一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的膠囊劑及其制備方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的膠囊劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)，是由多種因素引起甲狀腺激素分泌過(guò)多所致的一種覺(jué)多發(fā)性?xún)?nèi)分泌疾病。病理上甲狀腺呈彌慢性、結(jié)節(jié)性或混合性腫大，同時(shí)有多種臟器和組織病變，過(guò)多的甲狀腺激素作用時(shí)全身可致一系列的病理變化，臨床經(jīng)代謝率增加和神經(jīng)興奮性增高為主要表現(xiàn)，以甲狀腺腫大為特征。
目前，西醫(yī)對(duì)甲亢的發(fā)病機(jī)理尚未完全明了，對(duì)其治療亦無(wú)理想方法。不論是藥物治療還是手術(shù)治療有一定的局限性。其藥物治療，如他巴唑、甲基和丙基硫氧嘧啶等硫脲類(lèi)，雖能緩解癥狀，但療程長(zhǎng)，從控制量到維持量，需要2-3年，而且劑量不易掌握，量小達(dá)不到治療效果，過(guò)量又能引起甲狀腺機(jī)能減退，但并發(fā)癥多。由于131I的作用使大量甲狀腺激素釋放到周?chē)F液，從而可能使甲亢癥狀在一段時(shí)間內(nèi)較治療前更為明顯，甚至出現(xiàn)甲亢危象。部分病人有白細(xì)胞減少、皮疹、甲狀腺機(jī)能減退等并發(fā)癥，有報(bào)道131I治甲亢后可致癌變，若旅行手術(shù)治療，但創(chuàng)傷性大，術(shù)后易合并出血以及喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的損傷，出現(xiàn)吞咽困難和低鈣抽搐，且復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)后不宜再行手術(shù)，故也不是理想的治療方法。因此，研究一種療效好、毒副作用低、安全可靠的中成藥來(lái)治療甲亢，是十分必要的。
中醫(yī)學(xué)雖無(wú)甲亢的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)，屬于“癭病”中“氣癭”范疇。早在公元前三世紀(jì)，我國(guó)就有癭病的記載，《莊子。德充符》中“雍雍大廮”即是?！鹅`樞。經(jīng)脈》。在歷代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，對(duì)癭病的分類(lèi)名目繁多，隋、巢、元方《諸病源候論》將其分為氣癭、血癭、肉癭三種；唐孫思邈《千金要方。癭瘤》則提出了石瘤、氣癭、勞癭、土癭、憂(yōu)癭等五癭病名?！妒?jì)總錄》從病因?qū)W角度作了歸納，指出“石癭、泥癭、勞癭、憂(yōu)癭、氣癭、是為五癭，石與泥則因山水飲食得之，憂(yōu)勞、氣則本于七情，情之所至，氣則隨之，或上而不下，或結(jié)而不散是也”?！度蚍?。癭瘤證治》根據(jù)癭病局部癥狀的不同提出了“堅(jiān)硬不可移者，名曰石癭；皮色不變，即名肉癭；筋脈露結(jié)者，名筋癭；赤脈交絡(luò)者，名血癭；”隨憂(yōu)愁消長(zhǎng)者，名氣癭。此種分類(lèi)方法，多為后人采用。
在病因方面，巢氏認(rèn)為主要與情志因素密切相關(guān)，他在《諸病源候論。癭候》中言“癭者，由憂(yōu)患?xì)饨Y(jié)所生?！泵鳎悓?shí)功《外科正宗》中說(shuō)“夫人生癭之癥，非陰陽(yáng)正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰氣而成?！鄙蚪瘀棥峨s病源流犀濁》則認(rèn)為“癭瘤”的發(fā)生與“氣血凝滯”有關(guān)。
在治療方面，唐。孫思邈提出了軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、溫中化痰、化痰軟堅(jiān)的治則，并制治癭方19首，其中有使用羊靨、鹿靨等動(dòng)物甲狀腺作臟器療癭之法。李時(shí)珍《本草綱目》提出“涼血降火、消癭解毒”之法，明確提出黃藥子有此功效。《證治準(zhǔn)繩》中則有用藻藥散(海藻、黃藥子)療氣癭的記載，程鐘齡三張“滋陰降火，疏肝解郁”，用二冬湯、消瘰丸合味逍遙散治療。
近幾十年來(lái)，對(duì)甲亢進(jìn)行了廣泛的防治和研究，國(guó)內(nèi)許多學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)藥治療甲亢取得了一定的療效。在治療上有三種情況一是配伍大劑量含碘較高的中藥。由于碘對(duì)甲狀腺激素合成的抑制作用不持久，一旦甲狀腺激素從碘的抑制下“逸脫”出來(lái)，其合成重新增加，從而引起甲亢癥狀復(fù)發(fā)和加重，因此這種方法利少弊多，逐漸棄量不用。二是運(yùn)用完全不含碘的中藥，它雖可克服含碘中藥的弊端，但療效慢。三是配伍含碘較少的藥物如夏枯草、牡蠣，其療效高，復(fù)發(fā)少。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑及其制備方法，克服了上述藥物的缺點(diǎn)，具有療效好，收得率提高，降低了生產(chǎn)成本的優(yōu)點(diǎn)。
一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由包括以下重量份原料制成的膠囊劑 墨早蓮80-110 丹參80-110 夏枯草80-110 山 藥80-110 龍骨(煅)160-200 牡蠣(煅)160-200 所述治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，所述原料優(yōu)選為以下重量份原料 墨早蓮90 丹參90 夏枯草 90 山 藥90 龍骨(煅)180 牡蠣(煅)180 本發(fā)明還提供了所述治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，包括以下步驟 取山藥10％，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮二至三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二至三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至清膏，加適量乙醇，攪勻，放置，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，制?；蚣尤脒m量煉蜜和乙醇制粒，整粒，裝膠囊，即得。
所述方法還包括以下步驟所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(60-80℃)的清膏，所述加入龍骨、牡蠣煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(80-100℃)的浸膏。
所述山藥10％粉碎成60-100目的細(xì)粉；所述龍骨、牡蠣加水煎煮二次時(shí)，第一次2-4小時(shí)，第二次1-2小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次時(shí)，第一次2-4小時(shí)，第二次1-2小時(shí)。
優(yōu)選為所述龍骨、牡蠣加水煎煮二次時(shí)，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次時(shí)，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)。
上述治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述山藥10％粉碎成60-100目的細(xì)粉；所述龍骨、牡蠣加水煎煮三次時(shí)，每次1-3小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次時(shí)，每次1-3小時(shí)。
優(yōu)選為所述龍骨、牡蠣加水煎煮三次時(shí)，每次2小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次時(shí)，每次2小時(shí)。
本發(fā)明治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述步驟為取山藥10％，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.10(60-70℃)的清膏，加乙醇2倍量，攪勻，放置約10小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至相對(duì)密度約為1.10~1.20(95-100℃)的浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，制粒(加入適量煉蜜和乙醇)，整粒，裝膠囊，約45~50粒，包裝，即得。
本發(fā)明所述治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑功能與主治平肝潛陽(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)盟。用于心悸、多法、煩躁易怒、咽干、脈數(shù)等癥狀的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥。
本發(fā)明藥物機(jī)理是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，借鑒古今治療甲亢的經(jīng)驗(yàn)和研究成果，再經(jīng)十余年臨床研究與實(shí)踐而確定的。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，多由于情志的抑郁，肝陽(yáng)上亢，痰火郁結(jié)所致。李梃在《醫(yī)學(xué)入門(mén)癭瘤篇》中指出“癭氣，令人所謂癭者是也，由憂(yōu)慮所生?！泵?。陳實(shí)功認(rèn)為此病是氣、痰、瘀壅結(jié)所引起。憂(yōu)慮太多，內(nèi)傷于心，心液受損，神不守舍，故見(jiàn)心悸、難寐；陰虛生熱，迫津外泄，故見(jiàn)汗多、舌紅；七情不遂，則肝郁不達(dá)，氣機(jī)郁滯而生痰，痰結(jié)化熱，熱蓄生風(fēng)，故證見(jiàn)急躁易怒，目脹欲脫，而頸生結(jié)塊，兩手震顫；或肝郁化火，灼傷胃陰，陰傷熱擾，則消谷善饑；若肝旺犯脾，運(yùn)化失健，則大便溏瀉，消瘦乏力。由此可見(jiàn)，情志不遂，肝郁失疏，氣滯痰結(jié)，陰液被耗，肝陽(yáng)上亢，是其主要病理變化，故治宜平肝潛陽(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)。
本發(fā)明以夏枯草為君，性味苦辛微寒，專(zhuān)人肝與膽經(jīng)，能清泄肝郁所化之熱，平上亢之陽(yáng)，散瘀結(jié)而善消癭瘰?！侗静菥V目》云“夏枯草苦辛微寒，獨(dú)入厥陰，消癭瘰，散結(jié)氣，止目珠痛?！薄侗静輬D解》稱(chēng)其能“補(bǔ)養(yǎng)厥陰血脈，又疏通結(jié)氣，療目痛瘰癘，皆系矸癥，故見(jiàn)神功”，所以用之能為主藥。龍骨、牡蠣能平肝潛陽(yáng)，斂陰止汗、化痰散結(jié)，也有寧心定悸之功，故二藥為臣。陰虛則陽(yáng)亢，陽(yáng)亢則化熱，故用旱蓮滋腎水以涵肝木，兼清虛熱；配丹參活血散結(jié)，清熱以安神；再以山藥滋陰護(hù)脾，并防龍骨、牡蠣礙胃，三藥共為佐使。全方相協(xié)，共奏平肝潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)之功。對(duì)甲亢陰液不足，肝陽(yáng)偏亢者頗為適宜。
本發(fā)明所述治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑具有以下優(yōu)點(diǎn) 1、本發(fā)明選用膠囊劑劑型，制粒后直接裝膠囊，工藝簡(jiǎn)單，攜帶方便，服用方便。
2、本發(fā)明藥物為新劑型產(chǎn)品，本發(fā)明采用目前中藥行業(yè)先進(jìn)的噴霧干燥工藝，保證了藥物有效成分不受損失，一方面穩(wěn)定了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了療效；另一方面收得率提高，節(jié)約了生產(chǎn)成本，同時(shí)膠囊劑型比片劑儲(chǔ)存更加穩(wěn)定，服用更加方便；而傳統(tǒng)的甲亢靈片是采用傳統(tǒng)的干燥工藝，有效成分的損失和浪費(fèi)都比較大。
為證明本發(fā)明治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑(以下稱(chēng)甲亢靈膠囊)的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)行了實(shí)施例1甲亢靈膠囊治療陰虛陽(yáng)亢型甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)臨床試驗(yàn)和藥理試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)在湖南省中醫(yī)藥研究附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)學(xué)院第二、第三附屬醫(yī)院進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。
一、病例選擇 采用以病為主、病證結(jié)合的方法，選擇觀察受試對(duì)象。
1.1疾病診斷及中醫(yī)證候辯證標(biāo)準(zhǔn) 參照“中藥新藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)的臨床研究指導(dǎo)原則”制訂。
1.1.1甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)主要臨床表現(xiàn) ①神經(jīng)系統(tǒng)焦慮，緊張，易激動(dòng)，注意力不集中，多語(yǔ)多動(dòng)，失眠，怕熱，多汗，皮膚溫濕，細(xì)震顫(舌伸出、手臂平伸時(shí)可見(jiàn))。
②心血管系統(tǒng)心動(dòng)過(guò)速，心音增強(qiáng)，血壓脈差增大，可見(jiàn)心律失常(早博、房顫等)。
③消化系統(tǒng)食欲亢進(jìn)，大便次數(shù)增多，體重下降。
甲狀腺大多患者甲狀腺呈均勻腫大，質(zhì)地較軟、光滑骨韌性感，無(wú)結(jié)節(jié)，不痛，無(wú)壓痛，局部觸診可感覺(jué)細(xì)震顫，聽(tīng)診可聞及血管雜音。
⑤其他部分患者伴突眼，少數(shù)患者伴脛前粘液性水腫。
具有診斷意義的臨床表現(xiàn)如怕熱、多汗、激動(dòng)、食欲亢進(jìn)伴消瘦、靜息時(shí)心動(dòng)過(guò)速、突眼、甲狀腺腫大，血管雜音及震顫出現(xiàn)時(shí)，診斷并不困難。臨床表現(xiàn)不典型時(shí)，需借助實(shí)驗(yàn)室檢查。
(2)理化檢查 ①激素測(cè)定TT3、TT4、FT3(游離T3)、FT4(游離T3)測(cè)值升高。TSH(促甲狀腺激素)測(cè)值降低或正常。
②甲狀腺攝131I功能測(cè)定攝碘率增高，3小時(shí)＞25％；或24小時(shí)＞45％，峰值前移。(γ計(jì)數(shù)管近距離法。正常值3小時(shí)5％-25％；24小時(shí)20％-45％)。
③甲狀腺B型超聲波檢查支持甲狀腺?gòu)浡栽錾?，無(wú)明顯結(jié)節(jié)。
④抗體測(cè)定有條件者可做TSAb(甲狀腺刺激抗體)檢測(cè)。
(3)病情輕、中、重分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以TT3、FT3正常上限為標(biāo)準(zhǔn)?！?00％為重癥；50-100％為中度；＜50％為輕癥。
計(jì)算方法單算TT3、FT3的超過(guò)百分?jǐn)?shù)，取二者之平均數(shù)。
1.1.2陰虛陽(yáng)亢證診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)主癥頸前腫大，頭暈?zāi)垦＃Q健忘，腰膝酸軟，手足心熱，口咽干燥。
(2)次癥目脹多淚，心悸不寧，多食消瘦，惡熱多汗，少寐多夢(mèng)，手指震顫，倦怠乏力。
(3)舌脈舌質(zhì)瘦紅，舌苔少或中肅，脈細(xì)數(shù)。
辯證具備主癥5項(xiàng)，或主癥3項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，診斷即成立。
1.2病例納入與排除 1.2.1病例納入標(biāo)準(zhǔn) (1)知情同意，自愿作為受試對(duì)象參加臨床試驗(yàn)并簽署相關(guān)文件。
(2)符合甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情診斷為輕、中度。
(3)符合陰虛陽(yáng)亢證診斷標(biāo)準(zhǔn)。
(4)年齡18-65歲，男女不限。
(5)觀察前半個(gè)月內(nèi)未服用以上述病證為主要適應(yīng)癥的中西藥物以及采用過(guò)針對(duì)上述病癥的其他治療方法。
1.2.2病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)雖符合甲狀腺功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但病情為中、重度，或有甲亢危象者。
(2)甲狀腺顯著腫大壓迫鄰近器官者。
(3)長(zhǎng)期服用相關(guān)西藥，不能停藥者。
(4)各種甲狀腺炎患者。
(5)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。但與甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的輕度貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、心律失常，不應(yīng)因此而作為排除病例。
(6)年齡在18以下或65歲以上者。
(7)妊娠或近期準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女。
(8)過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。
(9)精神病患者及其他不能合作者。
(10)4周內(nèi)使用過(guò)已知對(duì)主要臟器有損害的藥物者。
(11)患者不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。
二、觀測(cè)指標(biāo) 2.1安全性觀測(cè) 2.1.1不良事件 (1)不良事件的記錄及其與試驗(yàn)藥品因果關(guān)系判斷試驗(yàn)期間應(yīng)如實(shí)記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，應(yīng)按以下5級(jí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定不良事件與試驗(yàn)藥品的關(guān)系以確定是否藥品不良反應(yīng)。
①肯定有關(guān)②可能有關(guān)③肯定無(wú)關(guān)④可能無(wú)關(guān)⑤無(wú)法確定 不良反應(yīng)判斷的有關(guān)指標(biāo)①開(kāi)始用藥時(shí)間與可疑不良反應(yīng)出現(xiàn)有無(wú)合理的先后關(guān)系； ②可疑不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的不良反應(yīng)的類(lèi)型；③可疑不良反應(yīng)能否用合并藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來(lái)解釋?zhuān)虎芡Ｋ幓驕p量后，可疑不良反應(yīng)是否消失或減輕；⑤再次接觸可疑藥品后，是否重新出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。
不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷12345肯定有關(guān)++-++可能有關(guān)++-+？無(wú)法確定++±±？可能無(wú)關(guān)+-±±？肯定無(wú)關(guān)--+-- 說(shuō)明+肯定 -否定 ±難以肯定或否定 ？情況不明 (2)不良事件嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn) ①輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對(duì)受試者康復(fù)無(wú)影響。
②中度；受試者難以忍受、需要撤藥或做特殊處理，對(duì)受試者康復(fù)有直接影響。
③重度危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。
(3)嚴(yán)重不良事件的處理 ①報(bào)告方法發(fā)生在試驗(yàn)過(guò)程中的任何嚴(yán)重不良事件，必須立即報(bào)告本單位和主要研究單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)、申辦單位，并在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告國(guó)家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司。
②處理措施當(dāng)患者發(fā)生緊急情況時(shí)，研究單位的主要研究者可將該患者服用的相應(yīng)編號(hào)的應(yīng)急信件拆閱(但必須有兩證人在場(chǎng)，并做相應(yīng)的記錄)，根據(jù)藥物及所出現(xiàn)的癥狀做相應(yīng)的處理，將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)視員，研究人員應(yīng)在病例報(bào)告表上詳細(xì)記錄破盲的理由、日期、處理情況、結(jié)果并簽字。
③隨訪患者出現(xiàn)不良事件并經(jīng)處理后，須在1月內(nèi)隨訪，以確?；颊叩陌踩?。
2.1.2安全性檢測(cè)指標(biāo) 一般體格檢查項(xiàng)目(血壓、心率、體重)；血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)；心、肝(ALT)、腎(BUN)功能檢查。治療前、后各檢測(cè)記錄1次。
2.2療效觀測(cè) 2.2.1甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)及其陰虛陽(yáng)亢證癥狀、體征 (1)主要相關(guān)癥狀與體征 ①主要觀察癥狀心悸，煩躁，多食，大便頻，消瘦，惡熱，多汗，震顫(舌、手)，倦怠乏力，頭暈?zāi)垦＃Q，健忘，腰膝酸軟，口干咽燥，目脹多淚等。
②主要觀察體征甲狀腺腫大，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音，突眼，脛前粘液性水腫，體重變化，心動(dòng)過(guò)速，心音增強(qiáng)，脈壓差增大。
(2)癥征分級(jí)及記分標(biāo)準(zhǔn)甲亢及其陰虛陽(yáng)亢證癥征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。
甲亢及其陰虛陽(yáng)亢證癥分級(jí)量化表 癥狀體征輕中重 心悸勞動(dòng)時(shí)明顯動(dòng)則心悸 靜息時(shí)亦心悸 煩躁情緒不穩(wěn)定、急躁 煩躁易怒，多能控制煩燥易怒，不能控制 多食食量增加/2以下增加1/2-1倍 增加1倍以上 大便頻多2-3次/日 4-5次/日 6次以上/日 消瘦體征減輕20％以下 減輕＞20％-30％ 減輕30％以上 惡熱稍動(dòng)即燥熱安靜亦燥熱安靜燥熱伴汗出 多汗容易出汗 動(dòng)則出汗 汗出不止 舌手震顫偶有發(fā)作 經(jīng)常發(fā)作 持續(xù)發(fā)作 倦怠乏力容易疲倦、腿軟白天困倦，喜臥精神萎靡，全身癱軟 目脹多淚偶有目脹流淚 常有 持續(xù)存在 少寐多夢(mèng)多夢(mèng)眠不實(shí)多夢(mèng)易驚醒難以入睡 頭暈?zāi)垦Ｅ加袝炑? 經(jīng)常發(fā)生 持續(xù)發(fā)生 耳鳴偶有耳鳴 經(jīng)常發(fā)生 持續(xù)發(fā)生，不能緩解 健忘偶爾忘事 經(jīng)常忘事 轉(zhuǎn)瞬即忘，經(jīng)常發(fā)生 腰膝酸軟偶有發(fā)生，程度輕 常覺(jué)腰膝酸軟 持續(xù)不已，程度重 手足心熱手足心稍熱手足心熱，欲露衣被外 手足熱欲握冷物則舒 口咽干燥輕微口咽干燥 口干咽燥，飲水可暫解 口干咽燥，飲水不解 甲狀腺腫I度-II度 III度 IV度以上 腺部震顫、雜音 偶可捫或聞及 常可捫或聞及 持續(xù)存在 突眼I級(jí) II級(jí) III級(jí)以上 心動(dòng)過(guò)速90-100次/分 100-110次/分 ＞110次/分 心音增強(qiáng)稍增強(qiáng)介于輕度與中度之間顯著增強(qiáng) 脈壓差增大 較病前增加20％以下增加20-30％ 增加30％以上 脛前水腫稍腫 介于輕、重之間明顯水腫 注1、根據(jù)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第十版)地方性甲狀腺腫分度方法，分為5度。I度甲狀腺可捫及，直徑在3cm以?xún)?nèi)；II度吞咽時(shí)可見(jiàn)，直徑在3cm-5cm；III度在不作吞咽動(dòng)作時(shí)也可發(fā)現(xiàn)，直徑在5cm-7cm；IV度腫大明顯，頸部外形已有改變，直徑在7cm-9cm；V腫大極明顯，直徑已超過(guò)9cm。
2、參照馮憑主編《甲狀腺疾病》(1996年版)“Craves眼病分級(jí)”，共分7級(jí)。0級(jí)無(wú)癥狀和體征；I級(jí)為非浸潤(rùn)性突眼。無(wú)癥狀，僅有體征(眼裂增寬，凝視，目瞼孿縮，向下看時(shí)上眼瞼的下垂滯后于眼球，看近物時(shí)兩眼內(nèi)側(cè)聚合不良，向上看時(shí)前額皮膚不能皺起等眼征)突眼不明顯。突眼度不超過(guò)18cm；II級(jí)軟組織受累(眼內(nèi)異物感，畏光，流淚，結(jié)膜充血和水腫，眼瞼肥厚)；III級(jí)眼球突出明顯，突眼度在19cm以上；IV級(jí)眼外肌受累(眼球活動(dòng)受限，復(fù)視)；V級(jí)角膜受累(角膜干燥、潰瘍，可繼發(fā)細(xì)菌感染，嚴(yán)重時(shí)可有角膜混濁、壞死、穿孔、失明等)；VI級(jí)視神經(jīng)受累(視神經(jīng)萎縮，視力下降，失明)。
(3)陰虛陽(yáng)亢證證候計(jì)分方法主癥頸前腫大，頭暈?zāi)垦＃Q，健忘，腰膝酸軟，手足心熱，口咽干燥。根據(jù)其輕、中、重分別計(jì)2、4、6分；次癥目脹多淚，心悸不寧，多食，消瘦，惡熱，多汗，少寐多夢(mèng)，手指震顫，倦怠乏力。其輕、中、重程度分別計(jì)1、2、3分。治療前無(wú)或治療后消失計(jì)0分。主、次癥分之各為證候積分。
(4)癥征觀察時(shí)間與頻度上述相關(guān)病證癥狀、體征，治療前、用藥4周后、療程結(jié)束7天內(nèi)各觀察評(píng)價(jià)記錄1次。
如實(shí)記載，治療前、用藥4周后、療程結(jié)束7天內(nèi)各觀察評(píng)價(jià)記錄1次。
2.2.3相關(guān)理化檢測(cè)指標(biāo) (1)TT3、TT4、FT3(游離T3)、FT4(游離T4)、TSH(促甲狀腺激素)。
(2)血常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶在治療前輕度異常者，此兩項(xiàng)指標(biāo)列為療效性觀測(cè)。
三、試驗(yàn)方法 采用隨機(jī)分組，陽(yáng)性藥物平行對(duì)照，雙盲雙模擬觀察，多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
3.1受試者來(lái)源與樣本含量 受試者來(lái)源于各臨床試驗(yàn)中心的門(mén)診或住院病例。參照《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)有關(guān)臨床試驗(yàn)有關(guān)樣本含量的規(guī)定，擬納入觀察符合方案病例不少于400例，其中治療組300例，對(duì)照組100例。脫落病例數(shù)不得超過(guò)20％。
3.2分組方法及盲法實(shí)施 采用統(tǒng)計(jì)軟件編制隨機(jī)編碼表(盲表)和藥物編碼表。將試驗(yàn)藥品按照盲法要求統(tǒng)一包裝，然后按照藥物編碼表編號(hào)。試驗(yàn)過(guò)程中，研究者按照病例納入順序編號(hào)，服用相對(duì)應(yīng)編號(hào)包裝內(nèi)的藥物。全部臨床試驗(yàn)結(jié)束，數(shù)據(jù)管理工作完成，數(shù)據(jù)鎖定后開(kāi)盲。
3.3治療方法 3.3.1試驗(yàn)藥品 (1)受試藥甲亢靈膠囊。
(2)對(duì)照藥他巴唑(甲巰基咪唑)，片劑，規(guī)格10mg/片。
對(duì)照藥選擇依據(jù)他巴唑?yàn)槲麽t(yī)最常用的抗甲狀腺藥物之一，其作用較甲基及丙基硫氧嘧啶約強(qiáng)10倍，主要適應(yīng)于癥狀較輕，甲狀腺輕至中度腫大的患者(陳顥珠主編《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第10版)，北京人民衛(wèi)生出版社，1998)。因此，選擇為對(duì)照藥。
(3)模擬甲亢靈膠囊和他巴唑主要成分為淀粉、糊精。作空白對(duì)照。
3.3.2用法用量 (1)試驗(yàn)組甲亢靈膠囊，口服，每次3片，1日3次；模擬他巴唑，口服，每次1片，1日3次。
(2)對(duì)照組他巴唑，口服，每次1片，1日3次；模擬甲亢膠囊，口服，每次3片，1日3次。
3.3.3療程 試驗(yàn)組、對(duì)照組均以8周為1療程。
3.3.4洗脫期及注意事項(xiàng) 原用抗甲狀腺藥物治療無(wú)效者，需停藥一個(gè)月，然后按照病例選擇標(biāo)準(zhǔn)篩選合格方可進(jìn)入試驗(yàn)。受試前4周及整個(gè)受試期應(yīng)避免進(jìn)高碘食物、含碘藥物。
3.3.5合并用藥 臨床觀察過(guò)程中，受試病例均不得服用或采用以本臨床試驗(yàn)所觀察病證為適應(yīng)病癥的中、西藥物或其他治療方法。
3.4觀察與記錄 (1)每一納入觀察病例于給藥前7天內(nèi)由觀察者問(wèn)診、體檢及完成方案要求的檢測(cè)項(xiàng)目。符合病、證診斷標(biāo)準(zhǔn)和全部納入標(biāo)準(zhǔn)，并按照排除標(biāo)準(zhǔn)逐條排除，確認(rèn)符合病例入選標(biāo)準(zhǔn)者納入臨床試驗(yàn)。所有納入臨床試驗(yàn)病例均按照納入順序確定編號(hào)，服用與此編號(hào)相同的藥物編碼藥盒內(nèi)的藥物。
(2)病證主要癥狀、體征和舌脈觀察記錄服藥開(kāi)始前、用藥4同及療程結(jié)束后7天內(nèi)，按照相關(guān)分級(jí)記分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定并填寫(xiě)病例報(bào)告表。
(3)不良反應(yīng)觀察與上述服藥過(guò)程中主癥觀察記錄同步進(jìn)行。發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)填寫(xiě)不良反應(yīng)觀察記錄表，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的類(lèi)型、發(fā)生與持續(xù)時(shí)間及其特點(diǎn)、輕重程度及轉(zhuǎn)歸、對(duì)服藥的影響、處理過(guò)程和方法等。并注意追蹤觀察。出現(xiàn)兩次中度以上不良反應(yīng)或重度不良反應(yīng)者，及時(shí)停作相應(yīng)對(duì)癥處理，同時(shí)按照GCP要求上報(bào)。
(4)各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)所有療效及安全性體格檢查或理化檢測(cè)指標(biāo)于服藥前及療程完成后7天內(nèi)各檢測(cè)1次，將結(jié)果填入病例報(bào)告表。
(5)觀察結(jié)束后及時(shí)進(jìn)行個(gè)體病證療效與安全性總結(jié)，并填寫(xiě)病例報(bào)告表。
3.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“中藥新藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)的臨床研究指導(dǎo)原則”制訂。
3.5.1甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性彌漫性甲狀腺腫)療效判斷標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床控制癥狀消失，體征恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)，脈率正常，心律整齊，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫減輕I度以上，突眼征下降I級(jí)以上，相關(guān)理化檢查指標(biāo)恢復(fù)正常。
(2)顯效主要癥狀消失，體征接近發(fā)病前狀態(tài)，脈率正常，心律改善，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫減輕I度，突眼征下降I級(jí)，相關(guān)理化檢查指標(biāo)基本正常。
(3)有效癥狀好轉(zhuǎn)，體重增加，脈率減慢，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，相關(guān)理化檢查指標(biāo)有所改善。
(4)無(wú)效癥狀、體征、相關(guān)的理化檢查均無(wú)改善。
3.5.2陰虛陽(yáng)亢證證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 按治療后證候積分減少分率判斷。
積分減分率＝[(治療前積分—治療后積分)/治療前積分]×100％。
(1)臨床控制證候積分減分率≥95％。
(2)顯效證候積分減分率≥70％。
(3)有效證候積分減分率≥30％。
(4)無(wú)效證候積分減分率＜30％。
3.5.3主要癥狀或體征的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床控制療程結(jié)束后，癥狀或體征消失。
(2)顯效療程結(jié)束后，癥狀或體征分級(jí)減少2級(jí)。
(3)有效療程結(jié)束后，癥狀或體征分級(jí)減少1級(jí)。
(4)無(wú)效達(dá)不到以上有效述標(biāo)準(zhǔn)。
3.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用配對(duì)或成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包。
臨床試驗(yàn)結(jié)果 一、基線(xiàn)分析 1.1病例來(lái)源與完成情況 見(jiàn)表1。
表1 甲亢靈膠囊臨床病例完成情況試驗(yàn)單位合計(jì)試驗(yàn)組 對(duì)照組1234 1 2 34 1 2 34湖南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院湖南中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院合計(jì)123 120 30120 120 00162 160 20405 400 50 929020 909000 121 120 10 303 300 30 313010 303000 414010 102 100 20 注1入組病例；2完成病例；3脫落病例；4剔除病例 1.2脫落病例清單見(jiàn)表2。
表2 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)脫落病例清單 單位 編號(hào) 級(jí)別原因 狀態(tài) 湖南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 湖南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 湖南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 29 72 39 67 101 治療組 治療組 對(duì)照組 治療組 對(duì)照組失訪失訪失訪失訪失訪 脫落 脫落 脫落 脫落 脫落 1.3受試者年齡見(jiàn)表3。
表3 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者年齡分析(歲)例數(shù) X±SDTP治療組對(duì)照組303102 40.06±8.02 39.08±7.681.070.2833 1.4受試者性別見(jiàn)表4。
表4 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者性別分析(例)例數(shù)男性女性T P治療組對(duì)照組30310213137172651.53 0.2172 1.5受試者病程見(jiàn)表5 表5 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者病程情況(月)例數(shù)X±SDTP治療組對(duì)照組30310212.3±8.2911.99±7.830.400.6892 1.6 TT3、TT4、FT3(游離T3)、FT4(游離T4)、TSH(促甲狀腺激素)見(jiàn)表6。
表6 TT3、TT4、FT3(游離T3)、FT4(游離T4)、TSH(促甲狀腺激素) 療前檢測(cè)結(jié)果(X±SD)例數(shù) TT3(nmol/L) TT4(nmol/L) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L)TSH治療組對(duì)照組TP 303 102 4.15±1.73 4.36±2.40 0.96 0.3362 180.42±24.96 180.35±30.02 0.02 0.9805 15.03±6.03 14.30±3.57 1.15 0.1525 47.41±14.43 47.33±14.70 0.05 0.96190.31±0.300.33±0.340.330.7408 1.7陰虛陽(yáng)亢證候積分見(jiàn)表7。
表7 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者療前中醫(yī)證候積分例數(shù)X±SDT P 治療組 對(duì)照組30210223.61±9.2822.55±9.440.98 0.3286 由上基線(xiàn)分析結(jié)果可知，試驗(yàn)兩組間療前在主要人口學(xué)資料及病情資料比較組問(wèn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示兩組受試者分布均衡，具有較好的可比性。
二、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果 2.1甲亢療效 2.1.1療效綜合評(píng)價(jià)見(jiàn)表8。
表8 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者甲亢療效綜合評(píng)價(jià)結(jié)果(例，％) 例數(shù)控制顯效有效無(wú)效顯效率有效率治療組對(duì)照組 300 1001911703014647651229.6741.0078.3388.00 治療組與對(duì)照組比較(秩和檢驗(yàn))Z＝2.63，.P=0.0085。
2.1.2甲亢主要實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)治標(biāo)前、后檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表9-13。
表9 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者TT3治療前后檢測(cè)結(jié)果(X±SD，nmol/L) 例數(shù)治療前治療后差 值治療組對(duì)照組 300 1004.17±1.794.37±2.522.74±1.272.36±1.531.43±1.252.01±4.79 組內(nèi)比較治療組T＝19.79 P＝0.0000，對(duì)照組T＝4.20 P＝0.0001。
組間比較療前T＝0.87 P＝0.3834，療后T＝2.46 P＝0.0145，差值T＝1.92 P＝0.0501。
表10 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者TT4治療前后檢測(cè)結(jié)果(X±SD，nmol/L) 例數(shù) 治療前 治療后 差 值治療組對(duì)照組 300 lOO 180.12±24.96 180.44±30.02 129.38±27.23 110.25±34.67 50.74±35.39 70.19±41.94 組內(nèi)比較治療組.T＝24.83 P＝0.0000，對(duì)照組T＝16.74 P＝0.0000。
組間比較療前T＝0.11 P＝0.9157，療后T＝5.66 P＝0.0000，差值T＝4.54 P＝0.0000。
表11 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者FT3(游離T3)治療前后檢測(cè)結(jié)果(X±SD，pmol/L)例數(shù)治療前治療后差 值 治療組對(duì)照組 300 100 15.00±6.09 14.28±6.01 10.85±6.25 8.91±3.954.15±4.135.37±3.36 組內(nèi)比較治療組T＝17.41 P＝0.0000，對(duì)照組T＝16.00 P＝0.0000。
組間比較療前T＝1.03 P＝0.3020，療后T＝2.92 P＝0.0037，差值T＝2.67 P＝0.0079。
表12 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者FT4(游離T4)治療前后檢測(cè)結(jié)果(X±SD，pmol/L) 例數(shù) 治療前 治療后差 值治療組對(duì)照組 300 100 47.52±14.43 47.50±15.2828.27±12.2822.14±10.1519.28±15.0925.36±11.88 組內(nèi)比較治療組T＝22.13 P＝0.0000，對(duì)照組T＝21.34 P＝0.0000。
組間比較療前T＝0.01 P＝0.9920，療后T＝4.50 P＝0.0000，差值T＝3.67 P＝0.0003。
表13 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者TSH(促甲狀腺激素)治療前后檢測(cè)結(jié)果(X±SD) 例數(shù) 治療前 治療后差 值治療組對(duì)照組 300 l00 0.31±0.30 0.33±0.34 0.81±0.96 0.99±1.07-0.50±1.05-0.66±1.07 組內(nèi)比較治療組T＝-8.25 P＝0.0000，對(duì)照組T＝-6.16 P＝0.0000。
組間比較療前T＝0.45 P＝0.6537，療后T＝1.56 P＝0.1199，差值T＝1.33 P＝0.1831。
2.1.3甲亢主要體征療效評(píng)價(jià)見(jiàn)表14。
表14 甲亢靈膠囊受試者主要體征療效評(píng)價(jià)結(jié)果(例)出現(xiàn)癥狀例數(shù) 臨床 控制顯效有效無(wú)效Z P 甲狀腺腫 治療組 對(duì)照組22175322050961177829-0.42 0.6682 震顫 雜音治療組 對(duì)照組137473782710331940100.43 0.6636 突眼 治療組 對(duì)照組12948251822327115516-1.63 0.1015 心動(dòng) 過(guò)速 治療組 對(duì)照組260838946331110819307-3.41 0.0006 心音 增強(qiáng) 治療組對(duì)照組21968883829137310297-2.62 0.0093 壓差 增大 治療組 對(duì)照組15240471225125712234-0.92 0.3569 由以上表7-13分析結(jié)果可見(jiàn)，甲亢靈膠囊對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)的總顯效率29.67％，總有效率為78.33％，均低于對(duì)照藥，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組受試者實(shí)驗(yàn)室批標(biāo)TT3、TT4、FT3、FT4均下降，而對(duì)照組下降值高于治療組，治療前后組間差值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥后兩組甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥狀體征有不同程度的改善。
2.2陰虛陽(yáng)亢證候療效 2.2.1療效綜合評(píng)價(jià)見(jiàn)表15。
表15 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者陰虛陽(yáng)亢證候療效綜合評(píng)價(jià)結(jié)果(例，％) 例數(shù)控制顯效有效無(wú)效顯效率有效率治療組對(duì)照組 300 1002941072610740573045.3330.0081.0070.00 治療組與對(duì)照組比較(秩和檢驗(yàn))Z＝3.08，.P＝0.0021。
2.2.2陰虛陽(yáng)亢癥狀分級(jí)評(píng)分及證候積分治療前后觀測(cè)結(jié)果見(jiàn)表16-17。例數(shù) 治療前 治療后 差值 ZP心悸治療組 對(duì)照組261 85 1.49±0.66 1.44±0.66 0.23±0.32 0.39±0.59 1.26±0.60 1.05±0.55 2.87 0.0043煩躁治療組 對(duì)照組249 86 1.38±0.56 1.40±0.56 0.29±0.38 0.41±0.48 1.09±0.43 0.98±0.51 1.93 0.0540多食治療組 對(duì)照組241 73 1.31±0.50 1.34±0.54 0.24±0.34 0.50±0.50 1.07±0.54 0.84±0.49 3.23 0.0014大便頻多治療組 對(duì)照組152 46 1.16±0.41 1.19±0.46 0.20±0.30 0.34±0.42 0.96±0.37 0.85±0.48 1.55 0.1228消瘦治療組 對(duì)照組183 61 1.34±0.47 1.35±0.49 0.30±0.43 0.49±0.57 1.04±0.60 0.86±0.59 2.05 0.0418惡熱治療組 對(duì)照組220 69 1.28±0.51 1.30±0.54 0.25±0.33 0.37±0.43 1.03±0.49 0.92±0.42 1.54 0.1250多汗治療組 對(duì)照組254 71 1.34±0.54 1.30±0.55 0.32±0.52 0.51±0.49 1.03±0.59 0.80±0.49 3.05 0.0024舌手震顫治療組 對(duì)照組174 55 1.15±0.55 1.15±0.43 0.31±0.55 0.36±0.43 0.84±0.52 0.79±0.46 0.69 0.4888倦怠乏力治療組 對(duì)照組234 73 1.29±0.52 1.31±0.54 0.29±0.41 0.38±0.55 1.01±0.45 0.93±0.47 1.25 0.1207目脹多淚治療組 對(duì)照組98 31 1.19±0.37 1.12±0.31 0.18±0.44 0.16±0.23 1.00±0.28 0.96±0.200.80 0.4256少寐多夢(mèng)治療組 對(duì)照組151 48 1.20±0.47 1.16±0.37 0.33±0.40 0.44±0.43 0.87±0.32 0.72±0.40 2.56 0.0113頭暈?zāi)垦Ｖ委熃M 對(duì)照組196 61 2.13±0.61 2.14±0.62 0.60±0.83 0.61±0.84 1.53±0.91 1.53±0.80 0.03 0.9778耳鳴治療組 對(duì)照組95 38 2.00±0.31 2.05±0.45 0.37±0.83 0.62±0.84 1.62±0.61 1.42±0.591.69 0.0993 健忘治療組139 2.06± 0.51 0.56±0.70 1.50±0.74 0.80 0.4373對(duì)照組40 2.05± 0.450.65±0.87 1.40±0.78腰膝酸軟治療組 對(duì)照組152 52 2.16± 0.56 2.07± 0.510.60±0.65 0.78±0.71 1.55±0.59 1.36±00.61 2.02 0.0446手足心熱治療組 對(duì)照組196 60 2.29± 0.74 2.28± 0.740.55±0.82 0.79±1.00 1.75±0.66 1.50±0.90 2.33 0.0206口咽干燥治療組 對(duì)照組239 67 2.38± 0.74 2.32± 0.550.50±0.82 0.62±0.88 1.88±0.53 1.71±0.90 1.97 0.9492 表17 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者陰虛陽(yáng)亢證候積分治療前后觀測(cè)結(jié)果(X±SD)例數(shù) 治療前治療后差值治療組對(duì)照組300100 23.61±9.28 22.55±9.446.27±5.477.84±7.2617.34±6.9014.71±8.09 組內(nèi)比較治療組T＝43.51 P＝0.0000，對(duì)照組T＝18.19 P＝0.0000。
組間比較療前T＝0.98 P＝0.3286，療后T＝2.28 P＝0.0230，差值T＝3.15 P＝0.0018。
2.2.3陰虛陽(yáng)亢癥狀療效評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表18。
表18 陰虛陽(yáng)亢癥狀療效評(píng)價(jià)結(jié)果(例)出現(xiàn)癥狀例數(shù) 臨床 痊愈 顯效 有效 無(wú)效Z P心悸 治療組 對(duì)照組 261 85 138 34 31 8 56 27 36 162.27 0.0229煩躁 治療組 對(duì)照組 249 86 136 32 23 6 70 28 20 203.60 0.0003多食 治療組 對(duì)照組 241 73 135 25 10 1 61 28 35 193.51 0.0004大便頻多 治療組 對(duì)照組 152 46 96 19 11 4 30 15 15 82.66 0.0076消瘦 治療組 對(duì)照組 183 61 89 23 13 1 57 23 24 142.10 0.0356惡熱 治療組 對(duì)照組 220 69 133 38 19 4 44 11 24 161.40 0.1625多汗 治療組 對(duì)照組 254 71 137 25 19 6 63 25 35 152.80 0.0051舌手震顫 治療組 對(duì)照組 174 55 80 20 16 4 52 19 26 121.53 0.1253倦怠乏力 治療組 對(duì)照組 234 73 129 32 17 5 50 22 38 141.62 0.1051 出現(xiàn)癥 狀例數(shù) 臨床 痊愈顯效 有效 無(wú)效 Z P目脹多淚治療組對(duì)照組 98 31 56 17103 17 8 15 3 0.04 0.9658少寐多夢(mèng)治療組對(duì)照組 151 48 70 17153 42 13 24 15 2.03 0.0419頭暈?zāi)垦Ｖ委熃M對(duì)照組 196 61 106 30174 55 13 18 14 1.40 0.1635耳鳴治療組對(duì)照組 95 38 61 1840 15 11 15 9 1.85 0.0635健忘治療組對(duì)照組 139 40 79 1750 35 12 20 11 2.01 0.0438腰膝酸軟治療組對(duì)照組 152 528425122391117141.66 0.0959手足心熱治療組對(duì)照組 196 60106243011391321122.09 0.0365口咽干燥治療組對(duì)照組 239 6713227256632119132.70 0.0068 2.2.4陰虛陽(yáng)亢證治療前后舌脈觀察結(jié)果見(jiàn)表19 表19 甲亢靈膠囊臨床試驗(yàn)受試者陰虛陽(yáng)亢舌、脈治療前后觀察結(jié)果(例)癥狀 例數(shù) 出現(xiàn) 未出現(xiàn) Z P舌質(zhì)紅 治療組治療前治療后 300 300 228 93 72 207 122.09＜0.0001 對(duì)照組治療前治療后 100 100 74 45 26 55 17.44＜0.0001治療前X＝0.16 P＝0.6872，治療后X-＝6.50，P＝0.0108。苔少或花剝 治療組 治療前 治療后 300 3002101019019979.31＜0.0001 對(duì)照組 治療前 治療后 100 1006825326530.66＜0.0001治療前X-＝0.14 P＝0.7068，治療后X＝1.10，P＝0.2948。脈細(xì)數(shù) 治療組 治療前 治療后 300 300 241 90 59 230 169.59＜0.0001 對(duì)照組 治療前 治療后 100 100 81 21 19 79 72.02＜0.0001 治療前X-＝0.02 P＝0.8841，治療后X-＝1.98，P＝0.1584。
由表14-18分析結(jié)果可知，甲亢靈膠囊治療甲亢陰虛陽(yáng)亢證候的總顯效率為45.33％，總有效率為81.00％，均高于對(duì)照組，且組間療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組受試者療后證候積分出現(xiàn)明顯下降，且優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。療后治療組陰虛陽(yáng)亢證候的主要癥狀與中醫(yī)舌脈均有較為明顯的改善。
三、安全性評(píng)價(jià)結(jié)果 3.1不良事件在試驗(yàn)過(guò)程中，未有醫(yī)療事件及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。
3.2安全性檢測(cè)指標(biāo)觀察結(jié)果見(jiàn)表20。
表20 治療前后安全性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果(例) 項(xiàng)目 例數(shù) 正/正正/異異/正 異/異 血紅 蛋白治療組對(duì)照組 278 94 278 94000000 白 細(xì)胞治療組對(duì)照組 278 94 277 94001000 中性粒 細(xì)胞治療組對(duì)照組 278 94 278 92000101 尿 常規(guī)治療組對(duì)照組 282 95 282 95000000 大便 常規(guī)治療組對(duì)照組 282 95 282 95000000 大便 隱血治療組對(duì)照組 282 95 282 95001000 肝功能 ALT治療組對(duì)照組 278 94 278 94000101 腎功能 BUN治療組對(duì)照組 278 94 278 94000000 心電圖治療組 286 2660137 對(duì)照組95750146 在本次試驗(yàn)中未有指標(biāo)出現(xiàn)治療前正常而治療后異常或治療前異常而治療后異常加重情況發(fā)生。
四、結(jié)論 1、甲亢靈膠囊治療甲狀腺功能亢進(jìn)陰虛陽(yáng)亢證證候總顯效率為45.33％，總有效率為81.00％，治療后證候積分明顯下降，優(yōu)于對(duì)照藥物他巴唑。經(jīng)甲亢靈膠囊治療后受試者的各臨床癥狀有了較為明顯的改善，對(duì)心悸、煩躁、多食、多汗、少寐多夢(mèng)、手足心熱、腰膝酸軟等癥狀的改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照藥物。
2、甲亢靈膠囊對(duì)陰虛陽(yáng)亢型甲狀腺功能亢進(jìn)的總顯效率為29.67％、總有效率為78.33％，對(duì)照藥分別為41.00％，88.00％，前者低于后者，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析組間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲亢靈膠囊對(duì)TT3、FT3、TT4、FT4等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有一定的改善作用，治療組亦有部分病例治療后TT3、FT3、TT4、FT4恢復(fù)至正常值范圍之內(nèi)，而其改善作用不如照藥物他巴唑明顯。
3、甲亢靈膠囊在用藥過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)與用藥有關(guān)不良事件發(fā)生，亦未有血尿便常規(guī)、心肝腎功能的異常變化，說(shuō)明該產(chǎn)品臨床用藥安全性較好。
綜上所述，甲亢靈膠囊具有平肝潛陽(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)之功能，主要用于陰虛陽(yáng)亢型甲狀腺功能亢進(jìn)。其主要特點(diǎn)在于能明顯改善患者陰虛陽(yáng)亢證常見(jiàn)癥狀如心悸，汗多，煩躁易怒，咽干，脈數(shù)等，對(duì)TT3、FT3、TT4、FT4亦有一定的降低作用。按劑量(口服，每次3～4粒，1日3次)臨床用藥較為安全。
與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)材料 (一)藥品與試劑 甲亢靈膠囊，去膠囊殼，研粉后用蒸餾水配成不同濃度的藥液供試驗(yàn)用。甲巰咪唑片(他巴唑)、甲狀腺片、墨水、鈉石灰、T3、T4藥盒、cAMP藥盒 (二)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大白鼠Wistar種，體重180~220g，雄性；小白鼠，NIH種，體重18~22g，雌雄各半，均來(lái)源于省醫(yī)藥工業(yè)研究所。
(三)實(shí)驗(yàn)儀器放射免疫伽瑪計(jì)數(shù)器、分光光度計(jì)、離心機(jī)。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果 (一)對(duì)甲亢模型大鼠T3、T4、cAMP等的影響[1] 取健康合格的雄性大鼠66只，隨機(jī)分為6組，依次為空白組、模型組、甲亢靈低、高劑量組與他巴唑組，先測(cè)定各組動(dòng)物正常肛溫，然后給藥7天，第1、2組灌蒸餾水，3至5組分別灌4.8％、9.6％、19.25％的甲亢靈藥液，第6組灌0.15％的他巴唑，容積均為1ml/100g，于第3天除第1組外，其他各組均加灌0.6％甲狀腺片1ml/100g，連續(xù)5天，于未次給藥4hr測(cè)量體溫與體重后，斷頭處死各組動(dòng)物，血液分別收集于未加抗凝劑與加抗凝劑EDTA之試管中，分離血清與血漿，照試劑盒中說(shuō)明處理后作T3、T4、cAMP及cGMP檢測(cè)，且每天稱(chēng)量食料消耗量，對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見(jiàn)表1~3。
表1 甲亢靈膠囊對(duì)甲亢大鼠T3、T4、cAMP及cGMP的影響 .組別 劑量 (g/kg) 動(dòng)物數(shù) (只) T3 T4 (X±SD，ng/ml) cAMP cGMP (X±SD，ng/ml)cAMPcGMP 空白組 110.973±0.20738.474±8.8040.220±0.1510.088±0.0332.5 模型組 113.705±1.662**94.666±31.158**0.952±0.521**0.088±0.033**9.7 甲亢靈 膠囊 0.480.96 0.015 11 11 112.722±1.4972.442±1.129△ 2.065±0.596△67.6294±24.346△59.435±23.909△57.170±21.250△ △0.220±0.242△△0.158±0.180△△0.132±0.036△ △0.145±0.097△0.094±0.076△0.064±0.048△ △ 1.51.72.1 他巴唑0.015 111.775±0.761△△60.153±19.724△0.290±0.169△△0.234±0.310△1.2 注與空白組比較**，P＜0.01，與模型組比較△P＜0.05，△△P＜0.01，下同。
表1所示，甲亢靈膠囊可明顯降低甲亢大鼠的T3、T4、cAMP的含量，但對(duì)cGMP的影響不大，造模后亦未見(jiàn)cGMP明顯升高。
表2 甲亢靈膠囊對(duì)甲亢大鼠體重的影響 組別 劑量 (g/kg)動(dòng)物數(shù)(只) 實(shí)驗(yàn)前體重 (X±SD，g)實(shí)驗(yàn)后體重增長(zhǎng)率(X±SD，％) 空白組11 199.10±35.686.28±3.18 模型組11 208.82±31.03-6.38±2.42** 甲亢靈膠囊 0.48 0.96 1.92111111 198.91±31.36 192.00±29.50 196.73±31.87-4.04±2.55△-2.20±3.19△△-0.74±3.51△△ 他巴唑 0.01511 191.91±35.84-1.37±3.105△△ 注**與空白組比P＜0.01，△，△△與模型組比P＜0.05，0.01 結(jié)果表示造模后動(dòng)物體重顯著減輕，給藥組可抑制體重下降率，與模型組比較P＜0.05或0.01，劑量越大作用越強(qiáng)。
表3 甲亢靈膠囊對(duì)甲亢大鼠體溫及飲食指數(shù)的影響 組別劑量(g/kg) 動(dòng)物數(shù)(只)實(shí)驗(yàn)前體溫(X±SD，℃)實(shí)驗(yàn)后體溫(X±SD，℃)飲食指數(shù)(X±SD) 空白組1136.9±0.5537.0±0.6014.71±0.62 模型組1136.9±0.5637.7±0.65*13.36±0.80* 甲亢靈 膠囊0.480.961.9211111136.9±0.5236.9±0.2836.9±0.2237.2±0.29△37.1±0.53△36.9±0.46△△13.36±0.84△△13.37±1.61△△13.35±1.75△△ 他巴唑0.0151136.9±0.3537.0±0.59△13.35±0.32△△ 注*與空白組比P＜0.05，△，△△與模型組比P＜0.05，0.01 飲食指數(shù)即造模后每天100g體重動(dòng)物攝食量。
從表3可知，給甲狀腺片后動(dòng)物體溫及食量明顯增加，甲亢靈可以對(duì)抗甲狀腺素，使甲亢動(dòng)物的體溫與飲食趨于正常。
(二)對(duì)甲亢模型小鼠耐缺氧時(shí)間的影響[2] 取健康合格的不白鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，即空白組、模型組、分別灌服蒸餾水，藥物低，高劑量組灌服甲亢靈，陽(yáng)性組，他巴唑，連續(xù)一周，容積均為0.2ml/10g，于給藥第3天除空白組外，其他各級(jí)均加灌甲狀腺片20ml/kg，連續(xù)5天，并每天測(cè)量各組動(dòng)物飲食水量，于末次ig后1h將小鼠放入盛有15g鈉石灰的250ml磨口瓶中，密塞，記錄動(dòng)物死亡的時(shí)間為其耐缺氧時(shí)間，將數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見(jiàn)表4~5。
表4 甲亢靈膠囊對(duì)甲亢小鼠耐缺氧時(shí)間及體重的影響組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)耐缺氧時(shí)間(X±SD，mim)實(shí)驗(yàn)后體重(X±SD，g)實(shí)驗(yàn)后體重增長(zhǎng)率(X±SD，％)空白組10 27.62±7.51 2.085±3.488.28±3.53模型組10 19.50±2.43** 20.90±3.341.52±5.77**甲亢靈膠囊 0.7 1.41010 25.65±7.94△26.35±5.32△△ 20.68±3.24 21.25±3.177.82±4.75△9.28±4.07△△他巴唑 0.01510 27.05±8.14△△ 20.40±2.507.71±4.55△ 注*與空白組比P＜0.05，△，△△與模型組比P＜0.05，0.01 從表4看出模型耐缺氧時(shí)間較空白組明顯縮短，表示模型組動(dòng)物內(nèi)甲狀腺素增加，代謝加快，耗氧增加，死亡加速。而甲亢靈降低甲亢動(dòng)物T3、T4水平，使耐缺氧時(shí)間顯著延長(zhǎng)，另模型組動(dòng)物體重增長(zhǎng)緩慢，瘦弱，而甲亢靈膠囊與他巴唑但均能使體重增長(zhǎng)趨于正常。
表5 甲亢靈膠囊對(duì)甲亢模型小鼠飲食飲水量的影響 組別 劑量 (g/kg) 動(dòng)物數(shù) (只)飲食指數(shù)(X±SD，)飲水指數(shù)(X±SD，℃) 空白組1053.72±14.4924.32±2.05 模型組1078.56±7.36**27.28±3.80* 甲亢靈 膠囊0.71.4101055.56±1.55△△49.94±7.73△△20.81±1.77△△17.96±1.56△△ 他巴唑4mg1060.41±3.60△△17.37±6.11△△ 注*與空白組比P＜0.05，△，△△與模型組比P＜0.05，0.01 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給甲狀腺素造模后動(dòng)物飲食飲水量較空白組明顯增加，甲亢靈膠囊組具有對(duì)抗作用，其水食量與模型組比較差異非常顯著，P＜0.01。
(三)對(duì)免疫功能的影響 1、對(duì)小鼠碳廓清的影響 取健康合格的小白鼠48只，雌雄各半，按體重性別隨機(jī)分為4組，空白組灌蒸餾水，甲亢靈膠囊低、高劑量組灌3.5％與14％的藥液，陽(yáng)性組灌20mg％的他巴唑，容積約為0.2ml/10g，連續(xù)一周，于末次ig后1h于每鼠尾靜脈注射用NS稀釋5倍的印度墨汁0.1ml/10g，并在iv后1、5、15min于小鼠眼眶靜脈叢取血20ul，放入2ml0.1％Na2CO3溶液中搖勻，以試劑空白調(diào)零，于680nm處測(cè)定OD值，并剖腹取出肝脾，立即稱(chēng)重，按文獻(xiàn)[3]方法計(jì)算K與a值，將數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見(jiàn)表6。
表6甲亢靈膠囊對(duì)小鼠碳廓清率的影響(X±SD) 組別 劑量 (g/kg) 動(dòng)物數(shù) (只) K1 a1 K2 a2 空白組 12 0.072±0.016 7.761±1.208 0.027±0.013 5.578±0.880 甲亢靈 膠囊 0.7 1.4 12 12 0.121±0.119 0.069±0.029 8.644±3.138 7.694±1.501 0.034±0.029 0.028±0.016 5.579±2.258 5.582±1.553 他巴唑 4mg 12 0.081±0043 8.274±1.532 0.041±0.026 6.354±1.857 結(jié)果顯示，甲亢靈膠囊對(duì)小鼠碳粒廓清率無(wú)明顯影響。
2、對(duì)小鼠溶血素的影響[4]。
動(dòng)物分組及劑量等同碳廓清實(shí)驗(yàn)，連續(xù)灌藥12天，于第6天每鼠ip5％雞RBC生理鹽水混懸液0.2ml進(jìn)行免疫一次，于末次后ig1h摘除眼球取血，離心，血清用NS稀釋100倍，取稀釋血清1ml，與5％雞RBC懸液0.5ml，補(bǔ)體(10％豚鼠血清)0.5ml混合，在37℃恒溫箱中保溫30min后，0℃冰箱終止反應(yīng)，離心，取上清液于721分光光度計(jì)540nm處比色，以不加血清之空白對(duì)照管之上清液調(diào)零，測(cè)定0D值，以0D值作為血清溶血素的指標(biāo)，比較各組的差異，結(jié)果見(jiàn)表7。
表7 甲亢靈膠囊對(duì)小鼠溶血素的影響 組別 劑量 (g/kg) 動(dòng)物數(shù)(只)OD值(X±SD，)P值 空白組140.057±0.050 甲亢靈 膠囊0.7140.347±0.227＜0.011.4140.230±0.163＜0.01 他巴唑4mg140.290±0.204 0.01 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，甲亢靈膠囊可使血清溶血素顯著提高。
結(jié)論 給動(dòng)物灌服甲狀腺片后，其體內(nèi)T3、T4、cAMP明顯升高，體重下降，體溫升高，飲水飲食量增加，耗氧加快，出現(xiàn)甲亢的一代謝加快的癥狀。給予甲亢靈膠囊后可對(duì)抗甲狀腺素引起的甲亢癥狀，使以上各項(xiàng)指標(biāo)均趨于正常。與模型組比較P＜0.05或0.01。另外甲亢靈膠囊還有增加動(dòng)物體內(nèi)溶血素水平，這對(duì)增強(qiáng)抗病能力大有裨益的。
動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)資料 實(shí)驗(yàn)材料 (一)動(dòng)物NIH小白鼠，體重18~22g，雌雄各半，由湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所提供。
(二)甲亢靈膠囊去膠囊殼，研粉后用蒸餾水配成80％藥液供實(shí)驗(yàn)用。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果 最大耐受量的測(cè)定 取健康合格的NIH小白鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為2組，每組20只，一組灌80％的甲亢靈藥液，另一組灌蒸餾水，一日3次，于9:30/AM，2:30/PM，7:30/PM各灌胃一次，容積均為0.4ml/10g體重，連續(xù)觀察七天內(nèi)小鼠的反映情況。
結(jié)果按小鼠最大容量(0.4ml/10g/次)，最大深度(80％的甲亢靈藥液)1日內(nèi)ig3次，7人兩組動(dòng)物均未見(jiàn)死亡，所有動(dòng)物毛色光澤，活動(dòng)、飲食、糞便等均正常，其實(shí)驗(yàn)前后的體重變化見(jiàn)表1 表1 實(shí)驗(yàn)前后小鼠體重變化組別 實(shí)驗(yàn)前(X±SD，g) 實(shí)驗(yàn)后(X±SD，g)H2O 21.4±1.3 22.0±2.8甲亢靈膠囊 20.7±1.7 21.4±2.8 經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理兩組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前后體重均無(wú)顯著差異，P＞0.05。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)表明，本品毒性極低，小鼠MID劑量已達(dá)96g/kg，相當(dāng)于臨床用藥量(成人為21片×0.25g＝5.25g/天，按體重50kg計(jì)，即5.25g/50kg＝0.105g/kg)的914倍，未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，故本品臨床應(yīng)用安全。
動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料 甲亢靈膠囊為一種治療甲亢的藥物，為了探討該產(chǎn)品對(duì)人體有否毒性，特進(jìn)行動(dòng)物經(jīng)口長(zhǎng)毒試驗(yàn)。結(jié)果未見(jiàn)本品對(duì)動(dòng)物一般行為飲食、體重、大小便、血常規(guī)、肝腎功能及主要臟器病理組織學(xué)等產(chǎn)生明顯影響。實(shí)驗(yàn)材料 大白鼠Wistar種，體重80~100g，雌雄各半，來(lái)源于省醫(yī)藥工業(yè)研究所。甲亢靈膠囊，去膠囊殼，研粉后用蒸餾水配成15％與45％的藥液備用。檢測(cè)試劑均為分析純。試驗(yàn)方法 取健康合格的大白鼠60只，隨機(jī)分為3組，每組20只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。第一組為對(duì)照組，灌蒸餾水；第二、三組為甲亢靈膠囊中、高劑量組，分別灌15％和45％的甲亢靈藥液；容積均為1ml/100g(1.5g/kg，4.5g/kg)，每天上千灌胃，連續(xù)2個(gè)月，其中每周稱(chēng)體重一次，根據(jù)體重拉架情況調(diào)整藥量。于末次灌胃后24小時(shí)各組動(dòng)物斷頭處死一半，取血液分離血清，進(jìn)行如下項(xiàng)目檢驗(yàn)，并立即剖腹取出主要臟器進(jìn)行肉眼觀察和病理檢驗(yàn)。余下的動(dòng)物停藥2周觀察藥物毒性的可逆性。 檢查項(xiàng)目 (一)一般觀察，進(jìn)食量，體重，外觀體征和行為活動(dòng)、糞便等。
(二)檢測(cè)項(xiàng)目 (1)血液學(xué)指標(biāo)RBC、HB、WBC、N、L、pt。
(2)血液生化指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌 酐(Grea)、總膽固醇(TC)、總蛋白(TP)。
(3)系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查。
a、系統(tǒng)尸解肉眼觀察尸解情況。
b、臟器稱(chēng)重對(duì)心、肝、脾、肺、腎等主要臟器進(jìn)行稱(chēng)重。
c、病理組織學(xué)檢查對(duì)處死動(dòng)物的心肝脾肺腎甲狀腺用甲醛固定，石臘包埋切片， H.E.染色，顯微觀察，對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 (一)一般觀察各級(jí)動(dòng)物的進(jìn)食量、毛色、行為活動(dòng)及糞便等均未見(jiàn)明顯異常，其體征變化見(jiàn)表1，各組間無(wú)顯著差異，即本品對(duì)體重?zé)o明顯影響。
表1 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠長(zhǎng)毒體重的影響(X±SD，g) 組 別 劑量 性 別 動(dòng)物數(shù)OD15d30d45d60d 對(duì) 照 組 雄 雌 合 計(jì)10102088.80±6.6684.70±10.1486.75±8.61103.10±15.15101.00±27.48102.05±21.68141.89±29.35152.74±22.23147.31±28.39180.71±29.35152.74±22.23147.31±28.39202.20±22.91207.80±35.04205.00±28.19 中 劑 量1.5g/kg 雄 雌 合 計(jì)10102087.70±5.8386.88±12.1087.29±9.42118.10±23.76110.64±24.67114.37±23.86154.14±36.03157.58±28.57155.86±31.29185.20±45.22175.30±16.98180.25±32.12212.20±52.24200.00±10.25206.10±39.34 高 劑 量4.5g/kg 雄 雌 合 計(jì) 101020 88.30±6.2985.40±8.9286.85±7.66 120.75±23.33108.81±23.39114.78±23.32 144.25±31.43142.13±19.65143.19±25.34 180.29±39.53168.71±29.51174.50±35.02 196.67±43.63192.24±14.91194.45±32.36 (二)檢測(cè)項(xiàng)目 1、血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表二，經(jīng)成組t檢驗(yàn)，各組間無(wú)顯著差異，表示本品對(duì)血常規(guī)等無(wú)明顯影響。
表2 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(X±SD) 組別劑量 動(dòng)物數(shù)Hb(g/L)RBC (×1012/L)WBC (×109/L)Pt (109/L) N(％) L(％) 對(duì)照組10139.70±7.279.62±2.1821.16±4.55 346.00 ±52.35 11.30 ±4.32 88.70 ±4.32 甲亢靈中 1.5 g/kg10135.60±13.757.76±2.0420.46±8.63 352.40 ±44.52 14.40 ±5.23 85.60 ±5.23 甲亢靈高 4.5 g/kg10134.60±9.977.88±2.1819.64±6.54 358.00 ±53.14 16.00 ±8.79 84.00 ±8.79 各組與對(duì)照組比較均為P＞0.05 2、血液生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3，經(jīng)成組t檢驗(yàn)，除高劑量可降低谷草轉(zhuǎn)氨酶外(P＜0.05＝，其它各組間無(wú)顯著差異。
表3 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響(X±SD)組別AST(U)ALT(U)BUNMmol/LGreaMmol/LTCMmol/LTP(g/L)對(duì)照組155.30±40.7513.60±7.177.32±2.7651.90±3.381.81±0.4964.80±6.16甲亢靈中132.80±37.5011.70±6.206.80±0.8546.90±2.811.66±0.4063.20±6.12甲亢靈高120.10*±28.2210.60±6.046.82±0.9948.80±5.961.55±0.4061.50±6.60 *與對(duì)照組比較P＜0.05 3、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查 a、系統(tǒng)尸解對(duì)處死動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、胃、大小腸、卵巢、子宮、睪丸等進(jìn)行肉眼觀察，各組動(dòng)物均未見(jiàn)明顯病理變化。
b、臟器穩(wěn)重對(duì)處死動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎立即用扭力天平稱(chēng)重，并計(jì)算臟器系數(shù)(臟器系數(shù)＝臟器重(g)/體重(g)×100％)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見(jiàn)表4，各組間無(wú)顯著差異，證明本品對(duì)動(dòng)物臟器增長(zhǎng)無(wú)明顯影響。
表4 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠臟器重量的影響(X±SD) 組別劑量動(dòng)物數(shù) 心肝 脾肺腎對(duì)照組100.43±0.074.10±0.82 0.55±0.10 0.90±0.26 0.78±0.14甲亢靈膠囊中 1.5100.39±0.064.24±0.29 0.56±0.15 0.94±0.23 0.81±0.11甲亢靈膠囊高 4.5100.39±0.044.07±0.51 0.53±0.10 0.83±0.24 0.80±0.07 各組與對(duì)照組比較均為＞0.05。
c.評(píng)理組織學(xué)檢查，未見(jiàn)各組動(dòng)物各臟器發(fā)生明顯病理組織池改變，各組間無(wú)顯著差異 結(jié)論 本品經(jīng)大鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)表明，其中劑量相當(dāng)于臨床量的4.3倍，高劑量相當(dāng)于臨床量12.9倍，用如此大的劑量給大鼠ig2個(gè)月，均未見(jiàn)動(dòng)物含量減少，體重下降、毛色枯黃、狂跳或活動(dòng)遲緩及稀便、便秘等。也未見(jiàn)對(duì)血常規(guī)、肝腎功能有明顯影響，對(duì)動(dòng)物主要臟器未發(fā)現(xiàn)病理組織改變，表明應(yīng)用本品是安全的。
病理組織學(xué)觀察報(bào)告 實(shí)驗(yàn)大白鼠分空白對(duì)照組、甲亢靈膠囊中劑量組、甲亢靈膠囊高劑量組，每組10只，觀察心、脾、甲狀腺、肝、肺、腎、腎上腺、切片210張。
結(jié)果 心空白對(duì)照組有4/10大白鼠心肌細(xì)胞變性或灶性壞死。中劑量組有8/10大白鼠心肌細(xì)胞變性或灶性不死。高劑量組有7/10心肌細(xì)胞變性或灶性壞死。實(shí)驗(yàn)各組與空白對(duì)照組比較，其差別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著意義(P0＞0.05)。
脾空白對(duì)照組、中劑量組、高劑量組大白鼠脾白髓、紅髓結(jié)構(gòu)正常。
甲狀腺空白對(duì)照組、中劑量組、高劑量組大白鼠甲狀腺濾泡形狀正常，上皮細(xì)胞單層立方形，濾泡內(nèi)膠質(zhì)適中，間質(zhì)正常。
肝空白對(duì)照組、中劑量組、高劑量組大白鼠均有肝細(xì)胞濁腫、水樣變性或偶見(jiàn)灶性壞死，其病變程度平均積分分別為2.6±1.1，2.2±0.79，2.2±0.92。
肺空白對(duì)照組、中劑量組、高劑量組大白鼠肺泡大小適中，肺泡腔空虛，肺泡壁薄，支氣管壁層次清楚，管腔空虛。
腎空白對(duì)照組、中劑量組、高劑量組大白鼠腎小球分布均勻，大小適中，毛細(xì)血管清楚，腎小球囊腔和腎小球管腔空虛，上皮細(xì)胞正常。
腎上腺空白對(duì)照組、中劑量組、高劑量組大白鼠腎上腺皮質(zhì)質(zhì)厚適中，各帶細(xì)胞和隋質(zhì)細(xì)胞正常、血竇豐富。
本觀察未發(fā)現(xiàn)甲亢靈膠囊對(duì)大白鼠的心、脾、甲狀腺、肝、肺、腎、腎上腺有明顯的毒性損傷作用。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早蓮90 丹參90 夏枯草 90 山 藥90 龍骨(煅)180 牡蠣(煅)180 制備方法取山藥10％，粉碎成60目細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(60-70℃)的清膏，加乙醇2倍量，攪勻，放置10小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(95-100℃)的浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，加入適量煉蜜和乙醇制粒，整粒，裝膠囊，包裝，即得。
鑒別取本品3粒，除去膠囊殼，研細(xì)，加乙醇30分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml及鹽酸1ml，加熱回流1小時(shí)，放冷，用甲苯提取2次，每次10ml，合并提取液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述二種溶液各10ml，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-丙酮(9∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以1％香草醛硫酸溶液，100℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VID)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合膠為填充劑甲醇-1％冰醋酸溶液(10∶90)為流動(dòng)相。檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。理論板數(shù)按丹參素峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。
對(duì)照品溶液的制備精密稱(chēng)取丹參素鈉對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml中含50ug(相當(dāng)于丹參素43.75ug)的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品8粒，除去膠囊殼，研細(xì)，取約0.1g，精密稱(chēng)定，置具塞三角瓶中，精密加入50％甲醇25ml，稱(chēng)定重量，超聲處(300W，25KHz)30分鐘，放冷，稱(chēng)定重量，加50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，即得。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液10ul與供試品溶液5ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每片含丹參素，不得少于3.5mg。
實(shí)施例2 一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早蓮80 丹參80 夏枯草 80 山 藥80 龍骨(煅)160 牡蠣(煅)160 制備方法取山藥10％，粉碎成80目細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮三次，每次3小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次，每次3小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(80℃)的清膏，加乙醇3倍量，攪勻，放置12小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(100℃)的浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，加入適量煉蜜和乙醇制粒，整粒，裝膠囊，包裝，即得。
實(shí)施例3 一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早蓮110 丹參110 夏枯草 110 山 藥110 龍骨(煅)200 牡蠣(煅)200 制備方法取山藥10％，粉碎成100目細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(80℃)的清膏，加乙醇3倍量，攪勻，放置14小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(80℃)的浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，制粒，整粒，裝膠囊，包裝，即得。
實(shí)施例4 一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早蓮110 丹參110 夏枯草 110 山 藥110 龍骨(煅)200 牡蠣(煅)200 制備方法同實(shí)施例3，不同在于取龍骨、牡蠣加水煎煮二次，第一次4小時(shí)，第二次1小時(shí)；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次，第一次4小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(80℃)的清膏，加乙醇3倍量，攪勻，放置14小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(80℃)的浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，加入適量煉蜜和乙醇制粒，整粒，裝膠囊，包裝，即得。
實(shí)施例5 一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早蓮80 丹參80 夏枯草 80 山 藥80 龍骨(煅)160 牡蠣(煅)160 制備方法同實(shí)施例3，不同在于取龍骨、牡蠣加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次3小時(shí)；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次3小時(shí)。
權(quán)利要求
1、一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由包括以下重量份原料制成的膠囊劑
墨早蓮80-110 丹參80-110 夏枯草80-110
山藥80-110龍骨(煅)160-200牡蠣(煅)160-200
2、根據(jù)權(quán)利要求1的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，所述原料為以下重量份原料
墨早蓮90 丹參90 夏枯草 90
山藥90龍骨(煅)180牡蠣(煅)180
3、一種權(quán)利要求1-2之一的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，包括以下步驟
取山藥10％，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮二至三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二至三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至清膏，加適量乙醇，攪勻，放置，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，制?；蚣尤脒m量煉蜜和乙醇制粒，整粒，裝膠囊，即得。
4、根據(jù)權(quán)利要求3的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述方法還包括以下步驟所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(60-80℃)的清膏，所述加入龍骨、牡蠣煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.20(80-100℃)的浸膏。
5、根據(jù)權(quán)利要求3的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述山藥10％粉碎成60-100目的細(xì)粉；所述龍骨、牡蠣加水煎煮二次時(shí)，第一次2-4小時(shí)，第二次1-2小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次時(shí)，第一次2-4小時(shí)，第二次1-2小時(shí)。
6、根據(jù)權(quán)利要求5的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述龍骨、牡蠣加水煎煮二次時(shí)，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮二次時(shí)，第一次3小時(shí)，第二次1.5小時(shí)。
7、根據(jù)權(quán)利要求3的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述山藥10％粉碎成60-100目的細(xì)粉；所述龍骨、牡蠣加水煎煮三次時(shí)，每次1-3小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次時(shí)，每次1-3小時(shí)。
8、根據(jù)權(quán)利要求3的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述龍骨、牡蠣加水煎煮三次時(shí)，每次2小時(shí)；所述剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次時(shí)，每次2小時(shí)。
9、根據(jù)權(quán)利要求3的治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑的制備方法，所述步驟為取山藥10％，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；取龍骨、牡蠣加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；剩余的山藥與墨早蓮、丹參、夏枯草加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.10(60-70℃)的清膏，加乙醇2倍量，攪勻，放置約10小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入上述龍骨、牡蠣煎液，混勻，濃縮至相對(duì)密度約為1.10~1.20(95-100℃)的浸膏，噴霧干燥，加入上述山藥細(xì)粉，混勻，制粒(加入適量煉蜜和乙醇)，整粒，裝膠囊，約45~50粒，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)膠囊劑，是由包括以下重量份原料制成的膠囊劑墨早蓮80－11、丹參80－110、夏枯草80－110、山藥80－110、龍骨(煅)160－200、牡蠣(煅)160－200。本發(fā)明膠囊劑具有質(zhì)量穩(wěn)定，療效好，收得率提高，降低了生產(chǎn)成本的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P5/16GK1679683SQ200510004818
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月2日
發(fā)明者馮上舒 申請(qǐng)人:馮上舒