔比星凍干粉(2.15g)在水(20ml)中溶解，加入丙酮(14ml)，然后加入乙酸(1.5ml)，拌30分鐘。在室溫條件下，將反應混合物傾入丙酮(300ml)中，攪拌2小時。過濾收集結晶性沉淀，用丙酮洗滌得鹽酸氨柔比星桔紅色結晶。將所得結晶再次加入丙酮(300ml)和水(20ml)，于室溫條件下攪拌1小時。過濾收集桔紅色結晶，用丙酮洗滌，并于室溫減壓干燥得鹽酸氨柔比星結晶(1.74g)，收率80.9％。
實施例5.馬來酸氨柔比星鹽酸鹽和馬來酸鹽的穩定性比較將制備參考例2所得的結晶性馬來酸氨柔比星鹽酸鹽和實施例2所得的結晶性氨柔比星馬來酸鹽分別在25℃，40℃，60℃溫度條件下考察其穩定性，結果見下表。
表2.結晶性馬來酸氨柔比星和結晶性鹽酸氨柔比星穩定性比較
實施例6馬來酸氨柔比星鹽粉針劑的制備氨柔比星馬來酸鹽 20g乳糖 50g鹽酸半胱氨酸 3.2g在無菌配料間里，稱取配方量的乳糖置適當容器中，加注射用水2500ml，攪拌，使之溶解，加入馬來酸氨柔比星鹽攪拌溶解，加注射用水至3000ml，在無菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過濾后分裝，裝量為每瓶3ml，冷凍干燥，加滅菌塞并軋外蓋，即得。
實施例7馬來酸氨柔比星鹽粉針劑的制備氨柔比星馬來酸鹽 20g
甘露醇25g鹽酸半胱氨酸 3.2g在無菌配料間里，稱取配方量的甘露醇置適當容器中，加注射用水2500ml，攪拌，使之溶解，加入氨柔比星馬來酸鹽攪拌溶解，加注射用水至3000ml，在無菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過濾后分裝，裝量為每瓶3ml，冷凍干燥，加滅菌塞并軋外蓋，即得。
權利要求
1.一種馬來酸氨柔比星鹽，其特征在于具有下列結構式
馬來酸氨 柔比 星
2.根據權利要求1所述的氨柔比星馬來酸鹽，其特征在于其結晶粉末X-射線衍射圖樣的衍射角度(2θ)的平均值和相對強度為以下值。
3.一種制備如權利要求1的化合物的方法，該方法包括在0℃-60℃溫度下，等摩爾量或適當過量的氨柔比星和馬來酸在水或水溶性溶劑或混合溶劑中進行成鹽反應，濃縮、混合溶劑析晶、晶型轉化、過濾或冷凍干燥得到的氨柔比星馬來酸鹽。
4.如權利要求3所述的制備方法，其中所述的水溶性溶劑選自低級醇，丙酮，乙腈或其混合物，所述的非水溶性溶劑選自烴類、鹵烴類溶劑或醚類溶劑或其混合物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其中所述的低級醇是甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，優選為甲醇；所述的醚類是乙醚，異丙醚，優選為異丙醚。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其中在析晶步驟中的結晶溫度為10℃-40℃。
7.一種用于抗腫瘤治療的藥物組合物，其含有權利要求1所示的化合物作為活性成分和藥學上可接受的載體。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其制劑形式為凍干粉針注射劑。
9.如權利要求1所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及可用于醫藥的新化合物馬來酸氨柔比星鹽及其制備方法，以及用于制備抗腫瘤藥物方面和用于制備藥物制劑方面的應用。所述的馬來酸氨柔比星鹽的制備方法包括在溶劑中的反應、冷凍干燥或結晶等。
文檔編號A61P35/00GK1814612SQ20051000535
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月2日 優先權日2005年2月2日
發明者鐘慧娟, 呂愛鋒 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司