專利名稱：水溶膽汁酸制劑的干燥形式制備及其用途的制作方法
專利說明水溶膽汁酸制劑的干燥形式制備及其用途
背景技術：
膽汁酸鹽為衍生自膽固醇的有機酸，其是天然的離子型去污劑，在類脂物的吸收、運輸和分泌中起著關鍵作用。術語初級膽汁酸是指由肝臟從頭合成的那些。在人體中，初級膽汁酸包括膽酸(3α，7α，12α-三羥基-5β-膽烷酸)(“CA”)和鵝脫氧膽酸(3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸)(“CDCA”)。腸道細菌對這些膽汁酸的脫羥基作用產生更疏水的二級膽汁酸如脫氧膽酸(3α，12α-二羥基-5β-膽烷酸)(“DCA”)和石膽酸(3α-羥基-5β-膽烷酸)(“LCA”)。這四種膽汁酸CA、CDCA、DCA和LCA通常占人體中膽汁酸池的99％以上。被肝臟進一步代謝的二級膽汁酸有時被稱為三級膽汁酸。
在人體中產生的酮基膽汁酸居第二位，其是膽汁酸羥基(特別是7-羥基)被結腸細菌氧化的結果。但酮基膽汁酸很快被肝臟還原為相應的α或β-羥基膽汁酸。例如，CDCA的相應酮基膽汁酸為7-酮基石膽酸，其具有相應β-羥基膽汁酸的一種還原產物為三級膽汁酸，熊脫氧膽酸(3α-7β-二羥基-5β-膽烷酸)(“UDCA”)。
在大鼠和小鼠中發現的含6β-羥基的膽汁酸被稱為鼠膽酸；豬產生的6α-羥基膽汁酸被命名為豬膽酸和豬脫氧膽酸。水棲哺乳動物的23-羥基膽汁酸被稱為phocecholic和phocedeoxycholic acid。
通常，超過99％的分泌進人體膽汁中的天然存在的膽汁鹽是結合的。結合物是其中第二有機取代基(如甘氨酸、牛磺酸、葡糖醛酸、硫酸酯或很少情況下其他取代基)通過酯、醚或酰胺鍵連接到側鏈羧基或連接到環羥基中的一個上的膽汁酸。因此，與甘氨酸或牛磺酸結合的膽汁酸的離子化性由甘氨酸或牛磺酸取代基的酸度決定。
游離的未結合膽汁酸單體的pKa值約為5.0。但甘氨酸結合膽汁酸的pKa值平均為3.9，牛磺酸結合膽汁酸的pKa小于1.0。因此，結合的作用是降低膽汁酸的pKa以便大部分在任意給定的pH下離子化。由于離子化鹽形式的水溶性比質子化酸形式的水溶性要好，因此結合提高在低pH下的溶解度。游離膽汁酸鹽在pH 6.5-7下從水溶液中沉淀出來。相比之下，甘氨酸結合膽汁酸的沉淀僅發生在pH低于5時。牛磺酸結合膽汁酸在非常強的酸性條件(pH低于1)下仍保持在水溶液中。但在胃的pH范圍內，某些膽汁酸如UDCA和CDCA不再可溶。
膽汁酸側鏈與甘氨酸或牛磺酸的結合對完全離子化的膽汁鹽的疏水性幾乎沒有影響。越疏水的膽汁鹽表現出的對磷脂和膽固醇的溶解能力越高，并因此是更好的去污劑。越疏水的膽汁鹽在體內和體外也對各種膜越有害。
天然的膽汁鹽池總是含多種膽汁酸鹽。兩種或多種不同疏水性的膽汁鹽的混合物可起到中間疏水性的單一膽汁鹽的作用。因此，兩種不同疏水性的膽汁酸的混合物的去污性和毒性通常介于各個組分之間。
膽汁酸有多種性質。例如，UDCA可為有用的免疫調節劑。其還可抑制人腸上皮細胞中和體內一氧化氮合成酶(NOS)的誘導。膽汁酸可用作胃蛋白酶抑制劑，其中UDCA是最有效的。此外，膽汁酸可具有膜穩定性。UDCA是新型選擇性糖皮質激素受體(GR)改善劑的原型，其表達NF-KB而不誘導GR的轉錄激活功能。此外，UDCA在調節肝和非肝細胞中對通過不同凋亡路徑起作用的多種試劑的凋亡閾值中起到獨特的作用。最后，UDCA有特異的抗氧化性。UDCA的OH自由基清除效率顯著，因為其與該自由基的反應速率常數比眾所周知的藥物學清除劑甘露醇和生理學清除劑葡萄糖或組氨酸的反應速率常數高約十倍。這樣的清除活性可使UDCA能通過調節線粒體跨膜電位和活性氧物種的生成來抑制脫氧膽酸誘導的凋亡。
膽汁流由流經肝臟的膽汁鹽流產生。熊脫氧膽酸可通過誘導肝細胞向膽汁中釋放ATP，ATP然后通過下游膽管上皮細胞通過改變細胞溶質Ca++而促進流體和電解質分泌，由此促進膽汁流。一般認為腸肝循環中的膽汁鹽能通過抑制或去阻遏膽固醇7-羥基酶的活性而調節膽汁酸的合成，其中膽固醇7-羥基酶為膽汁酸生物合成路徑中的速率限制酶。膽汁形成代表有機化合物(如膽紅素)、內源性代謝物(如甾類激素的兩親性衍生物)和多種藥物及其他非生命物質溶解和排泄的重要途徑。
膽汁酸可在肝臟脂蛋白受體(apo B.E.)的調節中起作用并因此可調節肝臟攝取脂蛋白膽固醇的速率。另一方面，膽汁鹽向膽汁中的分泌與兩種其他膽汁類脂即磷脂酰膽堿(卵磷脂)和膽固醇的分泌相結合。膽汁鹽輸出和卵磷脂及膽固醇輸出的結合為肝臟膽固醇的消除提供了一條主要途徑。膽汁酸也可以是通過直接作用于羥甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶或間接通過調節腸中膽固醇的吸收調節膽固醇合成的一個因素。膽汁鹽與卵磷脂一道以混合膠束和囊泡的形式增溶膽汁中的膽固醇。在腸中，混合膠束形式的膽汁鹽參與腸腔內膽固醇、脂溶性維生素和其他類脂的溶解、運輸和吸收。膽汁鹽可涉及鈣和鐵從腸腔到刷狀緣的運輸。
UDCA是熊膽汁的主要組分，已被用作治療和預防多種肝病的主要藥劑。其醫藥用途可包括溶解射線可透過的膽石和治療膽汁性消化不良、原發性膽汁性肝硬變、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎和C型肝炎。高水平的膽汁酸顯著抑制C肝病毒的增殖。
UDCA的親水性可在肝臟壞死性炎癥中賦予細胞保護。UDCA也顯著改善慢性肝炎中肝損傷的轉氨酶和膽汁淤積酶指標并緩解酒精性脂肪肝。膽汁鹽不足和因此降低的膽汁中膽固醇的溶解度可在膽固醇膽結石的發病中起一定作用。
膽汁酸在許多其他疾病(包括影響心臟和胃腸道的那些)的治療中也可有顯著的治療功能。例如，UDCA對全身血管床有血管舒張作用，但既不改變肺血管功能也不改變心臟功能。關于胃腸道，膽汁酸基本抑制幽門螺桿菌的生長。
盡管膽汁酸具有特別有價值的醫藥用途，可作為治療活性劑和作為載體和/或佐劑，但膽汁酸的工業應用僅限于其中膽汁酸以固體形式存在的藥劑(如片劑、膠囊和懸浮體)。這是由于膽汁酸在約1-8的pH下不溶于水介質中的緣故。膽汁具有特別苦的味道和同樣苦的余味且余味能持續數小時，這也是由于膽汁的不溶性引起的。可得到的少數幾種水性劑型都不穩定，且由于pH控制和保持問題導致用途非常有限。而且，一些市售的膽汁酸藥物劑型已經發現生物利用率不足。固體膽汁酸形式更是如此。
因此需要作為(液體)或形成(固體)澄清水溶液的液體和固體膽汁酸制劑。
發明簡述 膽汁酸組合物可有利地以干燥或固體形式貯存或給藥。因此，本發明涉及一種膽汁酸的干燥或固體制劑，其一旦與水接觸即形成澄清或無顆粒溶液。本發明的干燥或固體形式可通過膽汁酸的澄清或無顆粒的溶液(“母液”)制備。本發明還涉及制備和/或溶解此類干燥或固體形式的方法。這些制劑的優點包括提高膽汁酸的生物利用率、血漿生物利用率和可吸收性。本發明的制劑的其他優點包括提高一種或多種藥物化合物的生物利用率、血漿生物利用率和可吸收性。
在一些優選的實施方案中，本發明的干燥或固體制劑與水接觸形成包含如下組分的溶液(1)膽汁酸、其衍生物、其鹽或其與胺的結合物；(2)水；和(3)水溶性淀粉轉化產物，其量足以使所述膽汁酸和淀粉轉化產物在選定pH范圍內的任意pH下保持在溶液中。根據一些優選的實施方案，本發明的干燥或固體制劑與水接觸形成包含如下組分的溶液(1)膽汁酸、其衍生物、其鹽或其與胺的結合物；(2)水；和(3)水溶性非淀粉多糖和水溶性淀粉轉化產物，其量足以使所述膽汁酸和多糖在選定pH范圍內的任意pH下保持溶解狀態。
本發明的干燥或固體形式與水接觸可形成進一步包含抗性麥芽糊精、水溶性人參提取物、藥學適宜量的藥物化合物、水溶性鉍化合物或其組合的溶液。當所述溶液包含一種或多種這類物質時，可調節所述溶液組合物以確保這些物質保持溶解狀態。
本發明的干燥或固體制劑可包含一種或多種崩解劑。在本發明的一些實施方案中，膽汁酸組合物的溶液制劑包含崩解劑以促進給藥后其干燥形式的崩散或崩解。本發明的溶液的pH可在高能超聲下用酸調節。在本發明的一些非限制性實施方案中，高能超聲加速所述干燥或固體膽汁酸制劑的溶解。
本發明的干燥或固體形式由澄清或無顆粒的母液制備。在本發明的一些實施方案中，由膽汁酸組合物溶液制劑得到的干燥形式可用從流化床干燥技術發展來的造粒法來造粒。在該系統中，可溶性纖維溶液(造粒溶液)被噴射到懸浮的干燥形式中或之上，隨后在懸浮氣中快速干燥。
在本發明的一些實施方案中，提供了包含如下組分的組合物(1)膽汁酸、其衍生物、其鹽或其與胺的結合物；(2)水；和(3)碳水化合物，其量足以使所述膽汁酸組分和碳水化合物在選定pH范圍內的任意pH下保持溶解狀態，其中所述碳水化合物為水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖的組合。在包含可溶性非淀粉多糖和高分子量淀粉轉化產物二者的實施方案中，其各自的量為使得當它們一起結合在組合物中時，足以使所述膽汁酸組分、高分子量淀粉轉化產物、可溶性非淀粉多糖和藥物化合物(如果有的話)在選定pH范圍內的任意pH下保持溶解狀態。
在本發明的一些實施方案中，提供了可增加對藥物的響應強度或增加藥物功效的復合治療組合物。這樣的組合物可實現藥物化合物的較低劑量給藥、在不同位點攻擊疾病綜合病癥、影響藥物化合物的消除和/或改變藥物化合物的吸收。這樣的組合物可導致或有助于減少藥物的毒性和/或副作用。
在一些實施方案中，本發明的膽汁溶液被干燥。本發明還涉及由膽汁酸組合物的溶液制劑通過凍干、蒸發或本領域已知的任意其他措施得到的干燥形式。所述溶液可經部分干燥以產生半固體形式。所述溶液可經徹底干燥以形成固體、粉末或顆粒。所述水溶液的干燥形式可基本無水。干燥形式可通過流化法、托盤法(tray process)、噴霧法和冷凍法來干燥。干燥形式可作為固體劑型或在給藥前與水合并而直接給藥。
本發明還涉及治療或預防人體或動物疾病的方法，所述方法包含施用本發明的組合物。
圖1施用實施例II和VI及表4的制劑后，UDCA(方形)和GUDCA(三角形)的血清濃度對時間的圖。
圖2施用實施例III和VI及表4的膽汁酸制劑后，UDCA的血清濃度對時間的圖。
圖3口服根據實施例IX制備的無鉍的UDCA液體制劑后，組I的人體UDCA藥物代謝動力學參數的平均圖(n＝5)。
圖4口服根據實施例IX制備的UDCA液體制劑后，組II的人體UDCA藥物代謝動力學參數的平均圖(n＝5)，示意。
圖5A由哥倫比亞培養基培養的幽門螺桿菌的透射電鏡照片。
圖5B用根據實施例IX制備的UDCA+檸檬酸鉍處理后48小時的幽門螺桿菌的透射電鏡照片。
圖5C用UDCA+檸檬酸鉍處理后72小時的幽門螺桿菌的透射電鏡照片。
圖6根據實施例III制備的無防腐劑、調味劑和甜味劑的液體制劑劑型中UDCA的NMR數據。
圖7根據實施例III制備的無防腐劑、調味劑和甜味劑的液體制劑劑型中UDCA的HPLC數據。
圖8UDCA標準物的HPLC圖。
圖9幽門螺桿菌培養方法。
圖10幽門螺桿菌培養方法。
圖11幽門螺桿菌培養方法。
圖12pH對根據實施例XIX制備的二級水溶膽汁酸溶液制劑的透明度的關系圖，其中所述溶液由通過將來自初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式在2分鐘內再次溶解得到。每100mL的所述初級溶液包含200mg UDCA和(A)4g，(B)5g，(C)6g，(D)7g，(E)8g或(F)9g麥芽糊精(DE＝15)。
發明詳述 本發明涉及一種包含如下組分的水溶液(i)一種或多種選自可溶性膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽或胺結合膽汁酸(統稱為“膽汁酸”)的膽汁酸；(ii)水；和(iii)一種或多種水溶性淀粉轉化產物或水溶性非淀粉多糖，其量足以在期望的pH范圍內的任意pH下產生不形成沉淀的溶液。
所述組合物可包含其自身具有藥學效用的膽汁酸或其鹽。本發明的制劑可作為載體、佐劑或增強劑，用于遞送在所述期望的pH范圍內在本發明的組合物中保持溶解的藥物物質。在本發明的一些實施方案中可包含不一定溶解的非膽汁酸藥物。
本發明的一個優點在于在從酸性到堿性的任意pH下膽汁酸和碳水化合物均保持溶解而不沉淀。這些膽汁酸水溶液體系絕對沒有沉淀或顆粒物。本發明進一步的優點在于所述水溶液體系在加入強酸或強堿后不表現出物理性質的改變，如透明度、顏色或氣味的改變，即使在50℃的加速條件下貯存數月后再觀察也是如此。
在本發明的一些實施方案中，膽汁酸水溶液體系通過口服給藥，這樣，其通過胃腸道進入腸的堿性環境中而不因與酸性胃液接觸而發生膽汁酸沉淀。這些制劑表明胃腸道中完好的膽汁酸溶液體系可被有效和完全地吸收。
根據本發明，膽汁酸溶解度(如沉淀和物理性質改變)不受特定膽汁酸的羧酸側鏈是否可被質子化(非離子化)、離子化或是否是簡單羧酸的影響。膽汁酸羧酸側鏈的離子化狀態在很大程度上影響這些水溶液體系中膽汁酸形成膠束的能力。在本發明的一些實施方案中，所述離子化狀態通過調節pH來操縱以控制含有藥物的膽汁酸的膠束形成，以便將這些水溶液體系用作治療活性劑、作為藥物佐劑、作為藥物載體或作為藥物溶解度增強劑。這些水溶液體系可制備為具有理想的pH而在長時間后沒有沉淀或物理性質劣化缺點的口服劑、灌腸劑、漱口藥、含漱液、鼻用制劑、耳用制劑、注射劑、灌洗劑、局部皮膚制劑、其他局部制劑和化妝品制劑。
適合的膽汁酸為任意類型的水溶性膽汁酸。膽汁酸鹽為膽汁酸的任意水溶性鹽。本發明的可溶性膽汁酸衍生物為在水溶液中的溶解性同于或高于相應非衍生膽汁酸的那些衍生物。膽汁酸衍生物包括但不限于在膽汁酸的羥基和羧酸基上與其他官能團(包括但不限于鹵素和氨基)形成的衍生物。膽汁酸的水溶性鹽可通過前述膽汁酸與胺反應形成，所述胺包括但不限于脂肪族游離胺(如三亞乙基四胺、二亞乙基三胺、四亞乙基五胺)和堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸)和氨基糖(如D-葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺)和季銨衍生物(如膽堿)、雜環胺(如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、吡咯烷、三乙醇胺和三甲醇胺)。根據本發明，膽汁酸的水溶性金屬鹽和水溶性的O-磺化膽汁酸也包括在可溶性的膽汁酸鹽之內。
本發明的膽汁酸可選自鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘代脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺熊脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧明酸、牛磺脫氧膽酸、牛磺石膽酸、甘氨熊脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸和其甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物。此外，本發明的膽汁酸可選自初級、二級和三級膽汁酸。
UDCA在pH＜7時幾乎不溶。UDCA的pKa為5.1，其質子化形式的溶解度為9μmol/L。溶液制劑中UDCA的溶解度為約100mg/ml，這等于未處理的UDCA的溶解度的幾乎30,000倍。因此，本發明的主要優點在于，通過遞送溶解在溶液中的膽汁酸獲得遠高于其他制劑的高膽汁酸(膽汁、血液等)體內水平。因此，由于各個機能障礙中全身供給的適宜膽汁酸的濃度高，因此可比現有制劑更完整地獲得膽汁酸的治療潛能。利用膽汁溶解不完全且緩慢的現有制劑可獲得的膽汁酸體內水平較低。此外，由于其低吸收和腸肝循環作用導致在血液中檢測不到藥學活性膽汁酸如UDCA。由于膽汁酸完全溶于本發明的制劑中，因此可獲得較高的膽汁酸體內水平，即使給藥劑量較小也是如此。
在本發明的一些實施方案中，在單一的制劑中可使用多種膽汁酸。兩種或多種不同疏水性的膽汁鹽的混合物可起到中間疏水性的單一膽汁鹽的作用。因此，兩種或多種膽汁鹽的混合物可具有獨特的生理學優點，如比單一的膽汁酸更高的去污性和更低的毒性。
適用于本發明的碳水化合物包括水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖。水溶性淀粉轉化產物可在不同的pH條件下通過淀粉部分或不完全水解獲得。它們也可具有約4到約40的葡萄糖當量(DE)。DE是淀粉聚合物水解度的定量量度。它是相對100份葡萄糖標準物的還原能力的量度。DE越高，表明淀粉水解程度越高。隨著產物的進一步水解(更高)，平均分子量降低。非限制性的實例包括麥芽糊精、糊精、液體葡萄糖、玉米糖漿固體(液體葡萄糖干粉)和可溶性淀粉，優選麥芽糊精或玉米糖漿固體，最優選玉米糖漿固體。就本發明的目的而言，術語“玉米糖漿”包括玉米糖漿和液體葡萄糖。水溶性非淀粉多糖可為水溶性纖維，如瓜爾膠、果膠、車前子、燕麥膠、大豆纖維、燕麥麩、玉米糠、纖維素和麥麩。
用于本發明中的高分子量水溶性淀粉轉化產物的量至少為使所選膽汁酸鹽在期望的濃度下和期望的pH范圍內可溶解所需的量。為防止膽汁酸從本發明的水溶液制劑中沉淀所需的麥芽糊精的大致最小量取決于其DE值。在本發明的優選實施方案中，對于每0.2g膽汁酸而言，為防止膽汁酸從本發明的水溶液制劑中沉淀所需的DE值為12-25的麥芽糊精如MaltrinM150、MaltrinM180、MaltrinM200、MaltrinM250(玉米糖漿固體)、液體葡萄糖和可溶性淀粉的大致最小量對于CDCA約為30g，對于UDCA約為5g，對于7-酮基石膽酸(KLCA)約為12g，對于膽酸約為10g，對于脫氧膽酸約為50g，對于豬脫氧膽酸約為3.5g。在本發明的優選實施方案中，對于每0.2g膽汁酸而言，麥芽糊精(DE 5-10)如MaltrinM040、MaltrinM100的大致最小量對于CDCA約為18g，對于UDCA約為3g，對于7-酮基石膽酸(KLCA)約為7g，對于膽酸約為6g，對于脫氧膽酸約為30g，對于豬脫氧膽酸約為2.1g。
抗消化麥芽糊精為水溶性膳食纖維。該可溶的抗性麥芽糊精由玉米淀粉生產(與生產常規麥芽糊精的工藝相似)，從而有目的地將部分常規的α-1，4葡萄糖鍵轉化為無規的1，2-、1，3-和1，4-α或β鍵。人體消化系統僅有效地消化α1，4-鍵；因此其他鍵賦予分子抗消化性。這樣，生成的其他鍵不會在小腸中被吸收而是被轉移到大腸處。該抗性麥芽糊精在大腸中部分發酵，同時未被利用的部分被排泄出體外。該水溶性麥芽糊精有助于保持正常健康的血清膽固醇水平、血液甘油三酸酯水平、血液葡萄糖水平、腸規律性和腸微生物群落。在本發明的一些實施方案中，溶液制劑可包含水溶性的抗消化麥芽糊精。
在本發明的一些實施方案中，制劑可包含環糊精。
藥物物質最經常通過固體劑型如粉劑、干粒劑、片劑和膠囊劑口服給藥。固體劑型可方便操作、提高物理性質和改進穩定性。在許多情況下已經發現藥物物質的溶解度和其他物理化學性質影響其從固體劑型的生理學可利用率。所述干燥形式包含水溶性膽汁酸、易溶的高分子量淀粉轉化產物和易于溶解的崩解劑。膽汁酸溶解度的提高導致溶解速率的提高。這樣，通過溶解速率的提高可大大提高吸收速率。
本發明的組合物還可包含崩解劑，以促進給藥后所述干燥或固體形式的崩散或崩解。所述崩解劑可以是淀粉如Veegum HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔漿、和羧甲基纖維素、粘土、纖維素、aligns、樹膠、和交聯聚合物(交聯聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)和交聯淀粉(羥基乙酸淀粉鈉)。崩解功能歸因于毛細作用而非溶脹。一般而言，水溶性崩解劑可在干燥前與活性組分混合。當使用水不溶性崩解劑時，可向干燥狀態的粉末共混物中加入5％重量的淀粉。如果希望更快地崩解，該量可增加至10或15％。2～4％的羥基乙酸淀粉鈉在不到30秒的時間內溶脹7倍到12倍，而交聯羧甲基纖維素在不到10秒的時間內溶脹4倍到8倍。
二氧化碳的放出是使源自膽汁酸組合物溶液制劑的干燥形式快速溶解的有效途徑。當加入水中時，含碳酸氫鈉和酸化劑(如酒石酸或檸檬酸)的混合物的干燥形式將泡騰。碳酸氫鈉的量可為膽汁酸的量的約十倍。所述酸化劑的量可比碳酸氫鈉的量高百分之二十。加入足量的酸以產生中性或略酸性反應，此時在水中的溶解快速且完全。
本發明還涉及源自膽汁酸組合物的溶液制劑的制備。60℃下加熱或不加熱的高能超聲可用于溶解本發明的干燥或固體制劑。高能超聲系統可用來驅動溶液制劑制備過程中已沉淀的化合物重回溶液中。對超聲時間、功率和波幅的效果進行了優化，以驅動化合物重回溶液中。產生0-1150瓦的20kHz聲能的超聲波儀可用于形成本發明的澄清水溶液。
干燥形式可由母液通過濕法造粒、干法造粒和流化床造粒而制得。當成分具有足夠的固有粘合性或內聚性時，可使用干法造粒法(造渣)來造粒。濕法和干法造粒的一般步驟為稱量、混合、造粒(造渣)和過篩。流化床造粒可通過向懸浮顆粒床中或之上噴射造粒溶液或溶劑、然后在懸浮氣中快速干燥而進行。在這些系統中，作為源自母液的干燥形式的懸浮顆粒可包覆含腸溶聚合物的造粒溶液或溶劑。所述腸溶聚合物可包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯(CAP)(其在pH高于6時能有效起到腸溶衣的作用)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纖維素酯(CAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)和琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCAS)。這種含這些腸溶聚合物的顆粒形式在胃中保持完好，但一旦到達腸和結腸中就將溶解并釋放活性成分。
滾圓法(一種造粒形式)是指從濕法造粒或流化床造粒法中形成球粒(球)。可通過擠出機制備直徑在500微米-12毫米范圍內的棒形圓柱段。擠出后，所述段被置于球形造粒機中，在這里它們通過轉板上的離心力和摩擦力被成形為球形。微球被干燥然后包衣。在本發明的一些實施方案中，膽汁酸組合物溶液制劑的干燥形式可通過滾圓法制備然后包覆腸溶聚合物。
制劑不沉淀出其膽汁酸、淀粉轉化產物、可溶性非淀粉多糖或其藥物化合物的選定的pH范圍可以是水溶液體系可得到的任意pH范圍。優選該范圍介于約pH 1和約pH 14之間，更優選介于約pH 1和約pH 10之間。還更優選該范圍為根據給藥方法足以使藥物制劑從制備到給藥到在體內吸收的過程中一直保持溶解的水溶液體系中可得到的pH范圍的任何子集。盡管酸性條件下膽汁酸通常不溶，但在本發明的一些實施方案中，膽汁酸在酸性條件下作為游離膽汁酸而保持溶解。在本發明的一些實施方案中，所述組合物可用作其中藥物化合物在口腔、胃和腸中占主導的pH水平下保持溶解而不沉淀的藥物制劑。
本發明涵蓋廣泛范圍的藥物物質的使用。非限制性的實例包括激素、激素拮抗劑、止痛劑、退熱劑、抗炎藥、免疫活性藥、抗腫瘤藥、抗生素、抗炎劑、擬交感神經藥、抗感染藥、抗腫瘤劑和麻醉劑。進一步的非限制性實例包括靶向或作用于胃腸道、肝臟、心血管系統和呼吸系統的藥物。藥物化合物的進一步的非限制性實例包括胰島素、利魯唑、肝素、降血鈣素、氨芐青霉素、奧曲肽、檸檬酸西地那非、鈣三醇、二氫速甾醇、阿樸嗎啡、育亨賓、曲唑酮、無環鳥苷、鹽酸金剛烷胺、鹽酸金剛乙胺、西多福韋、地拉韋啶甲磺酸鹽、去羥肌苷、泛昔洛韋、膦甲酸鈉、氟尿嘧啶、更昔洛韋鈉、碘苷、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、拉米夫定、奈韋拉平、噴昔洛韋、利巴韋林、司他夫定、三氟尿苷、鹽酸萬乃洛韋、扎西他濱、齊多夫定、硫酸茚地那韋、利托那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那維、D-青霉胺、氯喹、羥基氯喹、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、左旋咪唑、DTC、異丙肌苷、甲基次黃嘌呤單磷酸酯、胞壁酰二肽、二氮嗪、鹽酸肼苯噠嗪、米諾地爾、潘生丁、鹽酸異克舒令、煙酸、鹽酸芐丙酚胺、酚妥拉明、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸派唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸可樂定、硝苯地平、嗎多明、乙胺碘呋酮、乙酰水楊酸、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、伊拉地平、芐普地爾、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝基甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、米索前列醇、硫糖鋁、鹽酸甲氧氯普胺、紅霉素、鉍化合物、前列地爾、沙丁胺醇、吡布特羅、硫酸特布他林、沙美特羅、氨茶堿、二羥丙茶堿、麻黃素、乙基去甲腎上腺素、新異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、二羥苯基異丙氨基乙醇、奈多羅米、膽茶堿、茶堿、比托特羅、非諾特羅、布地縮松、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、曲安奈德、孟魯司特鈉、扎魯司特、齊留通、色甘酸鈉、溴化異丙托品、苯甲酸奈多羅米鈉、鹽酸苯海拉明、氫可酮酒石酸氫鹽、鹽酸美沙酮、硫酸嗎啡、乙酰半胱氨酸、愈創木酚甘油醚、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、水合萜品、棕櫚膽磷、阿伐他汀鈣、西伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、洛伐他汀鈉、辛伐他汀、胡黃連、穿心蓮、辣木、albizzia lebeck、鴨嘴花、姜黃、苦瓜、匙羹藤、阿江欖仁、印楝、心葉青牛膽、甲硝唑、兩性霉素B、克霉唑、氟康唑、鹵普羅近、酮康唑、灰黃霉素、伊曲康唑、鹽酸特比奈芬、硝酸益康唑、咪康唑、制霉菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸硫康唑、二鹽酸西替利嗪、地塞米松、氫化可的松、強的松龍、可的松、兒茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍他米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、甲基強的松龍、生長抑制素、人胰島素類似物(lispro)、胰高血糖素、胰島素原、不溶性胰島素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列苯脲、鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、氨基酸、秋水仙堿、磺吡酮、別嘌呤醇、吡羅昔康、托美丁鈉、吲哚美辛、布洛芬、雙氟尼酸、甲滅酸、萘普生和曲恩汀、維生素E、維生素C、過氧化物歧化酶(SOD)、N-乙酰半胱氨酸、21-氨基類固醇如lazaroid、U74389F和U74006F、過氧化氫酶(CAT)、腐胺改性過氧化氫酶(PUT-CAT)、雌性激素、α-硫辛酸、司立吉林、desferrioxanmine、d，l-青霉胺、α和β-胡蘿卜素、視黃醇、硒、銀杏葉、利魯唑、氟吡汀、α-氟吡汀、CGP 3466B/TCH346、CPI-1189、CEP-1347和輔酶Q10。
本發明的膽汁酸組合物也可包含人參。人參含防御系統起作用所必要的維生素A、B-6和礦物鋅(鋅有助于胸腺激素的生成)。人參的主要活性成分為超過25種被稱為“人參皂苷”的三萜皂苷。這些類固醇樣成分提供生理調節性，使人參能平衡和對抗壓力作用。糖苷似乎是作用于腎上腺，有助于防止腎上腺肥大和因物理、化學或生物壓力而生成過多皮質類固醇。人參的藥學作用已在CNS及心血管、內分泌和免疫系統中得到證實。此外，人參和其組分已被認為具有抗腫瘤、抗緊張和抗氧化活性。其為含多種活性組分的草藥，且大量的研究證明人參確實具有有益效果。人參已經證實與多種東方草藥具有聯合效果，能增加響應強度或功效、降低各自的毒性、對抗有害作用和長期改變吸收。
人參的藥學作用已在CNS及心血管、內分泌和免疫系統中得到證實。此外，人參和其水溶性組分已被認為具有抗腫瘤、抗緊張和抗氧化活性。在本發明的一些實施方案中，溶液制劑可包含水溶性的人參(白參和紅參)提取物。
因此，本發明涵蓋廣泛范圍的藥物物質的使用。在本發明的制劑中可溶和/或保持可溶的任意藥物物質均可使用。當制劑中含另外的藥物化合物時，溶液中的膽汁酸可起到佐劑、載體或某些藥學活性劑的溶解度增強劑的作用，其中所述藥學活性劑包括但不限于胰島素(pH7.4-7.8)、肝素(pH 5-7.5)、降血鈣素、氨芐青霉素、金剛烷胺、金剛乙胺、西地那非、硫酸新霉素(pH 5-7.5)、阿樸嗎啡、育亨賓、曲拉唑酮、三氮唑核苷、紫杉醇及其衍生物、松香油、和維甲酸，其在酸和/或堿中可溶并穩定并可根據需要加入到特定濃度的本發明膽汁酸的這些水溶液制劑中。在酸和/或堿中可溶并穩定的某些藥學活性劑，包括但不限于鹽酸二甲雙胍(pH 5-7)、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、拉米夫定、二鹽酸西替立嗪(pH 4-5)、金剛烷胺、金剛乙胺、西地那非、阿樸嗎啡、育亨賓、曲拉唑酮、三氮唑核苷和地塞米松、氫化可的松、強的松龍、曲安西龍、可的松、煙酸、牛磺酸、維生素、天然存在的氨基酸、兒茶素及其衍生物、甘草提取物及其主要成分(如甘草甜素和甘草酸)、水溶性鉍化合物(如酒石酸鉍鈉)，可根據需要加入到本發明的含熊脫氧膽酸的這些水溶液制劑中。
根據本發明，鉍化合物包含鉍離子與螯合劑之間的水溶性反應產物。這類螯合劑的非限制性實例包括檸檬酸、酒石酸、馬來酸、乳酸和依地酸(eidetic acid)。非限制性的實例包括檸檬酸鉍、硫酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式水楊酸鉍和堿式沒食子酸鉍。
本發明涵蓋pH調節劑的使用。非限制性的實例包括HCl、H2SO4、HNO3、CH3COOH、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、乳酸、磷酸鹽、依地酸和堿。
在本發明的一些實施方案中，所述制劑可用來治療人類和哺乳動物的疾病。本發明涵蓋胃腸病、肝病、膽石和高脂血癥的治療。肝病的非限制性實例包括酒精性肝病和非酒精性肝病。胃腸病的非限制性實例包括慢性胃炎、反流性胃炎和消化性潰瘍病。非酒精性肝病的非限制性實例包括原發性膽汁性肝硬化、急性和慢性肝炎、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎和肝臟中脂肪的過度堆積。本發明還涵蓋病毒、細菌和真菌病的治療。在本發明的一些實施方案中，制劑被用來治療和/或根除幽門螺桿菌感染。在本發明的一些實施方案中，制劑被用來治療和/或根除C型肝炎病毒感染、流感A、流感C、副流感1、仙臺、風疹和假性狂犬病病毒。在本發明的一些實施方案中，制劑被用來治療急性或慢性炎性疾病。炎性疾病的非限制性實例包括支氣管炎、慢性咽炎和慢性扁桃體炎。在本發明的一些實施方案中，制劑被用來治療高膽固醇血癥。
在本發明的一些實施方案中，改性所述制劑使其可作為液體劑、固體劑、粉劑或片劑給藥。在本發明的一些實施方案中，所述制劑包含在糖漿、稠糖漿或膏體中。糖漿的非限制性實例為其中麥芽糊精的濃度低于1.0kg/L的麥芽糊精溶液。稠糖漿的非限制性實例為其中麥芽糊精的濃度介于1.0kg/L和1.2kg/L(包括在內)之間的麥芽糊精溶液。膏體的非限制性實例為其中麥芽糊精的濃度高于1.2kg/L的麥芽糊精溶液。
本發明的水溶液可干燥。就本公開的目的而言，根據本發明的“初級”水溶膽汁酸制劑是由膽汁酸或其鹽和碳水化合物與水的原始組合產生。其可通過組分的同時或逐步組合制備。相反，“二級”水溶膽汁酸制劑系由包含先前共同溶解的膽汁酸和碳水化合物的粉末或固體制備的溶液。因此，二級水溶膽汁酸制劑的不同至少在于水被添加、除去和再次添加。
在本發明的一些實施方案中，該初級水溶膽汁酸制劑通過噴霧干燥法干燥。噴霧干燥法包括使高度分散的液體與足量的熱空氣接觸以使液滴蒸發和干燥。進料液可為溶液、懸浮體、糖漿或可泵送并能霧化的膏體。液體進料被噴射到溫熱的過濾空氣流中。空氣為蒸發供給熱并將干燥產物傳送到收集器中；空氣然后帶著水分被排出。噴霧干燥粉粒是均勻的，形狀大致為球形，尺寸接近均一，并經常是空心的。后一特征得到具有快速溶解速率的低堆積密度。該工藝可用于在一種材料上包覆另一種材料以保護內部物質或控制其釋放速率。例如，水溶液膽汁酸制劑的干燥形式可包覆腸溶聚合物以實現溶液化UDCA的結腸遞送。脫水也可用凍干法、蒸發法或本領域已知的任意其他脫水方法完成。
所得到的干燥形式(如粉末或固體)可直接給藥或與水再結合以產生二級澄清水溶液膽汁酸制劑。二級水溶液膽汁酸制劑，即由干燥形式產生的那些水溶液膽汁酸制劑，具有與初級制劑基本相同的性質。
本發明涵蓋向初級和二級膽汁酸水溶液以及向干燥形式中添加添加劑如藥物。如果以干燥形式給藥，則所述干燥物質可與一種或多種稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、填料、藥物、崩解劑或其他添加劑組合。因此，所述干燥形式可被包含在粉劑、粒劑、丸劑、片劑或膠囊劑中。
本發明的制劑的穩定性通過測定不同pH和溫度水平下包含可溶性膽汁酸、高分子量水溶性淀粉轉化產物和水的制劑中不同時間的膽汁酸濃度來評估。穩定性試驗采用HPLC和光學顯微鏡對不同的pH條件在正常和加速條件下進行。溶液穩定性試驗包括對各種膽汁酸進行濃度分析，所述濃度分析利用HPLC如下進行洗提溶劑為0.02M比率為55∶45的KH2PO4∶乙腈(pH為3.01)；流量為0.8毫升/分鐘；注射體積為20μL，檢測波長為195nm。各膽汁酸的保留時間可根據需要加以調節以實現對含多種膽汁酸的樣品中所存在的各種膽汁酸的單獨分析。在表中，每一行中給出三次試驗中每一次得到的指定膽汁酸鹽的濃度和其平均值。百分數表示保溫一定時間后相對于起始濃度的膽汁酸鹽相對濃度。
用于測試藥物組合物的加速條件描述在Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy，19th ed.，p.640中。所有這些穩定性試驗結果均另人滿意，因為在不同的pH水平下HPLC測得的膽汁酸濃度沒有明顯的變化。因此，這些實施例的制劑適于制備商品液體劑型。特別地，所有含膽汁酸的溶液制劑均在穩定性試驗中表現出優異的結果，在試驗期間無沉淀并且無物理性質的改變。一些制劑保持穩定的時間超過2年。
也對根據實施例IV的包含水溶性UDCA、支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)和麥芽糊精的混合物的水溶液制劑進行了穩定性試驗。該制劑可能是膽汁酸在其中起治療活性劑、佐劑或載體、藥學活性劑和溶解度增強劑作用的典型溶液制劑。試驗結果表明，沒有透明度的變化，沒有變色，也沒有沉淀。此外，在利用HPLC在加速條件(如保溫50℃)下在不同pH條件(如pH 1，3，5，7，9和10)下進行檢測時，沒有來自UDCA或支鏈氨基酸變質的可檢測出的雜質。
即使加入了在鹽酸溶液中穩定、可溶的藥物和化學活性劑，本發明的水溶液制劑在加速條件下的不同pH條件下也均無物理或化學性質的改變。因此，這些水溶液體系對于藥學活性膽汁酸和/或藥物的遞送可能是特別有價值的藥物劑型。不限于任何特定的作用模式，在藥物(藥物化合物)遞送制劑中，膽汁酸可起到佐劑、載體或溶解度增強劑(如通過膠束形成)的作用。
實施例 對三種不同的水溶液體系進行穩定性試驗。首先，在根據實施例I的水溶液中合并膽汁酸和高分子量水溶性淀粉轉化產物并進行測試。結果在表1A和1B中給出。其次，在根據實施例II的水溶液中合并混合膽汁酸和高分子量水溶性淀粉轉化產物并進行測試。結果在表2中給出。第三，在根據實施例5的水溶液中合并膽汁酸、高分子量水溶性淀粉轉化產物和支鏈氨基酸(如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或其他帶支鏈的氨基酸)并進行測試。結果在表3A-3F中給出。
實施例I 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)和高分子量水溶性淀粉轉化產物根據以下說明制備的第一系列溶液制劑在任意測試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸 淀粉轉化產物(最小值) 若為200mg CDCA 約30g 若為200mg UDCA 約5g 若為200mg KLCA 約12g 若為200mg膽酸 約10g 若為200mg脫氧膽酸 約50g 若為200mg豬脫氧膽酸約3.5g 純水 加至100mL 制備其中溶解了上述可溶性膽汁酸之一的水溶液(100mL)。在攪拌和約60-80℃下溶解麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)得到澄清溶液。用酸調節所得澄清溶液的pH以制備口服劑型、局部用制劑和溶液。加入純水至總體積為100mL。在本發明和所有實施例中，純水為去離子水、蒸餾去離子水、蒸餾水或藥物制備常用的任何級別。
基于這些配方，制備了不同濃度的特定膽汁酸(或鹽)和其相應最小量的DE為15-25的高分子量水溶性淀粉轉化產物(如MaltrinM150(DE＝15)、MaltrinM180(DE＝18)、MaltrinM200(DE＝20)、MaltrinM250(玉米糖漿固體；DE＝25)、液體葡萄糖)或可溶性非淀粉多糖(如瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹膠)的水溶液制劑。
實施例II 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)和高分子量水溶性淀粉轉化產物根據以下說明制備的第二系列溶液制劑在任意測試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸 淀粉轉化產物(最小值) 若為200mg CDCA 約18g 若為200mg UDCA 約3g 若為200mg KLCA 約7.2g 若為200mg膽酸 約6g 若為200mg脫氧膽酸 約30g 若為200mg豬脫氧膽酸約2.1g 純水加至100mL 制備其中溶解了上述可溶性膽汁酸之一的水溶液(100mL)。向所得溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節所得澄清溶液的pH以制備口服劑型、局部用制劑和溶液。加入純水至總體積為100mL。
基于這些配方，制備了不同濃度的特定膽汁酸(或鹽)和其相應最小量的DE為5-10的高分子量水溶性淀粉轉化產物(如MaltrinM040、MaltrinM100)或可溶性非淀粉多糖(如瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹膠)的水溶液制劑。
實施例III 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)和高分子量水溶性淀粉轉化產物根據以下說明制備的第一系列溶液制劑在pH 6.5-8下未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸 淀粉轉化產物(最小值) 若為200mg CDCA約15g 若為200mg UDCA約1.5g 若為200mg KLCA約3.6g 若為200mg膽酸 約3g 若為200mg脫氧膽酸 約15g 若為200mg豬脫氧膽酸 約3.5g 純水 加至100mL 制備其中溶解了上述可溶性膽汁酸之一的水溶液(100mL)。向所得溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節所得澄清溶液的pH以制備可注射的、結腸定位的、局部用、和滴眼劑劑型。加入純水或注射用水至總體積為100mL。
基于這些配方，制備了不同濃度的特定膽汁酸(或鹽)和其相應最小量的DE為5-10的高分子量水溶性淀粉轉化產物(如MaltrinM040、MaltrinM100)或可溶性非淀粉多糖(如瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹膠)的水溶液制劑。
實施例IV 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物和非淀粉多糖根據以下說明制備的第四系列溶液制劑在任意測試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸 200mg KLCA(10mg～3g) 淀粉轉化產物(最小值) 約24g(0.6g～75g) 可溶性纖維 20g(5g～30g) 純水 加至100mL 制備其中溶解了可溶性KLCA的水溶液(60mL)。向所得溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節所得澄清溶液的pH以制備可注射的和局部用劑型。接著加入可溶性非淀粉多糖(如瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹膠)和可溶性抗性麥芽糊精。加入純水或注射用水至總體積為100mL。
表1A給出了根據實施例I制備的CA、7-酮基石膽酸、CDCA和DCA與麥芽糊精的溶液制劑在pH 7和50℃下的穩定性隨時間變化的試驗結果。膽汁酸的濃度用HPLC測定，并且在標明百分數的列中給出作為0天時膽汁酸濃度百分數的膽汁酸濃度。
表1B給出了根據實施例I制備的CA、7-酮基石膽酸、CDCA和DCA與麥芽糊精的溶液制劑在pH 10和50℃下的穩定性隨時間變化的試驗結果。
表2給出了根據實施例II制備的CA、7-酮基石膽酸、CDCA和DCA與麥芽糊精的溶液制劑在pH 1和50℃下的穩定性隨時間變化的試驗結果。
實施例V 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物和非淀粉多糖根據以下說明制備的第五系列溶液制劑在任意測試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸200mg UDCA(10mg～3g) 淀粉轉化產物(最小值)約5g(0.25g～75g) 抗性麥芽糊精15g(5g～30g) 純水加至100mL 制備其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(100mL)。向所得澄清溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。用酸調節所得澄清溶液的pH同時使用高能超聲以制備口服和局部用劑型。接著加入可溶性抗性麥芽糊精。加入純水或注射用水至總體積為100mL。
基于這些配方，制備了不同濃度的UDCA(或其鹽)和其相應最小量的DE為5-40(如MaltrinM150、MaltrinM180、MaltrinM200、MaltrinM250、MaltrinM040、MaltrinM100)的高分子量水溶性淀粉轉化產物和可溶性抗性麥芽糊精的水溶液制劑。
實施例VI 用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物和人參提取物按下面的說明制備的第六個系列的溶液制劑在任何受試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸200mg UDCA(10mg～3g) 淀粉轉化產物(最小值)約5g(0.25g-75g) 水溶性人參提取物200mg(50mg-3g) 純水加至100mL 制備其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(80mL)。向所得澄清溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節所得澄清溶液的pH以制備口服和局部用劑型。接著加入可溶性人參提取物。加入純水或注射用水至總體積為100mL。
基于這些配方，制備了不同濃度的UDCA(或其鹽)和其相應最小量的DE為5-40的高分子量水溶性淀粉轉化產物的水溶液制劑。水溶性人參提取物包含來自紅參和白參的提取物。
實施例VII 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物和人參提取物根據以下說明制備的第七系列溶液制劑在任意測試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸200mg UDCA(10mg～3g) 淀粉轉化產物(最小值)約5g(0.25g～75g) 水溶性人參提取物200mg(50mg～5g) 可溶性非淀粉多糖5～20g 純水加至100mL 制備其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(80mL)。向所得澄清溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節所得澄清溶液的pH以制備口服和局部用劑型。然后加入水溶性人參提取物和可溶性非淀粉多糖(如瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹膠)或可溶性抗性麥芽糊精。加入純水或注射用水至總體積為100mL。
基于這些配方，制備了不同濃度的UDCA(或其鹽)和其相應最小量的DE為5-40的高分子量水溶性淀粉轉化產物的水溶液制劑。水溶性人參提取物包含來自紅參和白參的提取物。可溶性纖維為可溶性非淀粉多糖(如瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹膠)或可溶性抗性麥芽糊精。
圖6為UDCA的NMR譜，表明在根據實施例III制備的組合物中UDCA為絕對游離的UDCA。也就是說，UDCA在C-24位置上的羧酸是游離態的(R-COOH)并且在C-3和C-7位置上的兩個羥基是游離態的(R-OH)。
此外，在根據實施例III制備的組合物中的UDCA的HPLC圖(圖7)與溶解在甲醇中的UDCA的圖(圖8)相似。該數據表明不存在UDCA絡合物，而僅存在游離的UDCA。UDCA的標準非水溶液通過在100mL甲醇中溶解100mg UDCA制備。流動相采用乙腈(51)、水(49)和乙酸(1)的混合物。
實施例VIII 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物和支鏈氨基酸(如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)根據以下說明制備的第八系列溶液制劑在任意測試的pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸200mg UDCA(10mg～3g) 淀粉轉化產物(最小值)約5g(0.25g～75g) 支鏈氨基酸 15g(1g～35g) 純水加至100mL 制備其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(85mL)。向所得澄清溶液中加入麥芽糊精(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌和室溫下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節所得澄清溶液的pH(至pH 4到pH 7)以制備口服和局部用劑型。然后加入支鏈氨基酸。加入純水或注射用水至總體積為100mL。
基于這些配方，制備了不同濃度的UDCA(或其鹽)和其相應最小量的DE為5-40的高分子量水溶性淀粉轉化產物與不同量的支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的總體積)的水溶液制劑。
表3A-3F給出了根據實施例IV用氨基酸制備的制劑的穩定性隨時間變化的試驗結果。所有穩定性試驗均在50℃下進行。給出了pH 1(表3A)、pH 3(表3B)、pH 5(表3C)、pH 7(表3D)、pH 9(表3E)和pH 10(表3F)下的穩定性試驗結果。
表3A根據實施例IV的UDCA溶液在pH 1和50℃下的穩定性 Ile Leu Val Sol UDCA 表3B根據實施例IV的UDCA溶液在pH 3和50℃下的穩定性 Ile Leu Val Sol UDCA 表3C根據實施例IV的UDCA溶液在pH 5和50℃下的穩定性 Ile Leu Val Sol UDCA 表3D根據實施例IV的UDCA溶液在pH 7和50℃下的穩定性 Ile Leu Val Sol UDCA 表3E根據實施例IV的UDCA溶液在pH 9和50℃下的穩定性 Ile Leu Val Sol UDCA 表3F根據實施例IV的UDCA溶液在pH 10和50℃下的穩定性 Ile Leu Val Sol UDCA 實施例IX 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)和高分子量水溶性淀粉轉化產物根據以下說明制備的第九系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。該制劑在已知的熊膽汁分析數據基礎上做了改進。
可溶性膽汁酸 21g UDCA， 9g CA，和 9g CDCA 淀粉轉化產物 約750g 純水 加至1.0L 制備可溶性UDCA的水溶液(400mL)。然后加入高分子量水溶性淀粉轉化產物得到澄清溶液。向所得澄清溶液中加入可溶性CDCA和可溶性CA。使用高能超聲并利用酸調節該溶液的pH以制備口服和局部用劑型。加入純水或注射用水至總體積為1.0L。
實施例X 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)和高分子量水溶性淀粉轉化產物根據以下說明制備的第十系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。該制劑在已知的熊膽汁分析數據基礎上做了改進。
可溶性膽汁酸 21g UDCA， 9g CA，和 9g CDCA 淀粉轉化產物 約750g 水溶性人參提取物 20g 純水 加至1.0L 制備可溶性UDCA的水溶液(400mL)。然后加入高分子量水溶性淀粉轉化產物得到澄清溶液。向所得澄清溶液中加入可溶性CDCA、可溶性CA和水溶性人參提取物。使用高能超聲并利用酸調節該溶液的pH以制備口服和局部用劑型。加入純水或注射用水至總體積為1.0L。
實施例XI 根據前述實施例III中所述的方法制備根據本發明的含200mg熊脫氧膽酸(UDCA)的水溶液制劑并施用于禁食后的三個具有正常體重的健康人。用眾所周知的分析方法評估UDCA和甘氨UDCA(GLYCOUDCA)的血液水平。向Sek-Pak柱中施加緩沖血清后，在80℃下用苯甲酰甲基溴對甲醇洗提液衍生化45分鐘。將這些苯甲酰甲基溴衍生物溶解在乙腈中以為HPLC作準備。給藥后特定時間測得的吸收的實驗結果包括以血清濃度-時間曲線下的面積表示的總吸收(AUCμg/mL×小時數)、已獲得的最大血液濃度(Cmax；μg/mL)和已獲得的所述最大濃度的時間(Tmax；小時)。這些結果在表4、圖1和圖2中給出。
對人進行的根據本發明的水溶液制劑的藥物動力學試驗表明AUC、Cmax和Tmax相對于目前已知的任意劑型的最佳結果有相當大的改善。表4中的最大血液濃度(Cmax)表明平均值為8.43±1.69μg/mL，這比使用腸溶衣UDCA鈉鹽制劑的報道值高至少兩倍，比使用常規的UDCA片劑所獲得的值高至少四倍。此外，與從水溶液制劑中吸收UDCA的速率緊密相關的峰值濃度時間(Tmax)為0.25小時，這比先前已知的最快的Tmax快至少三倍。
表4A和4B給出了口服根據實施例VI的含UDCA和GUDCA的制劑后不同時間下在三個人中所測得的UDCA和GUDCA的血漿濃度，并將結果與其他人采用不同的UDCA藥物制劑得到的結果作了比較。
表5給出了口服UDCA液體制劑后人體中UDCA的藥物動力學參數。給出了Cmax。
總的來說，表4和5及圖3和4中的數據說明了本發明的制劑相對于常規制劑在Cmax和Tmax方面的優越性。本發明的溶液不因胃腸環境的pH而使溶液體系發生任何破壞。使用本發明的制劑，膽汁酸及甚至可能添加的藥物的治療潛能可更完全地實現。當水溶液形式中的藥學活性成分不因胃中的酸性胃液和腸的各種堿性pH水平而沉淀為固體時，所述制劑自然將克服應克服的崩解、溶解和/或擴散引起的意外的、不希望的釋放程度和速率結果所致的生物利用率不足的問題。
表4A三人口服本發明的制劑(劑量200mg)后，UDCA和GUDCA的血漿濃度 表4B口服UDCA后人體中UDCA的藥物動力學參數(M±S.E.) 表5A口服含600mg UDCA/天的液體溶液后，人體中UDCA的藥物動力學參數(Cmax) 表5B口服含600mg UDCA/天的糖漿后，人體中UDCA的藥物動力學參數(Cmax) 實施例XII 使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物(液體葡萄糖的干粉，如商品玉米糖漿固體)和非淀粉多糖根據以下說明制備的第十一系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸200mg UDCA(10mg～3g) 液體葡萄糖的干粉25g(0.25g～75g) 可溶性非淀粉多糖25g(0.25g～75g) 純水加至100mL 制備可溶性UDCA的水溶液(45mL)。然后DE為5-40的高分子量水溶性淀粉轉化產物(即液體葡萄糖干粉)得到澄清溶液。使用高能超聲并利用酸調節該溶液的pH以制備口服和局部用劑型。加入純水或注射用水至總體積為1.0L。
在攪拌下向所得經調節pH的澄清溶液中加入可溶性非淀粉多糖(瓜爾膠、果膠等)。加入純水至總體積為100mL。
實施例XIII混合物溶液 實施例VIII、IX和X的制劑包括鉍化合物。在這些實施例的每一個中，溶液制劑通過加入其量足以提供指定量的氫氧化鉍的硫酸鉍銨鹽來制備。
使用可溶性膽汁酸(作為游離酸)、高分子量水溶性淀粉轉化產物和鉍化合物根據以下說明制備的第十二系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸 20g UDCA 檸檬酸鉍 5g 玉米糖漿固體 500g 檸檬酸適量 純水 加至1.0L 向水(200mL)中倒3mL 1N的NaOH，然后加入UDCA。向所得澄清溶液中加入檸檬酸鉍，同時保持pH 9-10，并加入200mL水。接著向所得澄清溶液中逐份加入玉米糖漿固體(作為一種高分子量的水溶性淀粉轉化產物)并在攪拌下溶解得到澄清溶液。使用高能超聲(可加速鉍化合物的溶解)并用檸檬酸調節所得澄清溶液的pH(至pH 3到pH 5)。加入純水至總體積為1.0L。
實施例XIVUDCA-稠糖漿(30g UDCA/L) 根據以下說明制備的第十三系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任以pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸 30g UDCA 1N NaOH 4mL 麥芽糊精 750g 檸檬酸或乳酸 適量 純水 加至1.0L 首先在NaOH溶液中溶解UDCA，然后用250mL水稀釋。接著在劇烈攪拌下逐份加入麥芽糊精(作為一種具有較低DE的高分子量水溶性淀粉轉化產物)。使用高能超聲并加入檸檬酸調節所得澄清溶液的pH(至pH 3)。加入純水至總體積為1.0L。
實施例XVUDCA-膏體(45g UDCA/L) 根據以下說明制備的第十四系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸45g UDCA 1N NaOH 135mL 麥芽糊精1,575g 檸檬酸或乳酸適量 純水加至1.0L 首先在135mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA。接著向所得澄清溶液中加入檸檬酸鉍和200mL水。然后在劇烈攪拌下逐份加入1575g麥芽糊精。加入檸檬酸將所得溶液的pH滴定至3。加入純水至總體積為1.0L。
向五名受試者提供根據該實施例的劑型。結果在表5A和5B中給出并在圖3和4中以圖形示出。圖3的銳鋒與圖4的寬峰的對比表明，通過調節劑型，醫生可操控膽汁酸Cmax和Tmax。
在含實施例IX的制劑的哥倫比亞血瓊脂基礎(CRAB)培養基上培養幽門螺桿菌。制備含9.9g CRAB、9.1g胰酶大豆瓊脂、50mL綿羊血、萬古霉素、兩性霉素B、多粘菌素B、2mL實施例IX和358mL蒸餾水的2L CRAB板。微需氧孵育48或72小時后，用Karnovsky氏固定劑固定細菌并包埋在環氧樹脂中。幽門螺桿菌細胞的電鏡照片在圖5A-5C中給出。
實施例XVIUDCA-膏體(45g UDCA/L) 根據以下說明制備的第十五系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。
可溶性膽汁酸45g UDCA 1N NaOH 135mL 玉米糖漿固體2,300g 檸檬酸或乳酸50g 純水加至1.0L 首先在135mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA。接著向所得澄清溶液中加入檸檬酸鉍和150mL水。然后在劇烈攪拌下逐份加入2300g玉米糖漿固體。加入檸檬酸將所得溶液的pH滴定至3。加入純水至總體積為1.0L。
實施例XVIIUDCA(22g)和CDCA(3g)的混合物溶液 根據以下說明制備的第十六系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。
UDCA 22g 1N NaOH 75mL CDCA 3g 麥芽糊精 875g 檸檬酸鉍 4g 檸檬酸或乳酸 適量 純水 加至1.0L 首先在75mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA和CDCA。接著向所得澄清溶液中加入檸檬酸鉍和240mL水。然后在劇烈攪拌下逐份加入875g麥芽糊精。加入檸檬酸將所得溶液的pH滴定至3。加入純水至總體積為1.0L。
實施例XVIIIUDCA(22g)和CDCA(3g)的混合物溶液 根據以下說明制備的第十四系列溶液制劑在選定的期望pH范圍內的任意pH下均未出現任何沉淀。
UDCA 22g 1N NaOH 75mL CDCA 3g 玉米糖漿固體 1,320g 檸檬酸鉍 4g 檸檬酸或乳酸 適量 純水 加至1.0L 首先在75mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA和CDCA。接著向所得澄清溶液中加入檸檬酸鉍和240mL水。然后在劇烈攪拌下逐份加入1320g玉米糖漿固體。加入檸檬酸將所得溶液的pH滴定至3。加入純水至總體積為1.0L。
實施例XIX 測試用本發明的溶液劑型治療幽門螺桿菌感染的小鼠的效果。通過喂服包含109CFU/mL幽門螺桿菌標準菌株的食物使六周齡的C57BL/6母鼠被感染。隔一周用這樣的食物喂一次，共喂兩次。隨后向四只被感染的小鼠給予0.2mL根據實施例XIII的溶液劑型，一天一次，持續一周。在給予最后一劑根據本發明的溶液一周后將兩只小鼠處死。剩下的兩只小鼠在給予最后一劑根據本發明的溶液四周后被處死。用鹽水洗滌整個胃以除去粘膜和殘渣。來自各個小鼠的胃組織的樣品用快速尿素酶試劑盒(Delta West，澳大利亞)進行CLO試驗。各個剩余的胃用10％的福爾馬林溶液固定并包埋在石蠟中。切片(4μm厚)收集在載玻片上并用H&E染色液和Warthin染色液染色。通過常規的光學顯微鏡評價組織的病理學狀態。
結果匯總在表6中，其表明尿素酶試驗結果對停止喂服液體劑型一周后被處死的小鼠是陰性的，且在Warthin檢查中未看到幽門螺桿菌。在另外兩只小鼠中，一只表現出陰性的尿素酶試驗結果且Warthin檢查未看到幽門螺桿菌，但另一只得到陽性的尿素酶試驗結果，雖然在Warthin檢查中僅看到少許幽門螺桿菌。
表6 實施例XX 對幽門螺桿菌在含UDCA、檸檬酸鉍或UDCA和檸檬酸鉍的培養基上的生長進行了試驗。對于這些實驗，使用的培養基如下 pH為4.0、包含525g/L麥芽糊精和15g/L UDCA的000112B-1。
pH為3.7、包含1kg/L玉米糖漿固體和6g/L檸檬酸鉍的OSABY。
進行這些試驗的目的是評估在UDCA、鉍或二者存在下不同pH、濃度和接觸時長下幽門螺桿菌的生長能力。
首先將幽門螺桿菌懸浮在生理鹽水中，使每毫升含約109個有機體。將50μL這樣的培菌液轉移到含1mL pH為3.0、4.0和4.5的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖液的試管中。向試管中分別加和不加6mM尿素，進行兩組試驗。室溫孵育30分鐘后，用1μL的接種環在含000112B-1的瓊脂板上再次培養。瓊脂板在37℃下微需氧孵育72小時。該程序示于圖9中。
如表7中所示，幽門螺桿菌在pH 3和pH 4的對照培養基上的生長不良。表7進一步表明幽門螺桿菌在含UDCA的pH 3和pH 4的培養基上不生長。符號“3ml”“4ml”和“5ml”指每板上000112B-1培養基的總體積。“PBS”為pH 7.0的磷酸緩沖鹽水。
表7 符號說明 在第二個試驗中，將幽門螺桿菌懸浮在生理鹽水中使每毫升含約109個有機體。將50μL這樣的培菌液轉移到含1mL不同濃度(如1/10、1/30、1/50、1/100、1/200、1/500、1/800、1/1000、1/2000)的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖液的試管中。向所有試管中加入6mM尿素。室溫孵育30分鐘后，用1μL的接種環在瓊脂板上對懸浮液進行再次培養。這些板基本無鉍和膽汁酸。瓊脂板在37℃下微需氧孵育72小時。該程序示于圖10中。
表8給出了幽門螺桿菌在用UDCA(000112B-1)、檸檬酸鉍(OSABY)或UDCA和檸檬酸鉍稀釋制備的培養基上生長72小時后的尿素酶試驗結果。觀察到幽門螺桿菌在含UDCA或檸檬酸鉍的培養基上均生長不良(表8)。當在同時含UDCA和檸檬酸鉍的培養基上培養時，幽門螺桿菌的生長被進一步削弱(表8)。
表8 符號說明 在第三個試驗中，將幽門螺桿菌懸浮在生理鹽水中使每毫升含約109個有機體。將50μL這樣的培菌液轉移到含1mL不同濃度(如1/2、1/4和1/10)的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖液的試管中，并分別保持15分鐘、30分鐘和45分鐘。向試管中分別加和不加6mM尿素，進行兩組試驗。室溫孵育30分鐘后，用1μL的接種環在瓊脂板上對懸浮液進行再次培養。這些板基本無鉍和膽汁酸。瓊脂板在37℃下微需氧孵育72小時。該程序示于圖11中。
表9給出了幽門螺桿菌在用UDCA(000112B-1)、檸檬酸鉍(OSABY)或UDCA和檸檬酸鉍稀釋制備的培養基上生長72小時后的尿素酶試驗結果。可以看出，更長的接觸時間會增加溶液對幽門螺桿菌的不利影響。
表9 實施例XXI 在實施例I～XX的一些實施方案中，可通過真空蒸發制備干燥形式。膽汁酸組合物的溶液制劑在旋轉蒸發器中于90-95℃和1.3×10-1Pa的真空下干燥。
在實施例I～XX的一些實施方案中，噴霧干燥的干燥形式可在配備了離心霧化器的噴霧干燥裝置中在如下條件下制備系統中所用的料液為約30-40％的水溶性淀粉轉化產物溶液，料液流量為50-70mL/min，入口溫度為150-180℃，出口溫度為50-100℃。料液在離心霧化器的作用下霧化，霧化器的轉速為30,000rpm。
在實施例I～XX的一些實施方案中，在流化床中生產源自膽汁酸組合物的溶液制劑的粒劑。將膽汁酸組合物的溶液制劑的干粉(20kg，100-200目)和玉米淀粉(9kg)置于流化床中并利用空氣混合。然后用蠕動泵將粘合劑溶液(700g羥丙基甲基纖維素/22L水)噴射到流化粉末床上。噴射工藝按照為特定試驗設置的工藝變量進行。在噴射工藝期間，每10分鐘從粉末床中抽取±10g樣品以通過干燥損失測定含水量。繼續噴射直到所有粘合劑溶液被用完。濕粒料通過流化干燥，入口空氣溫度為75℃。當出口空氣溫度達到35℃時表明粒料已足夠干燥，這時終止干燥循環。
在實施例I～XX的一些實施方案中，在頂噴霧造粒機、底噴霧造粒機或切向噴霧造粒機中生產源自膽汁酸組合物的溶液制劑的腸溶衣粒劑。將乙基纖維素N 100(1.6kg)溶解在無水乙醇中，將該溶液和任意額外的乙醇噴到膽汁酸組合物(9kg)的流化干粉中。當產生良好的粒料時停止噴霧。干燥至含水量為約3％。
分析(表10和圖12)。當初級溶液中麥芽糊精(作為水溶性淀粉轉化產物)的量增大時，在低pH下干物質在二級溶液中的溶解度增大，特別是2分鐘內的溶解度。這些結果表明麥芽糊精對于初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式是優異的助溶劑。
表10
權利要求
1.一種初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，包含
(a)第一物質，其選自膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸、及其組合；和
(b)水溶性淀粉轉化產物；
其中所述第一物質和所述水溶性淀粉轉化產物在選定pH范圍內的所有溶液pH值下均保持溶解狀態。
2.一種初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，包含
(a)第一物質，其選自膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸、及其組合；和
(b)葡萄糖當量為約5到約10的水溶性淀粉轉化產物；
其中所述第一物質和所述水溶性淀粉轉化產物在pH 6.5到pH 8的范圍內的所有pH下值均保持溶解狀態。
3.一種初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，包含
(a)第一物質，其選自膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸、及其組合；
(b)第二物質，其由水溶性淀粉轉化產物組成；和
(c)第三物質，其選自抗性麥芽糊精和水溶性非淀粉多糖；
其中所述第一、第二和第三物質在選定pH范圍內的所有溶液pH值下均保持溶解狀態。
4.一種初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，包含
(a)第一物質，其選自膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸、及其組合；
(b)第二物質，其選自水溶性淀粉轉化產物、抗性麥芽糊精、水溶性非淀粉多糖、及其組合；和
(c)第三物質，其選自水溶性人參提取物、水溶性紅參提取物、及其組合；
其中所述第一、第二和第三物質在選定pH范圍內的所有溶液pH值下均保持溶解狀態。
5.一種初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，包含
(a)第一物質，其選自膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸、及其組合；
(b)第二物質，其選自水溶性淀粉轉化產物、非淀粉多糖、及其組合，
其中所述第一和第二物質在選定pH范圍內的所有溶液pH值下均保持溶解狀態。
6.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，還包含利魯唑，其中固體形式為口服固體劑型。
7.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中在所述初級水溶膽汁酸制劑中還包含懸浮的不溶性鉍化合物，并且其中固體形式為口服固體劑型。
8.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述膽汁酸選自熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘代脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺熊脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧明酸、牛磺脫氧膽酸、甘氨熊脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、其甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、其鹽、或其與胺的結合物。
9.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述水溶性淀粉轉化產物選自葡萄糖當量(DE)在4到40范圍內的水解淀粉，例如MaltrinM040(DE＝5，麥芽糊精)、MaltrinM050(DE＝5，麥芽糊精)、MaltrinM100(DE＝10，麥芽糊精)、MaltrinM150(DE＝15，麥芽糊精)、MaltrinM180(DE＝18，麥芽糊精)、MaltrinM200(DE＝20，玉米糖漿固體)和MaltrinM250(DE＝25，玉米糖漿固體)。
10.權利要求1的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中在所述初級水溶膽汁酸制劑中還包含助溶劑。
11.權利要求10的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述助溶劑為麥芽糊精。
12.權利要求1的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中在所述初級水溶膽汁酸制劑中還包含選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸及其混合物的支鏈氨基酸。
13.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述初級水溶膽汁酸制劑還包含鉍離子與螯合劑之間的水溶性反應產物。
14.權利要求13的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述螯合劑選自檸檬酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、依地酸和堿、及其組合。
15.權利要求13的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述鉍化合物選自檸檬酸鉍、硫酸鉍和堿式硝酸鉍。
16.權利要求13的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述鉍化合物選自堿式碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍或堿式水楊酸鉍。
17.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述初級水溶膽汁酸制劑還包含一種或多種另外的膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽和通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸。
18.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述第二物質為選自瓜爾膠、果膠、纖維素、糖原和菊糖的水溶性非淀粉多糖。
19.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述初級水溶膽汁酸制劑還包含崩解劑。
20.權利要求19的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述崩解劑選自Veegum HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔漿、和羧甲基纖維素、粘土、纖維素、aligns、樹膠、和交聯聚合物(交聯聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)和交聯淀粉(羥基乙酸淀粉鈉)。
21.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述干燥形式包含膜包衣粒劑，所述膜包含聚合物和增塑劑。
22.權利要求21的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述聚合物選自羥丙基甲基纖維素醚、甲基纖維素醚、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
23.權利要求21的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、乙酰化單甘油酯、檸檬酸三乙酯和鄰苯二甲酸二乙酯。
24.權利要求21的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述聚合物為腸溶聚合物，所述腸溶聚合物選自在pH高于6時能有效地起到腸溶包衣作用的鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯(CAP)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纖維素酯(CAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)和琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCAS)。
25.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述水溶膽汁酸制劑還包含至少一種藥學有效量的藥物。
26.權利要求25的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述藥物化合物選自奧曲肽、檸檬酸西地那非、鈣三醇、二氫速甾醇、阿樸嗎啡、育亨賓、曲唑酮、無環鳥苷、西多福韋、地拉韋啶甲磺酸鹽、去羥肌苷、泛昔洛韋、膦甲酸鈉、氟尿嘧啶、更昔洛韋鈉、碘苷、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、拉米夫定、奈韋拉平、噴昔洛韋、利巴韋林、司他夫定、三氟尿苷、鹽酸萬乃洛韋、扎西他濱、齊多夫定、硫酸茚地那韋、利托那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那維、d-青霉胺、氯喹、羥基氯喹、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、左旋咪唑、DTC、異丙肌苷、甲基次黃嘌呤單磷酸酯、胞壁酰二肽、二氮嗪、鹽酸肼苯噠嗪、米諾地爾、潘生丁、鹽酸異克舒令、煙酸、鹽酸芐丙酚胺、酚妥拉明、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸派唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸可樂定、硝苯地平、嗎多明、乙胺碘呋酮、乙酰水楊酸、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、伊拉地平、芐普地爾、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝基甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、米索前列醇、硫糖鋁、鹽酸甲氧氯普胺、紅霉素、前列地爾、沙丁胺醇、吡布特羅、硫酸特布他林、沙美特羅、氨茶堿、二羥丙茶堿、麻黃素、乙基去甲腎上腺素、新異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、二羥苯基異丙氨基乙醇、奈多羅米、膽茶堿、茶堿、比托特羅、非諾特羅、布地縮松、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、曲安奈德、孟魯司特鈉、扎魯司特、齊留通、色甘酸鈉、溴化異丙托品、苯甲酸奈多羅米鈉、鹽酸苯海拉明、氫可酮酒石酸氫鹽、鹽酸美沙酮、硫酸嗎啡、乙酰半胱氨酸、愈創木酚甘油醚、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、水合萜品、棕櫚膽磷、阿伐他汀鈣、西伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、洛伐他汀鈉、辛伐他汀、胡黃連、穿心蓮、辣木、albizzialebeck、鴨嘴花、姜黃、苦瓜、匙羹藤、阿江欖仁、印楝、心葉青牛膽、甲硝唑、兩性霉素B、克霉唑、氟康唑、鹵普羅近、酮康唑、灰黃霉素、伊曲康唑、鹽酸特比奈芬、硝酸益康唑、咪康唑、制霉菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸硫康唑、二鹽酸西替利嗪、地塞米松、氫化可的松、強的松龍、可的松、兒茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍他米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、甲基強的松龍、生長抑制素、人胰島素類似物、胰高血糖素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、秋水仙堿、磺吡酮、別嘌呤醇、吡羅昔康、托美丁鈉、吲哚美辛、布洛芬、雙氟尼酸、甲滅酸、萘普生、曲恩汀、舒林酸、舒林酸砜、硒化合物胰島素、肝素、氨芐青霉素、金剛胺、金剛乙胺、胰島素原、塞來昔布、布地奈德、水楊酸及其衍生物、維生素E、維生素C、過氧化物歧化酶(SOD)、N-乙酰半胱氨酸、21-氨基類固醇如lazaroid、U74389F和U74006F、過氧化氫酶(CAT)、腐胺改性過氧化氫酶(PUT-CAT)、雌性激素、α-硫辛酸、司立吉林、desferrioxanmine、d，l-青霉胺、α和β-胡蘿卜素、視黃醇、硒、銀杏葉、利魯唑、氟吡汀、α-氟吡汀、CGP 3466B/TCH346、CPI-1189、CEP-1347和輔酶Q10。
27.權利要求5的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，還包含添加劑。
28.權利要求27的初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式，其中所述添加劑選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、填料、及其組合。
29.一種制備初級水溶膽汁酸制劑的干燥形式的方法，包括
制備一種初級水溶膽汁酸制劑，所述初級水溶膽汁酸制劑包含
第一物質，其選自膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸、及其組合；和
第二物質，其選自水溶性淀粉轉化產物、非淀粉多糖、及其組合，
其中所述第一和第二物質在選定pH范圍內的所有溶液pH值下均保持溶解狀態；
通過造粒法從所述初級水溶膽汁酸制劑中除去水，所述造粒法選自濕法造粒、流化床造粒、干法造粒、滾圓法、噴霧干燥、蒸發、凍干、及其組合，
其中產生干燥形式。
30.權利要求29的方法，還包括對所述初級水溶膽汁酸制劑進行超聲處理。
31.權利要求29的方法，其中所述干燥形式包含粒劑。
32.權利要求31的方法，還包括對具有腸溶聚合物的所述粒劑包衣。
33.權利要求32的方法，其中所述腸溶聚合物選自鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯(CAP)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纖維素酯(CAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)和琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCAS)。
34.權利要求29的方法，還包括在所述干燥形式上形成包含聚合物和增塑劑的膜。
35.權利要求34的方法，其中所述聚合物選自羥丙基甲基纖維素醚、甲基纖維素醚、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
36.權利要求34的方法，其中所述增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、乙酰化單甘油酯、檸檬酸三乙酯和鄰苯二甲酸二乙酯。
37.權利要求29的方法，其中通過滾圓法除水，并形成球粒。
38.權利要求29的方法，其中所述初級水溶膽汁酸制劑還包含碳酸氫鈉和酸化劑。
39.權利要求38的方法，其中碳酸氫鈉的量約為所述第一物質的量的十倍重量。
40.權利要求38的方法，其中所述初級水溶膽汁酸制劑包含比碳酸氫鈉的量多約百分之二十重量的酸化劑。
41.權利要求38的方法，其中所述酸化劑選自酒石酸和檸檬酸。
42.權利要求29的方法，還包括在中性或略酸性反應中將所述固體形式完全溶解在水中。
全文摘要
公開了包含膽汁酸的澄清水溶液的藥用和其他用途的組合物及制備這類溶液的方法，其中所述溶液在選定pH范圍內不形成任何可檢測的沉淀。本發明的組合物可包含水；膽汁酸、膽汁酸鹽、或通過酰胺鍵與胺結合的膽汁酸的形式的膽汁酸；和水溶性淀粉轉化產物與水溶性非淀粉多糖中的其一或二者。所述組合物在水溶液體系可得到的所有pH值范圍內均保持溶解狀態而不形成沉淀。根據一些實施方案，所述組合物還可含藥學有效量的藥物化合物。本發明還提供了初次水溶膽汁酸制劑的干燥形式和制備該干燥形式的方法。
文檔編號A61K9/16GK101065110SQ20048004446
公開日2007年10月31日 申請日期2004年11月24日 優先權日2004年11月24日
發明者柳署弘 申請人:柳署弘