基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑用于治療痔的新用途的制作方法

專利名稱：基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑用于治療痔的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的新用途，特別是基質金屬蛋白酶1(MMP1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、基質金屬蛋白酶12(MMP12)抑制劑的新用途。更具體的講，本發明涉及應用基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑特別是基質金屬蛋白酶1(MMP1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、基質金屬蛋白酶12(MMP12)抑制劑治療和/或預防痔。再具體的講，本發明涉及基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑特別是基質金屬蛋白酶1(MMP1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、基質金屬蛋白酶12(MMP12)抑制劑在制備治療和/或預防痔的藥物或藥物組合物中的應用。
背景技術：
痔是肛墊(肛管血管墊)的支持結構、血管叢及動靜脈吻合支的病理改變和(或)異常移位，可導致出血、脫出等一系列臨床癥狀。“肛墊”是指齒狀線上區的增厚的黏膜下組織，內有大量竇狀血管組織、平滑肌以及膠原和彈性結締組織纖維(Treitz肌)等，其結構特性與海綿體或勃起組織相似。本領域技術人員稱此部黏膜為“直腸海綿體”或“肛門血管襯墊”(簡稱肛墊)。
目前，痔的病因并不十分明確，便秘和排便習慣異常通常被認為與痔的發生相關。流行病學調查顯示，年齡、性別、飲食、文化、環境等因素在痔的發病率中均有一定影響，此外，痔病患者常呈家族聚集性，提示遺傳因素可能參與了痔的發生。關于痔的發病機理還存在很多爭議，目前本領域技術人員眾所周知的理論包括血液動力學理論、肛墊下移理論和盆底動力學理論，但是，由于缺乏痔組織的病理學變化證據以及分子生物學變異資料，上述理論均沒有在本領域得到完全完善和證實。
所述的Treitz肌是肛墊的重要組分和支持結構，它是纖維結締組織和平滑肌纖維的網狀復合體，是肛墊的固定裝置，排便結束后有使肛墊向上回縮的作用，如果斷裂，肛墊即可出現回縮障礙。。Hass和Fox(1984)通過組織學研究發現，胎兒和小兒的Treitz肌纖維排列規律致密，相互平行，彈性纖維較多，纏繞痔血管的纖維網較緊密并固定于內括約肌。他們認為Treitz肌隨年齡增長出現退行變性現象，包括纖維逐漸出現扭曲、斷裂和疏松，彈性纖維較少。Bernstein經組織學觀察，發現脫出性痔的上方直腸粘膜下層的結締組織纖維呈現肥大、崩解和斷裂現象，有力地支持了Haas-Fox的論斷。目前認為肛墊的支持結構的退行性變，導致肛墊下移和痔血管叢的擴張，與痔的發生和嚴重度有關。
目前口服或外用的治療痔的藥物主要包括微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物以及肛墊黏膜保護劑。所述的微循環調節劑也稱為靜脈活性藥物，其治療的理論基礎是所述血液動力學理論，主要的藥理作用為改善靜脈張力，減輕靜脈的擴張。但是，由于沒有發現痔組織血液動力學調控紊亂的信號因子或信號通路，所述的口服或外用藥物在緩解痔的癥狀方面有一定的作用，但并不能阻止痔的病理發展進程。
基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，主要的生理功能是降解細胞外基質(ECM)成分，如膠原、明膠、彈性蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖等。目前已發現25種人源MMP，按結構和底物選擇性分成5類明膠酶、膠原酶、基質酶、膜型基質金屬蛋白酶(membrane type-MMP，MT-MMP)以及MMP-7、12、19、23、26等結構與功能比較特殊的MMP。其中MMP1即膠原酶1，主要參與降解I，II，III，VII和X型膠原；MMP3即基質裂解素1，主要參與降解III，IV，IX，and X型膠原，并且是MMP1的表達促進因子；MMP9即明膠酶B，主要參與降解I，IV，V，and X型膠原，MMP12即金屬彈性蛋白酶，是降解彈性蛋白的主要水解酶。
正常成人MMP的表達高度受控，大部分組織MMP的表達很少，只是在某些生理過程，如女性的月經、排卵、胚胎植入、分娩、產后子宮和乳腺的恢復、胚胎發育，以及組織分化更新，炎癥細胞轉移，傷口愈合和骨吸收等中表達增高，大都以非激活狀態的酶原形式分泌至細胞外。MMP調節機制的失衡使某些MMP表達和活性異常升高，參與了許多疾病，包括癌癥、關節病(包括關節強硬性脊椎炎、類風濕關節炎、痛風性關節炎(痛風)、炎性關節炎、Lyme病和骨關節炎等的發生和發展。
“基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑”是指可在一定程度上阻斷和/或干擾基質金屬蛋白酶(MMP)的表達、分泌及酶活性的天然的或合成的化合物和/或其他物質。。體內存在MMP的天然抑制物，如非特異性的蛋白酶抑制因子α2-巨球蛋白和一組特異性的MMP組織抑制因子(TIMP)。目前已知存在4種內源性的特異性MMP抑制因子(TIMP-1、-2、-3、-4)。人工合成的MMP抑制劑主要包括兩大類擬肽類金屬蛋白酶抑制劑，如Batimastat、marimastat、BB-94等，它們能夠模擬膠原的結構，與MMPs活性部位結合，從而有效地抑制大多數MMPs成員的活性，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9；非擬肽類金屬蛋白酶抑制劑，如Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3以及格列酮類藥物等。AG3340是一種有效的選擇性的口服抑制劑，可抑制MMP-2、-9、-13和-14。BAY12-9566能選擇性抑制MMP-2、-3和-9。BMS-275291能廣譜抑制基質金屬蛋白酶。COL-3(metastat)是四環素衍生物，能抑制MMP-2、MMP-9、VEGF和BFGF。格列酮類藥物有三種，即曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(roseglitazone)和匹格列酮(pioglitazone)，研究顯示，格列酮類藥物可抑制人類巨噬細胞及血管平滑肌細胞中MMP2和MMP9的表達及其活力。
基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑以及基質金屬蛋白酶9(MMP9)抑制劑目前主要用于治療癌癥、關節強硬性脊椎炎、類風濕關節炎、痛風性關節炎(痛風)、炎性關節炎、Lyme病和骨關節炎等疾病，迄今為止，尚沒有文獻報道將基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑用于治療痔以及用于制備治療痔的藥物。
本發明人通過實驗研究發現痔組織基質MMP1、MMP3、MMP9和/或MMP12的表達顯著增高，這說明基質金屬蛋白酶(MMP)的主動降解作用是痔組織病理生理發展的重要機制。本發明人認為，MMP抑制劑特別是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制劑能夠阻止痔的病理生理發展過程，可以用于治療和/或預防痔。基于這種認識，完成了本發明。
發明概述本發明提供了一種治療和/或預防痔的藥物組合物，所述組合物包含至少一種基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑優選是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制劑。所述組合物進一步包括載體、賦形劑等，進一步還可以包括目前已有的用于治療痔的微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物以及肛墊黏膜保護劑等。本發明實施中所用的舉證性止痛劑為雙氯芬酸鈉，所用的肛墊保護劑為氧化鋅。
本發明還提供了基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑在制備用于治療和/預防痔的藥物中的新用途。所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑優選是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制劑，更優選是Ag 33340、Bay12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮，最優選是COL-3和/或羅格列酮。
所述組合物的給藥途徑可以是局部給藥、口服給藥、肌肉注射給藥、靜脈注射給藥。優選是局部給藥，更優選是肛門內給藥。
所述藥物組合物可制成栓劑、膏劑、霜劑、熏洗劑、錠劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、注射劑、口服液等多種劑型。上述各種劑型的藥物均可按照藥學領域的常規方法制備。優選是栓劑、膏劑、霜劑、熏洗劑，更優選是栓劑、膏劑，最優選是栓劑。
所述藥物組合物中還可加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、濕潤劑、崩釋劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、防腐劑等，必要時加入香味劑、甜味劑等。本發明實施中所用的舉證性載體是聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯、飽和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羥丙基甲基纖維素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸鉀和可可脂。
所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的每日劑量是1μg-50mg/公斤體重的范圍內，更優選是5μg-10mg/公斤體重的范圍內，最優選是10μg-1mg/公斤體重的范圍內，本發明實施中所用的舉證性的劑量為30μg/公斤體重和300μg/公斤體重。
本發明實施中所用的舉證性基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑是COL-3和羅格列酮。
附圖簡述

圖1正常肛墊組織中彈性纖維染色結果圖2痔組織中彈性纖維染色結果圖3正常肛墊組織中MMP1表達情況圖4痔組織中MMP1表達情況圖5正常肛墊組織中MMP3表達情況圖6痔組織中MMP3表達情況圖7正常肛墊組織中MMP9表達情況圖8痔組織中MMP9表達情況圖9正常肛墊組織中MMP12表達情況圖10痔組織中MMP12表達情況圖11栓劑A用藥組和對照組縮短疼痛和出血的時間圖12栓劑A用藥組和對照組治療48小時后各項療效參數下降分值比值圖13栓劑A用藥組和對照組治療2周后各項療效參數下降分值比值圖14栓劑B用藥組和治療組縮短疼痛和出血的時間圖15栓劑B用藥組和對照組治療48小時后各項療效參數下降分值比值圖16栓劑B用藥組和對照組治療2周后各項療效參數下降分值比值發明詳述本發明是基于本發明人對痔的發病機制的研究的基礎上。本研究的一個重要發現是痔組織中MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表達顯著增高。MMP1即膠原酶1，主要參與降解I，II，III，VII和X型膠原MMP3即基質裂解素1，主要參與降解III，IV，IX，and X型膠原，并且是MMP1的表達促進因子；MMP9即明膠酶B，主要參與降解I，IV，V，and X型膠原，MMP12即金屬彈性蛋白酶，是降解彈性蛋白的主要水解酶。膠原和彈性蛋白是肛墊支持結構的重要組成成分，MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表達增加可導致固有層結締組織疏松，進而可使肛墊彈性下降，血管通透性增加，加重痔組織的水腫形成，并導致痔出血風險增加。本研究的結果表明，痔組織支持結構的破壞或退行性變并是不單純隨年齡增長發生的，而是存在由MMP的表達特別是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表達增高直接降解導致的肛墊支持結構的主動性破壞。
本發明人認為，基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，特別是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的抑制劑能夠阻止和/或延緩肛墊支持結構的破壞，從而阻止和/或延緩痔的病理發展過程，可以用于治療和/或預防痔。
因此，本發明提供了基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑在制備用于治療和/預防痔的藥物中的新用途。所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑優選是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制劑，更優選是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮，最優選是COL-3和/或羅格列酮。
本發明還提供了一種治療和/或預防痔的藥物組合物，所述組合物包含至少一種基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑優選是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制劑，更優選是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮，最優選是COL-3和/或羅格列酮。所述組合物進一步包括載體、賦形劑等，進一步還可以包括目前已有的用于治療痔的微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物以及肛墊黏膜保護劑等。本發明實施中所用的舉證性止痛劑為雙氯芬酸鈉，所用的肛墊保護劑為氧化鋅。
所述組合物的給藥途徑可以是局部給藥、口服給藥、肌肉內給藥、靜脈內給藥、經皮給藥。優選是局部給藥，更優選是肛門內給藥。
根據所用的給藥途徑，可以將上述組合物以各種可藥用的形式進行給藥。例如，可將本發明的藥物組合物以固體、溶液、乳液、分散體、微膠粒、脂質體等的形式使用，其中，得到的組合物中含有一種或多種用于本發明實踐的基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑作為其活性成分，可將活性成分與例如常規的無毒可藥用載體混合制成片劑、微丸、膠囊、栓劑、溶液劑、乳液、懸浮液、以及適于應用的其它形式。可使用的載體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、膠態二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中等鏈長的甘油三酯、葡聚糖以及其它適用于制劑生產的固體、半固體或液體形式的載體。此外，還可使用輔料、穩定劑、增稠劑、著色劑、防腐劑和香料。本發明實施中所用的舉證性載體是聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯、飽和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羥丙基甲基纖維素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸鉀和可可脂。藥物組合物中活性化合物(基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑)的含量為足以在待治療的疾病中產生所需效果的量。
所述藥物組合物可制成栓劑、膏劑、霜劑、熏洗劑、錠劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、注射劑、口服液等多種劑型。上述各種劑型的藥物均可按照藥學領域的常規方法制備。優選是栓劑、膏劑、霜劑、熏洗劑，更優選是栓劑、膏劑，最優選是栓劑。
所述藥物組合物中還可加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、濕潤劑、崩釋劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時加入香味劑、甜味劑等。
所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的每日劑量是1μg-50mg/公斤體重的范圍內，更優選是5μg-10mg/公斤體重的范圍內，最優選是10μg-1mg/公斤體重的范圍內，本發明實施中所用的舉證性的劑量為30μg/公斤體重和300μg/公斤體重。
本發明實施中所用的舉證性基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑是COL-3和羅格列酮。
本說明書中所使用的術語“痔“是指肛墊(肛管血管墊)的支持結構、血管叢及動靜脈吻合支的病理改變和/或異常移位，可導致出血、脫出等一系列臨床癥狀。本發明所述“痔”包括I度、II度、III度、IV度內痔、外痔和混合痔。
本說明書中所使用的術語“基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑”是指天然的或合成的化合物，它可在一定程度上阻斷和/或干擾基質金屬蛋白酶(MMP)的表達、分泌及酶活性。所述MMP抑制劑可以是激酶抑制劑、轉錄因子抑制劑例如AP-1抑制劑、組織抑制劑、蛋白酶抑制劑以及基質金屬蛋白酶信號轉導途徑的其它已知抑制劑或新型抑制劑。具體來講是4種內源性的特異性MMP抑制因子(TIMP-1、-2、-3、-4)，或者是人工合成的擬肽類金屬蛋白酶抑制劑，包括Batimastat、marimastat、BB-94，或者是人工合成的非擬肽類金屬蛋白酶抑制劑，包括Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮。
所述基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑優選是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制劑，更優選是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮，最優選是COL-3和/或羅格列酮。
下面結合附圖和實施例詳細描述本發明，所述的實施例是用于描述本發明，而不是限制本發明。
實施例實施例1痔組織與相對正常肛墊組織中的彈力纖維和基質金屬蛋白酶(MMP)表達情況及差異挑選自2003年10月至2004年8月獲得的痔上粘膜環切釘合術(PPH手術)標本24例，主要選擇三個母痔中一個或兩個母痔病變明顯，但至少有一處母“痔”病變不明顯的III度痔病人的內痔標本。病人年齡在35-60之間。在PPH手術后，將突出的母痔組織和相對正常的肛墊組織固定于15％中性福爾馬林溶液，石蠟包埋、連續切片。
采用H.E、免疫組織化學鏈菌素-親生物素-過氧化物酶連接法(SP)法，對所有病人的石蠟切片進行染色。5種單克隆抗體分別針對MMP1、MMP2、MMP3，MMP9和MMP12，均購自Santa Cruz公司。免疫組化基本方法為60℃烤片30分鐘，二甲苯脫石蠟20分鐘，梯度脫水；滅活內源性過氧化物酶；微波抗原修復；羊血清封閉后滴加相應一抗，4℃過夜后依次滴加生物素標記二抗、辣根過氧化物酶標記鏈酶卵白素，DAB顯色，Mayer`s蘇木素復染45秒。彈性纖維染色采用地衣紅法，切片經乙醇溶液梯度脫水后用地衣紅染色3小時，Mayer`s蘇木素復染。使用PBS代替一抗作空白對照，用正常血清替代一抗做替代對照，剔除脫片及背景著色過高的樣本，以進行痔和正常肛墊的染色質量控制。彈性纖維染色采用地衣紅法，切片經乙醇溶液梯度脫水后用地衣紅染色3小時，Mayer`s蘇木素復染。
閱片由不了解病人資料的病理科醫師按照文獻報告的方法進行基質金屬蛋白酶9(MMP9)染色以出現棕黃色顆粒為陽性。選取表達最強的部位，按著色程度分級基本未著色、染色與背景相似者為0分；著色淺、略高于背景者為1分；中度著色、明顯高于背景者為2分；強染、著色深棕者為3分。視野下陽性細胞數＜25％為0分，≥25％～50％為1分，≥50％～75％為2分，≥75％為3分。兩項計分相加后分為4級0～1分為(-)，2分為(+)，3～4分為(++)，5分以上為(+++)。所有數據用SPSS12.0 for Windows統計程序進行統計學分析。采用完全隨機設計多個樣本比較即Kruskal-Wallis H檢驗、t檢驗和χ2檢驗。
可以觀察到痔及肛墊的彈性纖維的形態及其異常，正常肛墊組織中纖維復合體的纖維形態規則、較密集，斷裂和變形少見，但痔組織中纖維復合體的纖維出現明顯的變形和斷裂等形態學改變。(正常肛墊組織中彈性纖維染色和痔組織中彈性纖維染色結果見圖1、2)本研究的一個重要發現是，與正常肛墊組織相比，痔組織中MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表達顯著增高(P＜0.05)(表1)(參見附圖3、4、5、6、7、8、9、10)。MMP1即膠原酶1，主要參與降解I，II，III，VII和X型膠原；MMP3即基質裂解素1，主要參與降解III，IV，IX，and X型膠原，并且是MMP1的表達促進因子；MMP9即明膠酶B，主要參與降解I，IV，V，and X型膠原，MMP12即金屬彈性蛋白酶，是降解彈性蛋白的主要水解酶。膠原和彈性蛋白是肛墊支持結構的重要組成成分，MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表達增加可導致固有層結締組織疏松，進而可使肛墊彈性下降，血管通透性增加，加重痔組織的水腫形成，并導致痔出血風險增加。本實施例的結論是，痔組織支持結構的破壞或退行性變并是不單純隨年齡增長發生的，而是存在由MMP的表達特別是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表達增高直接降解導致的肛墊支持結構的主動性破壞。
表1正常肛墊組織與痔組織中各因子表達的比較χ2P值MMP1*9.4350.024MMP3*8.7530.036MMP9**7.8510.049MMP12*8.9010.031*兩組間比較具有統計學顯著性意義(P＜0.05)
實施例2含有基質金屬蛋白酶抑制劑-COL-3的栓劑A的制備用常規的栓劑制作方法將下列化合物按下表(表2)所述含量比例混合表2栓劑A的組成和各成分含量

具體的講，生產方法是往加熱熔化的脂肪族基質——可可脂中逐步加入上表所述其他成分，同時不斷攪拌并使其分散均勻。冷卻至大約50℃時，將混合物注入到栓劑容器并進一步冷卻成形給出栓劑。按照上述方法制備的每粒栓劑質量為4g。
另外，將表2所述的成分中的脂肪族基質改為純水，可制成相應膏劑。
實施例3含有基質金屬蛋白酶抑制劑——羅格列酮的栓劑B的制備用常規的栓劑制作方法將下列化合物按下表(表3)所述含量比例混合表3栓劑B的組成和各成分含量

具體的講，生產方法是往加熱熔化的脂肪族基質——可可脂中逐步加入上表所述其他成分，同時不斷攪拌并使其分散均勻。冷卻至大約50℃時，將混合物注入到栓劑容器并進一步冷卻成形給出栓劑。按照上述方法制備的每粒栓劑質量為4g。
另外，將表3所述的成分中的脂肪族基質改為純水，可制成相應膏劑。
實施例4含有基質金屬蛋白酶抑制劑-COL-3的栓劑A對痔的治療效果采用隨機、雙盲對照的方法觀察20例I-III度痔病患者(用藥組10例、對照組10例)。用藥組使用實施例2所置備的肛門栓劑A，對照組使用不含活性成分COL-3的相應賦形劑制成的肛門栓劑。患者每天用藥2次，早晚各1次，連續使用7天。主要療效指標為疼痛和止血；次要療效指標為水腫、糜爛、瘙癢和患者自覺病情開始減輕的時間。所有指標(時間除外)采用4級評分法1分為無癥狀、2分為輕度、3分為中度、4分為嚴重。時間以小時計。
結果見圖11、圖12、圖13，如下所述48h后解除癥狀的總有效率74.40％；一周后總有效率為82.60％；疼痛開始減輕的平均時間為22.7h，明顯早于對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為28.6h，也明顯早于對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
實施例5含有基質金屬蛋白酶抑制劑——羅格列酮的栓劑B對痔的治療效果采用隨機、雙盲對照的方法觀察20例I-III度痔病患者(用藥組10例、對照組10例)。用藥組使用實施例3所置備的肛門栓劑B，對照組使用不含活性成分羅格列酮的相應賦形劑制成的肛門栓劑。患者每天用藥2次，早晚各1次，連續使用7天。主要療效指標為疼痛和止血；次要療效指標為水腫、糜爛、瘙癢和患者自覺病情開始減輕的時間。所有指標(時間除外)采用4級評分法1分為無癥狀、2分為輕度、3分為中度、4分為嚴重。時間以小時計。
結果見圖14、圖15、圖16，如下所述48h后解除癥狀的總有效率76.30％；一周后總有效率為86.40％；疼痛開始減輕的平均時間為21.7h，明顯早于對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為27.4h，也明顯早于對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
實施例6含有COL-3、雙氯芬酸鈉和氧化鋅的栓劑A1的制備以及療效按照實施例2所記載的栓劑A的組成和各成分含量以及制備方法制備栓劑A1，其差別僅在于栓劑A1中還進一步含有雙氯芬酸鈉(即止痛劑)25mg和氧化鋅(即肛墊黏膜保護劑)80mg，將上述成分中的脂肪族基質改為純水，可制成相應膏劑。
按照實施例4所記載的臨床試驗方法檢測栓劑A1的療效，結果顯示48h后解除癥狀的總有效率74.90％；一周后總有效率為82.80％；疼痛開始減輕的平均時間為22.2h，明顯早于對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為28.3h，也明顯早于對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
實施例7含有羅格列酮、雙氯芬酸鈉和氧化鋅的栓劑B1的制備以及療效按照實施例3所記載的栓劑B的組成和各成分含量以及制備方法制備栓劑B1，其差別僅在于栓劑B1中還進一步含有雙氯芬酸鈉(即止痛劑)25mg和氧化鋅(即肛墊黏膜保護劑)80mg，將上述成分中的脂肪族基質改為純水，可制成相應膏劑。
按照實施例5所記載的臨床試驗方法檢測栓劑B1的療效，結果顯示48h后解除癥狀的總有效率76.90％；
一周后總有效率為86.10％；疼痛開始減輕的平均時間為21.2h，明顯早于對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為26.9h，也明顯早于對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
權利要求
1.一種治療和/或預防痔的藥物組合物，其包含一種或多種基質金屬蛋白酶抑制劑。
2.根據權利要求書1的藥物組合物，其中所述的基質金屬蛋白酶抑制劑是指抑制基質金屬蛋白酶的表達、分泌和/或活性的物質以及具有此作用的所有的化合物。
3.根據權利要求書1和2的藥物組合物，其中所述的基質金屬蛋白酶抑制劑選自TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4、Batimastat、marimastat、BB-94、Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮。
4.根據權利要求書1-3任一項的藥物組合物，其中所述的基質金屬蛋白酶抑制劑是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、羅格列酮和/或匹格列酮。
5.根據權利要求書1-4任一項的藥物組合物，其中所述的基質金屬蛋白酶抑制劑是COL-3和/或羅格列酮。
6.根據權利要求1-5任一項的藥物組合物，其中還包括用于治療痔的微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物和/或肛墊黏膜保護劑。
7.根據權利要求1-6任一項的藥物組合物，所述組合物的給藥途徑是局部給藥、口服給藥、肌肉注射給藥、靜脈注射給藥。
8.根據權利要求1-7任一項的藥物組合物，所述藥物組合物是栓劑、膏劑、霜劑、熏洗劑、錠劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、注射劑、口服液。
9.根據權利要求1-8任一項的藥物組合物，其中基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的每日劑量是1μg-50mg/公斤體重。
10.根據權利要求1-9任一項的藥物組合物，其中基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的每日劑量是10μg-1mg/公斤體重。
11.根據權利要求1-9任一項的藥物組合物，其中所述栓劑包含以下成分COL-320mg、雙氯芬酸鈉25mg、氧化鋅80mg、聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯160mg、飽和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羥丙基甲基纖維素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸鉀20mg和可可脂2774mg。
12.根據權利要求1-9任一項的藥物組合物，其中所述栓劑包含以下成分羅格列酮2mg、雙氯芬酸鈉25mg、氧化鋅80mg、聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯160mg、飽和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羥丙基甲基纖維素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸鉀20mg和可可脂2792mg。
13.根據權利要求1-12的藥物組合物，其中所述痔包括I度、II度、III度、IV度內痔、外痔和/或混合痔。
14.基質金屬蛋白酶抑制劑在制備治療和/或預防痔的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的新用途，特別是基質金屬蛋白酶1(MMP1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、基質金屬蛋白酶12(MMP12)抑制劑的新用途。更具體的講，本發明涉及應用基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑特別是基質金屬蛋白酶1(MMP1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、基質金屬蛋白酶12(MMP12)抑制劑治療和/或預防痔。再具體的講，本發明涉及基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑特別是基質金屬蛋白酶1(MMP1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、基質金屬蛋白酶12(MMP12)抑制劑在制備治療和/或預防痔的藥物或藥物組合物中的應用。
文檔編號A61P9/00GK1660429SQ200510000278
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月10日 優先權日2005年1月10日
發明者王振軍, 趙博, 韓煒 申請人:王振軍, 趙博, 韓煒