專利名稱：：含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物，以及該組合物在用于制備治療患有高血壓的生命體或伴有前列腺增生的高血壓的生命體的藥物中的用途。本發明屬于藥學領域。
背景技術：
：氨氯地平為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。美國專利4572909公開了氨氯地平及其相關的二氫吡啶化合物，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4879303公開了氨氯地平苯磺酸鹽。美國專利4572909公開了氨氯地平馬來酸鹽。中國專利03164956公開了氨氯地平的有機酸鹽。氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽及其他可藥用酸加成鹽都是有效及長效的鈣通道拮抗劑，因此，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽及其他可藥用酸加成鹽可用作抗高血壓藥。氨氯地平苯磺酸鹽目前以商品名NORVASC出售。氨氯地平具有如下結構式。特拉唑嗪為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。美國專利4026894公開了特拉唑嗪的制備。美國專利4251532公開了特拉唑嗪鹽酸鹽及其在治療高血壓中的應用。特拉唑嗪具有活性代謝產物。特拉唑嗪及其可藥用鹽是有效及長效的α-腎上腺素受體阻滯劑，因此，特拉唑嗪及其可藥用鹽可以用于治療良性前列腺增生癥及治療高血壓。特拉唑嗪具有如下結構式。高血壓是危害人類健康的最常見的心血管疾病之一，是全球范圍內的重大公共衛生課題。大量的循證醫學研究已經證實隨著血壓的升高，心血管危險性明顯增加，血壓從115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，心血管危險性增加一倍；而積極降壓治療可以有效減少心血管事件，減少腦卒中、心肌梗死和心力衰竭的發病率和死亡率，降低醫療資源的消耗[史旭波.高血壓復方制劑控制高血壓更有效.中國醫藥導刊，2004，6(3)202]。高血壓控制率呈明顯上升趨勢，對于接受治療的高血壓患者來說，其控制率是同期整體控制率的3倍多，說明對于接受治療的患者，醫生通過有效的手段能夠使其血壓得以有效控制的比例明顯提高。我國中年人群高血壓控制率“九五”(1998年)期間較“八五”(1992-1994年)期間增加了近50％，但控制率也只達到6.0％[王增武等.中國中年人群高血壓患病率及知曉率、治療率、控制率的演變趨勢.中化流行病學雜志.2004，25(5)407-411]。1999年，世界衛生組織高血壓會議認為應將利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、鈣拮抗劑、α-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑作為一線降壓藥物，我國國內臨床醫生則以利尿劑、鈣拮抗劑為一線降壓藥物。上述任何一種降壓藥物可獲得相似的血壓下降效果。一般而言，初始血壓越高，藥物作用后血壓下降的幅度越大，但與安慰劑對比，患者在服用一種降壓藥物后的收縮壓及舒張壓平均下降為4-8％，因此，如患者血壓較高，大多數患者的血壓不能降至最佳水平。大量的臨床研究表明，單藥療法僅能使40-50％的患者血壓控制到達標血壓，應用2種降壓藥物療效大于單藥療法，可使70-80％的高血壓患者的血壓獲得控制[尹洪倩.降血壓藥物的合理應用.山東醫藥工業.2000，19(6)58-59]。雖然，目前臨床常聯合應用降壓藥物治療高血壓患者，在常用的降壓藥物組合中常見β-腎上腺素受體阻滯劑和利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑和利尿劑以及α-腎上腺素受體阻滯劑與β-腎上腺素受體阻滯劑的藥物聯合，但不主張鈣拮抗劑聯合α-腎上腺素受體阻滯劑治療高血壓[PracticeGuidelinesWritingCommittee.PracticeGuidelinesForPrimaryCarePhysicians2003ESH/ESCHypertensionGuidelines.JournalofHypertension.2003，21(10)，1779-1786]。鈣拮抗劑與α-腎上腺素受體阻滯劑的降壓作用機制不同鈣拮抗劑通過作用于血管平滑肌上L-型鈣離子通道抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌，從而減少鈣離子內流，使血管平滑肌張力下降；α-腎上腺素受體阻滯劑通過拮抗突觸后膜的α-腎上腺素受體發揮降壓功效。臨床常用的鈣拮抗劑主要有硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼群地平(nitrendipine)等，常用的α-腎上腺素受體阻滯劑主要有特拉唑嗪(terazosin)、哌唑嗪(prazosin)和多沙唑嗪(doxazosin)等。經過檢索，我們發現在臨床和臨床前研究中聯合鈣拮抗劑類藥物和α-腎上腺素受體阻滯劑類藥物的科研發表文獻和專利公開文獻很少，已經發表或公開的文獻集中在硝苯地平與α-腎上腺素受體阻滯劑類藥物的聯合以及多沙唑嗪與鈣拮抗劑類藥物的聯合應用。硝苯地平與α-腎上腺素受體阻滯劑類藥物的聯合應用的發表文獻Kiss等報道了硝苯地平聯合哌唑嗪治療原發性高血壓的療效優于硝苯地平或哌唑嗪分別與安慰劑合用的療效[KissI，etal.Nifedipine-prazosininteractioninpatientswithessentialhypertension.Cardiovasc-Drugs-Ther.1989，3(3)413-5]；Donnelly等人研究表明硝苯地平和多沙唑嗪合用可以有效治療需要多種降壓藥物聯合治療的高血壓患者[DonnellyR，etal.Combinationofnifedipineanddoxazosininessentialhypertension.JCardiovascPharmacol.1992，19(4)479-86]；曲紅玉等人報道硝苯地平聯合特拉唑嗪治療老年原發性高血壓具有顯著療效，并能夠進一步改善高血壓患者冠脈供血、腎功能及輕度降血糖[曲紅玉等.特拉唑嗪聯合硝苯地平治療老年高血壓療效觀察.心血管康復醫學雜志.2001，10(2)138-139]。多沙唑嗪與鈣拮抗劑類藥物的聯合應用的發表文獻Brown等研究表明氨氯地平與多沙唑嗪聯合使用后，能降低高血壓患者的臥位血壓和直立血壓，并且這種聯合應用效果顯著優于每種藥物的單獨應用，而且要強于兩種藥物單獨應用的效果之和[BrownMJ，etal.Alpha-blockadeandcalciumantagonismaneffectiveandwell-toleratedcombinationforthetreatmentofresistanthypertension.JHypertens.1995，13(6)701-7]；Nalbantgil等人研究表明，降低多沙唑嗪和氨氯地平的應用劑量后的藥物組合物能夠產生顯著的降壓效果，并且不良反應減少[NalbantgilS，etal.Clinicallyadditiveeffectbetweendoxazosinandamlodipineinthetreatmentofessentialhypertension.AmericanJournalofHypertension.2000，13(8)921-926]。在降壓藥物的科學研究中，我們發現上述發表文獻報道的藥物組合物具有難以克服的缺點A.硝苯地平與α-腎上腺素受體阻滯劑類藥物的聯合應用硝苯地平是一種速效的降壓藥物，口服后半衰期呈雙相，α相為2.5-3小時，β相為5小時(張象麟主編.藥物臨床信息參考.國家藥品監督管理局藥物評審中心、四川美康醫藥軟件研究開發有限公司出版.2003年，353)。由于硝苯地平口服后起效迅速，血藥濃度達峰時間短、半衰期短，與α-腎上腺素受體阻滯劑配伍使用，發生體位性低血壓、頭痛、面紅、心悸等不良反應的幾率較高，患者服藥依從性顯著下降，長期降壓效果隨之下降。B.多沙唑嗪與鈣拮抗劑類藥物的聯合應用ALLHAT試驗[MesserliFH.Doxazosinandcongestiveheartfailure.JAmCollCardiol.2001，38(5)1295-6.2000，355(9207)863-4.]研究結果提示多沙唑嗪可能加重高血壓患者的心功能不全，因而上述藥物組合會因為潛在的危險增加患者的治愈難度，給患者帶來額外的風險；同時由于該研究結果的公布，高血壓患者在服用多沙唑嗪時，患者依從性較差，不適于臨床應用。良性前列腺增生癥(benignprostatehyperplasia，BPH)是老年男性最常見的疾病之一，1989年北京醫科大學第一醫院對40歲以上的前列腺疾病患者死后進行尸檢，發現組織學BPH發病率已從1936年協和醫院報告的6.6％升至30.5％，BPH已成為臨床泌尿外科的常見病之一[顧六方等.良性前列腺增生和前列腺癌在中國發病情況的研究.中國腫瘤.1997，6(10)19]。BPH常發生在前列腺的兩側葉及中葉，前葉很少發生，從不發生于后葉，其病理特征是前列腺間質和上皮細胞增生，結締組織及平滑肌呈結節樣增生。特別是中葉和兩側葉的增生部分可突入膀胱內，使膀胱出口抬高，超過膀胱底部水平，這種活瓣作用可引起膀胱排尿障礙。BPH引起的尿路梗阻包括梗阻靜態因素和梗阻動力因素。前列腺腺體增生引起的梗阻屬于靜態因素，而前列腺、前列腺包膜、膀胱頸部的張力增高則為梗阻動力因素。前列腺及膀胱頸部有豐富的α-腎上腺素受體。生理和藥理學研究證明，人類前列腺肌細胞可通過α-腎上腺素受體刺激平滑肌收縮，張力增加，引起膀胱出口梗阻。BPH的主要危害是尿道梗阻，但梗阻的程度與BPH的大小不一定成正比，而主要取決于增生的前列腺對尿道壓迫的程度。梗阻早期膀胱有代償功能，并不出現殘余尿。晚期由于膀胱代償功能衰竭，膀胱殘余尿越來越多，使膀胱內壓增高引起輸尿管擴張和腎積水，使腎功能受損，嚴重者可出現慢性腎功能衰竭。盡管目前尚不明確高血壓與BPH患病的關系，但大量文獻表明高血壓與BPH具有相關性，二者可能相互影響沈陽市農村老年高血壓患者BPH的患病率(42.87％)高于血壓正常人群的BPH患病率(34.87％)[鄭力國等.沈陽市農村老年人良性前列腺增生患病情況調查.中國衛生統計，2002，19(1)26]；高血壓患者每年BPH的發病率明顯高于非高血壓患者，而且每年BPH的發病率與舒張壓水平呈正相關(rs＝0.27，P＜0.001)[HammarstenJ，eral.Hyperinsulinaemiaasariskfactorfordevelopingbenignprostatichyperplasia.Eur.Urol.2001，39(2)151-8]；NicolasTorralba報道，在75例高血壓患者中，國際前列腺癥狀指數(InternationalProstateSymptomScore，IPSS)大于7的比例是31/75(41.3％)，而非高血壓患者IPSS大于7的比例是20/88(22.7％)，兩者具有顯著性差異[NicolasTorralbaJA，etal.Relationbetweenhypertensionandclinicalcasesofbenignprostatichyperplasia.Archivosespanolesdeurologia.2003，56(4)355-8]；伴有BPH的高血壓患者排尿次數和遺尿的IPSS顯著高于患有BPH的非高血壓患者，伴有BPH的高血壓患者的總IPSS也顯著高于患有BPH的非高血壓患者[SugayaK，etal.Influenceofhypertensiononlowerurinarytractsymptomsinbenignprostatichyperplasia.IntJUrol..2003，10(11)569-74]。在PBH與高血壓的關系中，白萍認為老年高血壓病人交感神經活性增高可能是促使老年人前列腺增生的重要因素[白萍等.α-受體阻滯劑治療高血壓合并前列腺增生的臨床觀察.高血壓雜志.2000，8(4)，336-337]；Golomb等人認為前列腺交感神經參與了前列腺內環境的穩定與生長，自發性高血壓大鼠(SHR)表現出過度的交感神經活動，并伴有前列腺Stroma細胞生長能力增強、雄激素及其受體水平增加，而年輕SHR表現出BPH的初期癥狀，與神經內分泌活動增強有關[GolombE，etal.Spontaneoushyperplasiaoftheyentrallobeoftheprostateinaginggeneticallyhypertensiverats.JAndrol.2000；21(1)58-64]。在高血壓與BPH的關系中，一種觀點認為隨著年齡的增長，BPH的發生率增加。BPH壓迫尿道產生下尿路梗阻的一系列癥狀和上尿路梗阻的改變。尿路梗阻后影響腎小球濾過壓力，逐漸引起血壓升高，繼而可能會導致動脈硬化、心腦血管病及腎功改變。BPH患者如無尿路梗阻癥狀及膀胱、腎功能障礙則無需治療，如果BPH已經影響患者的排尿甚至正常生活時，應當給與治療。BPH患者的治療分為手術治療和非手術治療，雖然BPH患者經手術治療后可以迅速改善BPH癥狀，但是由于BPH患者多為老年男性，這部分患病人群年老體弱，不能耐受手術治療，因而多采取非手術治療的藥物療法。目前，臨床應用激素和α-腎上腺素受體阻滯劑作為治療BPH的主要藥物。雖然，特拉唑嗪對于患有BPH的高血壓或非高血壓患者是一種安全的藥物[KirbyRS.Terazosininbenignprostatichyperplasiaeffectsonbloodpressureinnormotensiveandhypertensivemen.BrJUrol.1998，82(3)373-9]，多沙唑嗪能夠長期應用治療同時患有BPH和高血壓的患者[FawzyA，etal.InternationaljournalofurologyofficialjournaloftheJapaneseUrologicalAssociation.1999，6(7)346-54]，然而，目前臨床醫生在治療伴有BPH的高血壓患者的治療過程中，忽略了高血壓和BPH之間的病理上的相互聯系，將伴有BPH的高血壓患者視為一個生命體上的兩種獨立的病癥，因而采用各個擊破的手段，認為高血壓是一種惡性疾病，應在BPH被控制之前優先治療高血壓。α-腎上腺素受體阻滯劑雖然可以用于治療高血壓，但患有BPH的高血壓患者應優先接受其他降壓藥物的降壓治療。同時，α-腎上腺素受體阻滯劑在應用過程中也具有局限性SugayaK等報道應用特拉唑嗪治療后，伴有BPH的高血壓患者的收縮壓和舒張壓均下降，患有BPH的非高血壓患者無變化；伴有BPH的高血壓患者的收縮壓仍然顯著高于患有BPH的非高血壓患者[SugayaK，etal.Influenceofhypertensiononlowerurinarytractsymptomsinbenignprostatichyperplasia.IntJUrol..2003，10(11)569-74]。因此，對于伴有BPH的高血壓患者，臨床的治療策略是先采取有效的降壓治療后，再針對BPH的表現癥狀給與相應的治療。這種治療策略忽略了BPH與血壓異常的相互聯系，同時由于采取對兩種病癥先后治療的方式，患者需要在治療高血壓的同時忍受BPH帶來的痛苦。因此，目前，對于伴有BPH的高血壓患者，臨床上急需一種以BPH和血壓異常之間的相互聯系為治療對象的藥物，在有效降壓的同時，緩解或根本治療前列腺增生引起的病理改變，達到標本同時治療的目的。美國專利4925837公開了一種α-腎上腺素受體阻滯劑和鈣拮抗劑的組合物，該組合物可以用于治療高血壓。該專利中要求保護的是地爾硫卓與阿芙唑嗪的藥物組合物。我們研究發現地爾硫卓是治療高血壓的輔助用藥，降壓效果較差，具有潛在的抑制心臟功能或抑制心肌收縮力的作用，另一種化合物阿芙唑嗪幾乎不具有降壓作用。該專利同時公開α-腎上腺素受體阻滯劑包括阿芙唑嗪(alfuzosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、烏拉地爾(urapidil)和吲哚拉明(indoramin)，鈣拮抗劑包括地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)和維拉帕米(verapamil)，該專利同時公開的藥物組合物還有阿芙唑嗪與維拉帕米、阿芙唑嗪與硝苯地平、地爾硫卓與哌唑嗪、地爾硫卓與特拉唑嗪、地爾硫卓與多沙唑嗪、地爾硫卓與曲馬唑嗪、地爾硫卓與布那唑嗪、地爾硫卓與烏拉地爾、地爾硫卓與吲哚拉明，然而該專利文獻沒有充分公開其他的藥物組合。該專利同時表明該專利申請保護的藥物組合物可以用于治療尿路疾病，但沒有給與充分公開和具體的說明。
發明內容為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種藥物組合物，該組合物含有藥用劑量的氨氯地平和藥用劑量的特拉唑嗪。該藥物組合物是我們在多年藥物基因組學研究結果的基礎上做出的發明我們在大樣本量藥物基因組學的研究中發現，服用長效鈣拮抗劑的患者的腎上腺素受體α1a基因型為AA純合野生型時，長效鈣拮抗劑的降壓藥效差；服用長效鈣拮抗劑的患者的腎上腺素受體α1a基因型為AC雜合子或CC純合突變時，長效鈣拮抗劑的降壓藥效好。為此，我們發明了含有長效鈣拮抗劑氨氯地平和α-腎上腺素受體阻滯劑特拉唑嗪的藥物組合物。該組合物克服了長效鈣拮抗劑氨氯地平對腎上腺素受體α1a基因型為AA純合野生型患者療效差的缺點，有效控制這一部分人群的高血壓癥狀，同時徹底消除了這部分高血壓患者因不清楚自身腎上腺素受體基因多態性而發生氨氯地平單藥應用療效差所造成的治療延誤的可能。同時，我們又驚奇地發現該藥物組合物能夠顯著改善高血壓異常狀態，達到令人意想不到的降壓效果，同時沒有觀察到藥物不良反應，其效果優于現有的同類藥物組合物，為高血壓患者提供了一種適于實用的藥物組合物。該組合物的另一個用途是在制備用于治療伴有BPH的高血壓的生命體的藥物中的應用。BPH和高血壓之間存在相互關系，本組合物同時顯著改善BPH癥狀和血壓異常狀態，在進一步的組合物作用機制中分析得到的結果表明本組合物中氨氯地平和特拉唑嗪除發揮協同作用外，可能還作用于BPH和高血壓的聯系通路，降低或切斷伴有BPH的高血壓患者體內BPH和血壓異常的相互促進狀態。目前尚沒有一種藥物可以同時治療伴有BPH的高血壓患者的BPH和高血壓兩種癥狀，本藥物組合物的發明為這一現狀填補了空白。我們對本發明提供的藥物組合物深入研究，探討該組合物發揮意想不到的降壓作用和治療伴有BPH的高血壓患者的作用機制如下氨氯地平阻滯鈣通道抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌，不良反應為交感神經興奮，交感神經興奮可以引起心臟的不良反應和α1-腎上腺素受體激活，從而收縮血管，拮抗了氨氯地平的擴張血管作用。為了達到相同的或更加有效的降壓療效必須加大氨氯地平的劑量，其結果是心臟的不良反應增加。腎上腺受體可分為α1、α2和β三型。其中α1受體又可分為α1a、α1b和α1d三個亞型。研究表明，參與全身阻力血管和血壓調節的α1受體為α1a和α1b兩類亞型。α1a和α1b激動后均能通過G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，產生三磷酸肌醇(IP3)，繼而動員細胞內貯存Ca2+釋放，細胞漿內的Ca2+激活肌球蛋白輕鏈激酶而使平滑肌收縮，細胞內的Ca2+儲存有限，需細胞外Ca2+來補充。而α1a受體激動時亦可能通過G蛋白的激活直接引起Ca2+通道的改變而使細胞外Ca2+進入細胞內。聯合應用氨氯地平和特拉唑嗪，既可發揮氨氯地平的鈣通道阻滯作用、特拉唑嗪阻斷α1-腎上腺素受體的作用而擴張血管，同時又可通過氨氯地平發揮鈣通道阻滯作用抑制鈣離子跨膜進入細胞從而加強特拉唑嗪的α1-腎上腺素受體阻斷作用，還可通過特拉唑嗪拮抗氨氯地平單藥應用誘導的α1-腎上腺素受體激活的現象。兩種藥物相互促進，降低或消除了單藥應用時的不良反應，減少單藥應用的劑量，協同發揮作用，達到原單個藥物所不能達到的功效。氨氯地平特拉唑嗪藥物組合物應用于制備治療高血壓的藥物，其降壓效果明顯優于現有的藥物組合物，同時顯著解決了高血壓患者對現有的鈣拮抗劑與α-腎上腺素受體阻滯劑組成的藥物組合物依從性差的困難。并且，由于氨氯地平和特拉唑嗪的相互促進作用，可能通過切斷BPH和高血壓之間的聯系，顯著改善或消除伴有BPH的高血壓患者的BPH和高血壓癥狀。本發明提供的藥物組合物克服了氨氯地平單藥作用起效慢和特拉唑嗪單藥作用維持時間短的缺點，具有即能快速起效又有藥效持續時間長的特點。藥物組合物中氨氯地平和特拉唑嗪可從藥物制劑上控制為統一的服用時間，因而易于制成一種每日服用一次的復方藥物制劑，且該組合物易于制成一種普通劑型，生產工藝簡單，不需要特定的生產設備，生產成本較低，市場的利潤空間大，低、中、高檔的消費人群均可接受，具有較大的開發、使用及應用空間；同時，由于氨氯地平與特拉唑嗪易于制成一種復方藥物制劑，用于治療高血壓患者，顯著改善了高血壓患者因多次服用多種藥物造成的患者依從性差的缺點。同時，本發明提供的藥物組合物對腎功能無不良影響，適用于輕、中度腎功損壞的高血壓或是輕、中度腎功損壞的伴有前列腺增生的高血壓患者；本發明提供的藥物組合物對心臟功能無不良影響，適用于心動過緩或心功不全的高血壓患者或者是心動過緩或心功不全的伴有前列腺增生的高血壓患者；本發明提供的藥物組合物中的特拉唑嗪和氨氯地平都能夠調節血糖，該組合物調節血糖的效果更佳顯著，適于伴有高血糖的高血壓或是高血糖的伴有前列腺增生的高血壓患者；本發明提供的藥物組合物能夠減輕高血壓患者心血管方面的并發癥，對防止動脈粥樣硬化有積極的作用，適于伴有動脈粥樣硬化的高血壓或是動脈粥樣硬化的伴有前列腺增生的高血壓患者。為實現上述發明目的，本發明采用下列技術方案本發明中所述的氨氯地平包括氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種.其可藥用酸加成鹽類如氨氯地平馬來酸鹽、氨氯地平苯磺酸鹽、氨氯地平甲磺酸鹽、氨氯地平L-門冬氨酸鹽等；還包括氨氯地平的旋光體結構左旋氨氯地平及其可藥用酸加成鹽和右旋氨氯地平及其可藥用酸加成鹽，如左旋氨氯地平馬來酸鹽、左旋氨氯地平苯磺酸鹽等。應當理解，除特別指明外，不論所用鹽形式為何，本文中提及的氨氯地平劑量均為相當于氨氯地平游離堿的對等物。本發明中所述的特拉唑嗪包括特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種。應當理解，除特別指明外，不論所用鹽形式為何，本文中提及的特拉唑嗪劑量均為相當于特拉唑嗪游離堿的對等物。本發明提供一種藥物組合物，它含有藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種和藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種及可藥用載體或賦形劑。其中，氨氯地平可藥用酸加成鹽優選氨氯地平苯磺酸鹽，特拉唑嗪可藥用鹽優選特拉唑嗪鹽酸鹽。臨床上氨氯地平治療高血壓和心絞痛，初始劑量5mg，每日1次。根據臨床反應，可將劑量增加，最大可至每日1次10mg；特拉唑嗪口服時初劑量每次1mg，每日1次。以后視患者反應，每1～2周遞增1～2mg。在本發明中，氨氯地平的劑量為每日1mg-10mg，氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平；特拉唑嗪的劑量為每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪。所述藥物組合物可以變通的以“藥盒”形式使用。上述“藥盒”是一種盒狀容器，內置多種劑量形式的藥物組合及其服用說明書。“藥盒”更適用于個體化用藥。本發明提供的“藥盒”，它含有藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種和藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種及可藥用載體或賦形劑。其中，氨氯地平可藥用酸加成鹽優選氨氯地平苯磺酸鹽，特拉唑嗪可藥用鹽優選特拉唑嗪鹽酸鹽。氨氯地平的劑量為每日1mg-10mg，氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平。特拉唑嗪的劑量為每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的劑量相當于每日0.1mg-10mg的特拉唑嗪。本發明還涉及該藥物組合物在給易于患有或已經患有高血壓生命體施用含有藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種和藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種及可藥用載體或賦形劑。其中，氨氯地平可藥用酸加成鹽優選氨氯地平苯磺酸鹽，特拉唑嗪可藥用鹽優選特拉唑嗪鹽酸鹽。氨氯地平的劑量為每日1mg-10mg，氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平。特拉唑嗪的劑量為每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪。本發明還涉及本發明提供的藥物組合物在給已經患有伴有BPH的高血壓生命體施用含有藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種和藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種及可藥用載體或賦形劑。其中，氨氯地平可藥用酸加成鹽優選氨氯地平苯磺酸鹽，特拉唑嗪可藥用鹽優選特拉唑嗪鹽酸鹽。氨氯地平的劑量為每日1mg-10mg，氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽的劑量相當于每日1mg-10mg的氨氯地平。特拉唑嗪的劑量為每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的劑量相當于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪。術語可藥用載體或賦形劑是指在本領域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得衛生行政機構批準用于此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的。《藥學賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。人們可以認識到，此藥物組合物中的化合物可以伴隨給藥，也可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中按順序給藥。如果是按順序給藥，則第二種活性成分給藥的延遲不應當喪失了活性成分聯合應用的有效作用帶來的好處。在說明書聯合用藥的最低要求是這種聯合用藥應當是為了得到活性成分聯合應用的有效作用帶來的好處而進行聯合應用的。進一步應該說明的是，本發明藥物組合物的組合方式是指將氨氯地平和特拉唑嗪添加適當的藥用輔料制成復方制劑或分別制成中間體藥物后混合或組合。藥物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應該特別指出的是，將氨氯地平和特拉唑嗪制成雙層片劑和多層片劑。所述的賦形劑和輔料包含(但不限于)淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物。應理解，制作過程中所用的藥用輔料和制備方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。應該理解如前所述高血壓和BPH具有相關性，因而本文中提到的伴有BPH的高血壓是指一個患有高血壓的生命體同時患有BPH或一個患有BPH的生命體同時患有高血壓，也就是說BPH和高血壓這兩種病癥同時存在于同一生命體(尤其是老年男性人類患者)身上，其中一種病癥的產生可能是由于其中另一種病癥誘導的，也可能是由不同的因素分別誘導的兩種病癥同時存在于同一生命體。制備治療同時存在于同一生命體的高血壓和BPH病癥的藥物的應用是本專利申請的組合物的第二個用途，進一步說明的是，該用途不應當限于字面的表述，凡是使用本發明提供的組合物治療同一生命體同時存在的高血壓和BPH病癥就可以視作本發明提供的藥物組合物的用途之一。本發明所指的生命體是指對擁有生命的個體的一種描述，尤其指哺乳動物，特別指人類。本發明的有益效果1.本發明提供的藥用組合物克服了氨氯地平或特拉唑嗪單藥應用的不良反應，能夠協同發揮降壓作用；2.本發明提供的藥用組合物改變了沒有有效藥物同時治療伴有BPH的高血壓的生命體的BPH和高血壓的兩種癥狀的現狀，為上述兩種癥狀的同時治療提供了一種有效的治療藥物；3.本發明提供的藥物組合物適用于伴有輕度或中度腎功損壞、心動過緩或心功不全、高血糖、動脈粥樣硬化等并發癥狀中的一種或幾種的生命患病體；4.本發明提供的藥物組合物易于制成一種每日服用一次的復方藥物制劑，不需要特定的生產設備，生產工藝簡單，生產成本較低；5.本發明提供的藥物組合物制成的復方制劑具有提高患者依從性的特點。下面結合具體實施方式對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本
發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。具體實施例方式以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質或制劑所用物質的用量不限于文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發明的保護范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與制備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。實施例1制備含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪片配方氨氯地平3mg特拉唑嗪1mg乳糖50g微晶纖維素50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法將含有3mg氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有3mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1mg特拉唑嗪(使用鹽酸特拉唑嗪，購自浙江黃巖延年褪黑色素有限公司，其用量按照鹽酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量換算成含有1mg特拉唑嗪的鹽酸特拉唑嗪的量)、50g乳糖、50g維晶纖維素和10g淀粉粉碎后均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3％左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機壓制成片。制成的復方片劑中每片含氨氯地平3mg、特拉唑嗪1mg，其質量比為3∶1。實施例2制備含有10mg氨氯地平和5mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪片配方氨氯地平10mg特拉唑嗪5mg乳糖50g微晶纖維素50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法與實施例1相同。制成的復方片劑中每片含氨氯地平10mg、特拉唑嗪5mg，其質量比為2∶1。實施例3制備含有0.1mg氨氯地平和0.1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪片配方氨氯地平0.1mg特拉唑嗪0.1mg乳糖50g微晶纖維素50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法與實施例1相同。制成的復方片劑中每片含氨氯地平0.1mg、特拉唑嗪0.1mg，其質量比為1∶1。實施例4制備含有2mg氨氯地平和3mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪片配方氨氯地平2mg特拉唑嗪3mg乳糖50g微晶纖維素50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法與實施例1相同。制成的復方片劑中每片含有氨氯地平2mg、鹽酸特拉唑嗪3mg，其質量比為2∶3。實施例5制備含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪膠囊配方氨氯地平3mg特拉唑嗪1mg微晶纖維素15g淀粉35g羧甲基淀粉鈉20g制備方法將3mg氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有3mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1mg特拉唑嗪(使用鹽酸特拉唑嗪，購自浙江黃巖延年褪黑色素有限公司，其用量按照鹽酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量換算成含有1mg特拉唑嗪的鹽酸特拉唑嗪的量)、15g維晶纖維素、35g淀粉粉碎后均勻混合，與聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、加入硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法裝膠囊粒。每個膠囊含氨氯地平和特拉唑嗪各3mg和1mg，其質量配比為3∶1。實施例6制備含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪緩釋膠囊1)含藥量氨氯地平3mg(使用苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有3mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)特拉唑嗪1mg(使用鹽酸特拉唑嗪，購自浙江黃巖延年褪黑色素有限公司，其用量按照鹽酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量換算成含有1mg特拉唑嗪的鹽酸特拉唑嗪的量)2)制備空白丸芯稱取微晶纖維素500g置離心包衣造粒機內，以蒸餾水為粘合劑，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速200r·min-1，鼓風流量400L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，噴氣流量15～20L·min-1，噴漿流量隨造粒時間而變化，調節噴漿泵轉速為50r·min-1，持續5min，再減小噴漿流量至20r·min-1，直至微晶纖維素呈絮狀流動狀態，至起模長大成目標丸核，拋光。開啟出料口，取出成品，室溫晾至近干，再于60℃烘干2h，篩分選取適宜空白丸核。3)制備含藥丸芯用離心造粒法制備含藥微丸。空白微丸為母核，蒸餾水為粘合劑，采用粉末層積法進行實驗。以十二烷基磺酸鈉(SDS)為表面活性劑，氨氯地平、特拉唑嗪含量占混合粉末總量的80％。固定主機轉速200r·min-1，噴氣流量～20L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，鼓風流量400L·min-1，噴漿泵轉速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。形成的微丸在鍋中拋光4min，取出成品，自然陰干，再于40℃烘干，篩分即得含藥丸芯。4)含藥丸芯的包衣包衣配方1含藥丸芯20克NE30D15g滑石粉2gSDS0.06g水12ml包衣液的配制將滑石粉及SDS加入水中混勻。按上述包衣液處方進行包衣，包衣工藝條件如下鼓風流量通過鼓風機選擇頻率為40Hz，噴氣壓力0.1Mpa，將恒流泵轉速調節為0.8～1.2ml·min-1，包衣溫度約為25℃。包衣配方2為含藥丸芯20克RS30D6g滑石粉0.8gPEG60000.1gTEC0.3gSDS0.01g水10ml包衣液的配制將PEG6000加入水中，然后加入滑石粉及其他添加劑，攪拌10分鐘攪勻。經80目過篩。在包衣過程中持續攪拌。5)按照處方量的藥物，在膠囊中裝入氨氯地平藥物粉末和特拉唑嗪微丸，即得含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪緩釋膠囊。實施例7制備含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪緩釋雙層片劑氨氯地平普通片層組成氨氯地平3mg淀粉20mg羧甲基淀粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％特拉唑嗪緩釋片層組成特拉唑嗪1mgHPMCK4M50mg磷酸氫鈣40mg乳糖20mg硬脂酸鎂1％將上述物質過80目篩，通過等量遞加法混合均勻，用10％PVP無水乙醇溶液制粒，過20目篩，60℃干燥2h，以過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓雙層片，包防潮衣，鋁塑包裝，即得含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的復方氨氯地平特拉唑嗪緩釋雙層片劑。實施例8制備含有4mg活性成分的復方氨氯地平特拉唑嗪滲透泵控釋片膠囊氨氯地平普通片層的組成氨氯地平3mg淀粉20mg羧甲基淀粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％特拉唑嗪滲透泵控釋片的組成1、片芯組成(1)含藥層特拉唑嗪1mg聚氧乙烯90g滑石粉0.8g硬脂酸鎂1g(2)助推層的組成聚氧乙烯50g羥丙甲纖維素5g氯化鈉20g聚維酮(K30)20g硬脂酸鎂1g2、半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素22.5g聚乙二醇(PEG4000)1.0g丙酮水805ml3、防潮包衣液組成羥丙甲纖維素20g1，2-丙二醇10ml滑石粉10g二氧化鈦10g乙醇水500ml制備工藝1.含藥層將特拉唑嗪和聚氧乙烯混合均勻，加入10％聚維酮溶液制軟材，用20目篩制粒，于40℃干燥12小時，用18目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒A，測定顆粒A的特拉唑嗪含量后，備用。2.助推層將過60目篩的聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉、聚維酮K30和氧化鐵紅按處方量混合均勻，加入10％聚維酮溶液制軟材，用20目篩制粒，于40℃干燥12小時，用18目篩整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒B，備用。3.壓片與包衣用上述A、B顆粒壓制雙層片心后，用半透膜包衣液進行包衣，包衣后的產品在40℃下干燥48小時，然后在片劑的淺黃色的含藥層表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液進行包衣，再于40℃下干燥12小時，即得特拉唑嗪控釋片。4.將特拉唑嗪控釋片與氨氯地平普通片裝入膠囊即得復方氨氯地平特拉唑嗪緩釋雙層片劑。實施例9含有氨氯地平特拉唑嗪的藥物組合物對自發性高血壓大鼠的協同降壓作用將雄性自發性高血壓大鼠隨機分組，按照表1、2中顯示的劑量連續2周每天灌胃給藥。以鼠尾動脈血壓儀分別測定給藥第1天給藥后第2小時、4小時、24小時自發性高血壓大鼠收縮期尾動脈血壓，測定第7、14天灌胃給藥后第4小時的大鼠收縮期尾動脈血壓，以及測定停藥后第24、48、72小時的大鼠收縮期尾動脈血壓。每組10只大鼠測得的收縮壓以平均值±標準差(X±S)表示。統計學采用t檢驗。動物食用藥物特拉唑嗪是鹽酸特拉唑嗪，購自浙江黃巖延年褪黑色素有限公司；氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)。結果表1含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物連續2周灌胃給藥，對自發性高血壓大鼠收縮壓的影響(X±S，n＝10)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="824">組別給藥后血壓(mmHg)2h4h24h模型組182.6±14.3185.6±8.6183.3±10.9氨氯地平(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg)145.3±5.6**ab120.6±14.3**ab130.0±6.8**ab氨氯地平(0.3mg/kg)170.5±8.8**ab155.9±12.8**145.0±12.3*特拉唑嗪(0.1mg/kg)156.4±6.6**164.2±8.7**170.8±10.7</table></tables>*P＜0.05，與模型組比較；**P＜0.01，與模型組比較；aP＜0.01，與氨氯地平(0.3mg/kg)組比較；bP＜0.01，與特拉唑嗪(0.1mg/kg)組比較。表2含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物連續2周灌胃給藥，對自發性高血壓大鼠收縮壓的影響(X±S，n＝10)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="801">組別給藥后血壓(mmHg)停藥后(mmHg)7d14d24h48h72h模型組181.2±8.0189.6±10.4185.6±18.6183.3±10.8184.3±15.9</table></tables><tablesid="table3"num="003"><tablewidth="805">氨氯地平(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg)氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)120.6±14.7**ab140.8±15.3**150.0±13.5**124.7±12.8**ab138.3±8.9**157.7±7.0**132.6±14.3**ab145.9±12.8**163.2±14.7**135.0±6.8**ab150.0±14.5**176.8±10.7150.0±5.8**165.0±9.3185.0±13.1</table></tables>**P＜0.01，與模型組比較；aP＜0.01，與氨氯地平(0.3mg/kg)組比較；bP＜0.01，與特拉唑嗪(0.1mg/kg)組比較。表1、2得到的結果非常清楚地表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物在給藥2小時、4、24小時、以及給藥第7、14天灌胃給藥后第4小時與氨氯地平(0.3mg/kg)組或特拉唑嗪(0.1mg/kg)組的降壓效果相比有顯著性差異，含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物組降壓作用顯著強于氨氯地平(0.3mg/kg)組和特拉唑嗪(0.1mg/kg)組，表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物具有令人驚奇的降壓作用。停藥后24、48、72小時，服用含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物的大鼠血壓仍然顯著低于氨氯地平(0.3mg/kg)組和特拉唑嗪(0.1mg/kg)組，表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物降壓作用維持時間顯著延長。實施例10含有氨氯地平特拉唑嗪的藥物組合物與其他藥物組合物降壓作用的比較參照美國專利4925837提供的方法，將雄性自發性高血壓大鼠隨機分組，按照表3中顯示的劑量灌胃給藥。分別測定連續給藥第14天給藥后第4小時、以及停藥后第24小時時大鼠收縮期鼠尾動脈血壓。每組10只大鼠測得的收縮壓以平均值±標準差(X±S)表示。統計學檢驗方法采用t檢驗。下述藥物組合物中各藥物購自特拉唑嗪浙江黃巖延年褪黑色素有限公司。氨氯地平輝瑞制藥有限公司(中國大連)。多沙唑嗪浙江黃巖延年褪黑色素有限公司。硝苯地平浙江泰利森藥業有限公司。哌唑嗪白求恩醫科大學制藥廠。阿芙唑嗪杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司。地爾硫卓山東省醫藥工業研究所。表3含有氨氯地平特拉唑嗪的藥物組合物與其他藥物組合物對自發性大鼠收縮期動脈血壓(mmHg)的作用比較(X±S，n＝10)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="771">組別連續給藥第14天停藥24小時模型組180.3±11.9179±15.6氨氯地平(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg)113.2±10.7*▲130.8±6.0*▲氨氯地平(0.5mg/kg)+多沙唑嗪(0.2mg/kg)130.2±9.4*150.6±7.8*硝苯地平(1mg/kg)+哌唑嗪(0.1mg/kg)136.2±14.8*170.6±14.8硝苯地平(1mg/kg)+多沙唑嗪(0.2mg/kg)142.0±14.3*169.8±10.9硝苯地平(1mg/kg)+特拉唑嗪(0.2mg/kg)144.2±7.9*176.4±8.3阿芙唑嗪(0.3mg/kg)+硝苯地平(1mg/kg)141.2±8.3*169.0±11.0地爾硫卓(12.5mg/kg)+哌唑嗪(0.3mg/kg)138.2±9.4*182.0±12.0地爾硫卓(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.5mg/kg)143.8±14.8*174.4±6.7地爾硫卓(12.5mg/kg)+阿芙唑嗪(1mg/kg)153.6±8.8*172±13.1</table></tables>*P＜0.01，與模型組相比▲P＜0.01，與其它藥物復方組相比由表3得到的結果非常清楚地表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物連續給藥第14天以及停藥后第24小時的降壓效果與其它藥物組合物相比，有令人驚奇的區別，具有顯著性的統計學意義。說明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的藥物組合物優于現有的上述藥物組合物。實施例11含有氨氯地平特拉唑嗪的藥物組合物對伴有前列腺增生的高血壓大鼠的治療作用雄性自發性高血壓大鼠，戊巴比妥鈉麻醉后，在無菌條件下手術切除雙側睪丸7天后，每只大鼠臀部肌肉注射溶解于橄欖油的丙酸睪丸素注射液(0.5mg/天)28天，制造BPH及BPH誘導的尿路梗阻模型，按照表4中顯示的劑量連續14天灌胃給藥。分別于給藥第7天和14天的給藥第4小時測定大鼠尾動脈血壓；于給藥第14天檢測大鼠膀胱內壓力、大鼠膀胱容量，于給藥第14天稱量大鼠體重后，處死大鼠，分離大鼠前列腺，并稱量前列腺濕重。前列腺增生以前列腺PI值[前列腺濕重(mg)/體重(100g)]及膀胱內壓力為增生指標，尿路梗阻以膀胱內壓力和膀胱容量為監測指標。每組10只大鼠測得的上述結果以(平均值±標準差)(X±S)表示，統計學檢驗方法采用t檢驗。表4含有氨氯地平特拉唑嗪的藥物組合物對伴有前列腺增生的高血壓大鼠的治療作用(X±S，n＝10)▲p＜0.01與對照組相比；*p＜0.01與模型組相比；ap＜0.05與氨氯地平(0.2mg/kg)組相比；bp＜0.05與特拉唑嗪(0.3mg/kg)組相比表4得到的結果清楚地顯示含有氨氯地平(0.2mg/kg)特拉唑嗪(0.3mg/kg)的藥物組合物組顯著改善伴有BPH的高血壓大鼠的尿路梗阻癥狀、高血壓癥狀，并有減輕前列腺增生的作用，其治療尿路梗阻和降壓的作用顯著優于氨氯地平(0.2mg/kg)組和特拉唑嗪(0.3mg/kg)組。權利要求1.一種藥物組合物，含有1)藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物和氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種；2)藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物和特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種；及3)可藥用載體或賦形劑。2.根據權利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽為氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體苯磺酸鹽。3.根據權利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽為特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體鹽酸鹽。4.根據權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥用劑量的氨氯地平的量是1mg-10mg，氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽的量相當于1mg-10mg的氨氯地平。5.根據權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥用劑量的特拉唑嗪的量是0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的量相當于0.1mg-5mg的特拉唑嗪。6.權利要求1-3中任何一項所述的藥物組合物的藥物制劑，包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。7.一種在生命體中達到治療效果的藥盒，含有1)藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物和氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種；2)藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物和特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種；及3)可藥用載體或賦形劑。8.根據權利要求7中所述的藥盒，其特征在于所述的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽為氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體苯磺酸鹽。9.根據權利要求7中所述的藥盒，其特征在于所述的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽為特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體鹽酸鹽。10.根據權利要求7-9中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平的量是1mg-10mg，氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物或氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽的量相當于1mg-10mg的氨氯地平。11.根據權利要求7-9中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的特拉唑嗪的量是0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的量相當于0.1mg-5mg的特拉唑嗪。12.權利要求1-6中任一項所述的藥物組合物或權利要求7-11中任一項所述的藥盒在制備給易于患有或已經患有高血壓的生命體的藥物中的用途。13.權利要求1-6中任一項所述的藥物組合物或權利要求7-11中任一項所述的藥盒在制備給患有伴有前列腺增生的高血壓的生命體的藥物中的用途。14.根據權利要求13中所述的用途，其中所述的高血壓是伴有前列腺增生誘導的尿路梗阻的高血壓。全文摘要本發明涉及含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物，屬于藥學領域。本發明含有藥用劑量的氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體或氨氯地平、氨氯地平活性代謝產物、氨氯地平藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種；藥用劑量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產物、特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種；及可藥用載體或賦形劑。該藥用組合物克服了氨氯地平和特拉唑嗪單藥應用時的不良反應，同時該組合物具有預防、延緩或治療高血壓的用途，效果優于現有的同類藥物組合物，為高血壓患者提供了一種適于實用的藥物組合。該組合物的另一個用途是在制備用于治療伴有BpH的高血壓患者的藥物中的應用。文檔編號A61K31/4422GK1813741SQ20051000489公開日2006年8月9日申請日期2005年2月3日優先權日2005年2月3日發明者戴成祥,陳光亮,于多,林雅軍,李華,蔣善群,王濱燕,徐希平申請人:北京華安佛醫藥研究中心有限公司