專利名稱：溶液型炎琥寧注射劑及其制備方法
1.技術領域 本發明涉及一種炎琥寧注射液，屬于醫藥技術領域，本發明還涉及該藥物的制備方法。
2.背景技術 炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的有效成分穿心蓮內酯結構改造，經人工半合成所得的穿心蓮內酯琥珀酸半酯(NAS)制成鉀鈉鹽，具有高度生物活性。炎琥寧對腺病毒III型、流感病毒甲I型及甲III型、呼吸道合胞病毒等均有滅活作用，可抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，進而抑制病毒RNA/DNA的合成。體外抑菌試驗顯示其對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等均有抑制作用(宮德鴻.炎琥寧治療小兒支氣管肺炎療效觀察.現代中西醫結合雜志.2004，13(6)767)。在國家藥典委員會編，國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準第一冊2002記載了炎琥寧化學名稱14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物。
其結構式 目前炎琥寧的藥物制劑有凍干粉針。但凍干粉針的制備工藝復雜，生產時對環境要求也比較苛刻，而且制備設備比較昂貴。凍干粉針在臨用前，要加滅菌注射用水溶解，臨床應用極不方便。而且，在靜脈注射時，還要用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液進行稀釋后滴注，在稀釋過程中容易使藥物造成二次污染，不僅給使用帶來安全隱患，還極容易造成稀釋后的液體的滲透壓與人體血液系統內的滲透壓不一致的情況，妨礙治療效果。
3.
發明內容
本發明的目的在于避免上述現有技術不足，提供一種生產工藝簡單，臨床應用時不用溶解直接注射的溶液型炎琥寧注射劑，本發明同時提供了不用稀釋即可能夠直接靜脈注射使用的炎琥寧輸液劑，同時，本發明還提供了這種溶液型炎琥寧注射劑的制備方法。本發明溶液型炎琥寧注射劑不但臨床應用起來方便，而且，經試驗證明，本發明穩定性特別好，療效穩定。本發明的另一優點還在于提供了一種簡單的炎琥寧制劑制備工藝。
本發明溶液型炎琥寧注射劑由下述工藝制備而成。
按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份 水1000～2000份上述份數為重量份。
按上述配比取適量水和炎琥寧，將炎琥寧加入到水中，充氮氣10～20分鐘，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為5.5～7.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，充氮氣10～20分鐘，灌封于安瓿中，105℃滅菌15～30分鐘，即得。
上述制備方法中炎琥寧和水的最佳配比為炎琥寧30份 水1500份上述制備方法中滴加氫氧化鈉后溶液的PH值最佳值為6.5。
上述制備方法中用于調節PH值的氫氧化鈉溶液也可以用氫氧化鉀溶液。
上述制備方法中滅菌時間最佳值為20分鐘。
為了便于靜脈注射使用，在溶液型炎琥寧注射劑中添加適當的等滲劑，制備成炎琥寧輸液劑。
本發明炎琥寧輸液劑可由下述工藝制得。
按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份水1000～2000份 氯化鈉 適量上述份數為重量份。
(1)按上述配比取適量炎琥寧和水；(2)取上述量的水，充氮氣10～20分鐘，加入適量的氯化鈉，調節滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；(3)將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調節pH至5.5～7.5；(4)加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；(5)向濾液中補充水至溶液體積至工藝步驟(1)所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾；(6)將濾液充氮氣10～20分鐘，灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15～30分鐘，即得。
在本發明溶液型炎琥寧注射劑中，14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物是有效藥物成份，水是注射劑的溶媒。根據需要，本發明注射劑的溶媒可以是藥劑學上所說的水溶性溶媒，植物油及其他非水性溶媒。
在本發明炎琥寧輸液劑中，氯化鈉為等滲劑，可以起到調節人體內部的滲透壓和pK值，適當加入等滲劑，有利于人體對藥物的吸收。在本發明中用作藥用載體的等滲劑可以是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
本發明在制備成制劑后，可以裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及藥劑學上所述說的其它任何一種包裝材料。本發明溶液型炎琥寧注射劑可以由安瓿，玻璃輸液瓶，塑料輸液瓶，塑料輸液袋包裝。
本發明不僅提供了一種簡便的炎琥寧藥物制劑的生產工藝，特別適用于工業化大生產，節約了能源。而且，試驗證明，本發明溶液型炎琥寧注射劑及其輸液劑質量穩定，長期放置穩定性良好。
取炎琥寧300g，取水15000g；向所備的水中充氮氣10～20分鐘，加入適量的氯化鈉，調節滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調節pH至6.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15～30分鐘，即得炎琥寧輸液劑①。
將炎琥寧輸液劑①，室溫放置12個月，分別于放置0天，放置3個月、6個月、9個月及12個月時，按中國藥典2000年版附錄中規定檢測外觀色澤、澄明度、pH值及含量，結果如下表1。含量測定采用高效液相色譜儀，色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(150×4.6mm)，以甲醇-0.05％磷酸二氫鉀溶液(pH值為2.5)(70∶30)為流動相，在波長251nm下檢測所得。
表1 炎琥寧輸液劑①室溫放置考察結果
從表1可以看出，本發明炎琥寧輸液劑經室溫放置12月，樣品的外觀色澤、pH值、含量均無明顯變化。顯示本發明穩定性良好。
4.具體實施方式
為了更好地了解和實施本發明，將本發明具體實施例表述一下，但本發明絕不僅限于實施例實施例1取炎琥寧400g，取水10000g；向水中充氮氣10～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為5.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，105℃滅菌15分鐘，即得。
實施例2取炎琥寧200g，取水20000g；向水中充氮氣10～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為7.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，灌封安瓿中，105℃滅菌30分鐘，即得。
實施例3取炎琥寧300g，取水15000g；向水中充氮氣10～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為6.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，灌封安瓿中，105℃滅菌20分鐘，即得。
實施例4取炎琥寧400g，取水10000g；向水中充氮氣10～20分鐘，向所備的水中加入適量的氯化鈉，調節滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調節pH至5.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，濾液灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15分鐘，即得。
實施例5取炎琥寧200g，取水20000g；向水中充氮氣10～20分鐘，向所備的水中加入適量的葡萄糖，調節滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調節pH至7.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，濾液灌裝于用塑料袋中、封口，105℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
實施例6取炎琥寧300g，取水15000g；向水中充氮氣10～20分鐘，向所備的水中加入適量的葡萄糖，調節滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調節pH至6.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，濾液灌裝于用塑料袋中、封口，105℃熱壓滅菌20分鐘，即得。
權利要求
1.一種溶液型炎琥寧注射劑，其中藥物有效成份僅含14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物。
2.一種溶液型炎琥寧注射劑，其由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物和溶媒組成。
3.根據權利要求2.溶液型炎琥寧注射劑，其中所述溶液型炎琥寧注射劑的溶媒為水溶性溶媒，植物油或其他非水性溶媒。
4.根據權利要求2.溶液型炎琥寧注射劑，其中所述溶液型炎琥寧注射劑的溶媒為水。
5.一種炎琥寧輸液劑，其由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物、溶媒和適量的等滲劑組成。
6.根據權利要求3.所述的炎琥寧輸液劑，其中等滲劑為氯化鈉或葡萄糖。
7.根據權利要求3.所述的炎琥寧輸液劑，其中等滲劑為氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
8.一種溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其特征在于按下述方法制備按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份水1000～2000份上述份數為重量份。按上述配比取適量水和炎琥寧，向水中充氮氣10～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為5.5～7.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10～20分鐘，灌封于安瓿中，105℃滅菌15～30分鐘，即得。
9.根據權利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其中炎琥寧與水的配比為炎琥寧30份，水1500份。
10.根據權利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其中滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為6.5。
11.根據權利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，氫氧化鈉溶液為氫氧化鉀溶液。
12.根據權利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其中滅菌時間優選20分鐘。
13.一種炎琥寧輸液劑的制備方法，其特征在于按下述方法制備按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份水1000～2000份氯化鈉 適量上述份數為重量份。(1)按上述配比取適量炎琥寧和水；(2)取上述量的水，充氮氣10～20分鐘，加入適量的氯化鈉，調節滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；(3)將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調節pH至5.5～7.5；(4)加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；(5)向濾液中補充水至溶液體積至工藝步驟(1)所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾；(6)濾液充氮氣10～20分鐘，灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15～30分鐘，即得。
14.根據權利要求11.所述炎琥寧輸液劑的制備方法，其中滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為6.5。
15.根據權利要求11.所述的炎琥寧輸液劑的制備方法，其中，玻璃瓶為塑料瓶，塑料袋，及藥劑學上所述說的其它任何一種包裝材料。
全文摘要
本發明涉及一種炎琥寧注射液，屬于醫藥技術領域，本發明還涉及該藥物的制備方法。本發明提供了溶液型炎琥寧注射劑，同時提供了不用稀釋即可能夠直接靜脈注射使用的炎琥寧輸液劑，同時，本發明還提供了這種溶液型炎琥寧注射劑和輸液劑的制備方法。
文檔編號A61P31/00GK1813713SQ20051000517
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月1日 優先權日2005年2月1日
發明者杜振新, 盧秀蓮, 邢晉華, 賈濤, 孫峰京, 劉同欣, 王紹同, 薛長明, 李大濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業有限公司