含藥物的顆粒和包含這種顆粒的固體制劑的制作方法

專利名稱：含藥物的顆粒和包含這種顆粒的固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含藥物的顆粒和包含這種顆粒的固體制劑。更具體地，本發明涉及具有不愉快味道的藥物在口腔中的不愉快味道減輕的含藥物的顆粒，和基本上感覺不到該藥物的不愉快味道且在胃腸道中具有良好溶解性的“包含這種顆粒的固體制劑”。
背景技術：
藥品中包含的許多藥物在口服給藥時產生不愉快的味道如苦味、澀味和辣味。在藥物具有這種不愉快味道的情況下，患者服用包含這種藥物的藥品非常困難。對于其制劑需要解決的一個大問題是如何掩蔽制劑中藥物的這種不愉快味道。為了解決這個問題，即為了掩蔽在口服這種藥物時藥物的不愉快味道，迄今通常使用甜味劑或芳香劑作為添加劑，但有時為了完全掩蔽苦味需要增加甜味劑的量。或者，利用水不溶性高分子基質如乙基纖維素將藥物或含藥物的顆粒等包衣。但是，對于這種方法，為了更有效地壓制藥物的不愉快味道，必需以較多的包衣量對其包衣。結果，包衣可能影響轉移到胃腸道內的藥物的釋放量，并且不能獲得所需的藥物釋放，這是另一個問題。
例如，在為口腔速崩片劑的情況下，希望制造在口腔內具有良好崩解性和在胃腸道內具有良好溶解性的片劑。但是，當口腔速崩片劑包含具有不愉快味道的藥物時，難以同時滿足上面的在口腔速崩和在口腔內減輕不愉快味道這兩個條件，因為這兩個條件彼此矛盾，并且更難以同時滿足在口腔內減輕不愉快味道的條件和在胃腸道內良好溶解性的條件，因為這兩個條件也彼此矛盾。此外，也難以同時滿足上面提到的全部條件。
本發明人為了得到所需的制劑進行了研究，在此過程中他們注意到預先將藥物與其它成分造粒，并在造粒過程中使用水溶性高分子。將通過藥物造粒得到的顆粒(或粒子)配合到制劑內是已知的，例如，WO 2002/002083公開了“一種口腔速崩片劑，所述速崩片包括噴霧干燥的含藥物和糖類的顆粒，其中每個顆粒包括苦味藥物和/或流動性差的藥物和制劑用載體，其中每個顆粒具有約50μm至約250μm的平均粒徑和約0.5至約1.2的表觀密度。”該參考文獻中的制劑用載體包括例如水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子、蠟狀物質和糖類，詳細地，該參考文獻公開了使用水不溶性高分子的實施例。因此，專利公布中公開了這種“含藥物顆粒形式”，其包括水不溶性高分子如乙基纖維素，可使其苦味被掩蔽。另外，該專利公布中公開了“通過本發明可提高沒有苦味的藥物的流動性，在這種情況下，可使用上述高分子物質如水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等和蠟類物質等、水溶性高分子、糖類等作為上述載體。作為載體的水溶性高分子的例子為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等”。因此，該公開表明，即使制造包含帶苦味的藥物和水溶性高分子的含藥劑顆粒，其苦味也不能被掩蔽。
另外，例如，JP-A-2001-039861公開了“將(1)(a)在水溶性高分子基質或蠟基質中包含藥物的顆粒和/或(b)用水溶性高分子或水不溶性高分子薄膜包覆含藥物的顆粒制備的顆粒和(2)賦形劑混合，(3)向其中加入溶劑，捏合得到的混合物，和(4)將捏合的混合物放入模具，然后將捏合的混合物成形得到的片劑”。在該參考文獻中，作為水溶性高分子，列舉了羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇。但是，該專利公報中提到的顆粒具有藥物可在水中或在胃腸道中緩慢釋放的特征。因此，參考文獻的課題與本發明的課題相反。
另外，WO 2000/024379公開了用于易吞咽的控釋制劑制造的含藥物的球形微粒的制備方法。詳細地說，其公開了“平均粒徑為200μm或更小的含藥物的球形微粒的制備方法，包括向包含具有保持溶劑性質的賦形劑粉末和藥物粉末的混合物中加入粘合劑溶液，和高速混合造粒”。在該參考文獻中，作為具有保持溶劑性質的賦形劑，列舉了微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素等纖維素和各種淀粉。但是，該專利公報對藥劑苦味掩蔽沒有任何公開，對如本發明下文中提到的具有不愉快味道的藥物、甲基纖維素和甘露醇的組合也沒有任何公開。
另外，JP-A-2000-191518公開了“一種制備口腔速崩片劑的方法，其包括將難溶藥劑與表面活性劑和/或水溶性高分子一起溶解在有機溶劑或含水有機溶劑中，用該溶液包衣賦形劑或將該溶液與賦形劑造粒得到成型物，將它們與糖類混合，向其中加入有機溶劑、水或含水有機溶劑，然后捏合，并進行壓縮成型”。但是，該專利公報公開了難溶藥劑可溶性的改進，但沒有公開苦味的掩蔽。另外，實施例部分只公開了使用表面活性劑的實施例，沒有公開任何使用水溶性高分子的實施例。此外，該專利公布沒有公開如本發明所公開的關于具有不愉快味道的藥劑、甲基纖維素和甘露醇的組合的任何內容。

發明內容
如上所述，到目前，關于包含具有不愉快味道的藥物的固體制劑，掩蔽藥物的不愉快味道并在胃腸道中快速溶解是困難的。
在這種情況下，本發明人發現通過用水溶性高分子中的通常用作緩釋劑或包衣劑的甲基纖維素和特定的糖醇制備含藥物的顆粒可減輕藥物在口腔中的苦味，還發現當服用包含顆粒的制劑時可同時實現在胃腸道中的快速溶解和不愉快味道的掩蔽；由此成功解決了上述問題，完成了本發明。另外，對于口腔速崩的制劑，發現本發明使藥物制劑在口腔速崩并且還使口腔內藥物的苦味減輕。
本發明提供如下所述的各種發明實施方案。
一種含藥物的顆粒，其中藥物的不愉快味道被減輕，該顆粒通過混合以下成分并造粒得到(1)具有不愉快味道的藥物，(2)甲基纖維素，和(3)甘露醇。
根據上述[1]的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，甲基纖維素的量為約0.05至約10重量份。
根據上述[1]的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，甲基纖維素的量為約0.15至約7重量份。
根據上述[1]的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，甲基纖維素的量為約0.8至約5重量份。
根據上述[1]-[4]的任意一項的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份甲基纖維素，甘露醇的量為約0.3至約50重量份。
根據上述[1]-[4]的任意一項的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份甲基纖維素，甘露醇的量為約0.5至約12重量份。
根據上述[1]-[4]的任意一項的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份甲基纖維素甘露醇的量為約0.7至約7.5重量份。
根據上述[1]-[7]的任意一項的含藥物的顆粒，其中甘露醇為D-甘露醇。
根據上述[1]-[8]的任意一項的含藥物的顆粒，其中具有不愉快味道的藥物為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
根據上述[1]的含藥物的顆粒，該顆粒通過混合以下成分并造粒得到(1)作為藥物的(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺檸檬酸鹽二水合物，(2)甲基纖維素，和(3)D-甘露醇，其中相對于1重量份(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺檸檬酸鹽，甲基纖維素的量為約0.15至約7重量份，相對于1重量份甲基纖維素，D-甘露醇的量為約0.5至約12重量份。
一種固體制劑，包括上述[1]-[10]的任意一項所述的含藥物的顆粒和其它制劑成分。
根據上述[11]的固體制劑，其為片劑狀制劑或顆粒狀制劑。
根據上述[12]的固體制劑，其中片劑狀制劑為片劑或丸劑形式。
根據上述[12]的固體制劑，其中顆粒狀制劑為顆粒劑、細粒劑或散劑形式。
根據上述[11]-[14]的任意一項的固體制劑，其為口腔速崩制劑。
根據上述[15]的固體制劑，其中口腔速崩制劑為片劑形式。
根據上述[15]的固體制劑，其中口腔速崩制劑為顆粒狀制劑。
如上述[15]-[17]的任意一項所述的口腔速崩制劑，其特征在于具有以下性質(i)在嘴閉合和沒有咀嚼的狀態在健康成人的舌上在40秒內崩解，(ii)按照日本藥典第14版中記載的溶出試驗(對于片劑使用方法2(50轉/分鐘)，對于顆粒狀制劑使用方法1(50轉/分鐘)，溶出介質900mL水)，在15分鐘后以85％或以上的溶出率溶出和(iii)將該制劑含于口腔中時基本上感覺不到不愉快味道。
用于制備上述[15]所述的口腔速崩制劑的組合物，其包括含藥物的顆粒，其中藥物的不愉快味道減輕，該顆粒通過混合具有不愉快味道的藥物、甲基纖維素和甘露醇并造粒得到；賦形劑；和崩解劑。
一種制備含藥物的顆粒的方法，其中藥物的不愉快味道減輕，該顆粒通過混合(1)具有不愉快味道的藥物、(2)甲基纖維素和(3)甘露醇，并用水或含水溶劑將該混合物造粒得到。
一種商業包裝，其包括上述[11]所述的固體制劑，該固體制劑包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其可藥用的鹽作為具有不愉快味道的藥物；和關于固體制劑的書面文件，該文件包括在包裝外部上的說明書或在包裝內部的書面文件，說明固體制劑能/應該用于促進胃腸運動機能、改善胃切除術后狀況或預防/治療胃食管反流疾病(GERD)。


圖1為使用實施例1和比較例1的各片劑的溶出試驗結果。
具體實施例方式
除非另外指明，本權利要求書和說明書中使用的“平均粒徑”表示通過例如激光衍射粒徑分析儀(HELOS & RODOS)(SYMPATECInc.)測定的值。
本權利要求書和說明書中使用的“1重量份藥物”基于在藥劑領域中通常使用的“藥物活性成分”形式。對于鹽形式的藥物，其基于1重量份該鹽。但是，當藥物具有結晶水時，其是通過從中減去結晶水量的殘余量。
本發明的含藥物的顆粒本質上為藥物的不愉快味道減輕的含藥物的顆粒，該顆粒可通過混合以下成分并造粒得到(1)具有不愉快味道的藥物，(2)甲基纖維素，和(3)甘露醇；每種成分說明如下(1)具有不愉快味道的藥物對本發明中使用的“具有不愉快味道的藥物”沒有特別限制，只要其作為藥物活性成分用于治療或預防疾病的藥物即可，并且其具有不愉快味道如苦味、澀味和辣味。這種藥物包括解熱鎮痛消炎藥、喹諾酮類抗菌藥、抗生素、抗腫瘤藥、胃腸藥、止瀉藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、降壓藥等。藥物的例子包括下示的檸檬酸莫沙必利、硫酸奎寧、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、咖啡因、乙柳酰胺、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸小檗堿、利凡諾、唑尼沙胺、鹽酸洛哌丁胺、加替沙星、司帕沙星、阿拉普利、克拉霉素等。如上所述，該藥物可為無鹽或鹽的形式。另外，其可為水合物的形式。
特別地，適合于本發明的優選的具有不愉快味道的藥物為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其可藥用鹽，其用下式表示。該化合物(或其酸加成鹽或它們的水合物)為5-羥色胺4受體的選擇性激動劑，其表現出良好的促進胃腸運動作用(US4,870,074)。該化合物可根據例如US4,870,074中描述的方法或它的改進方法來制備。另外，該化合物還用作治療胃食管反流疾病、胃切除術后綜合癥或其它胃腸綜合癥的藥物。
上述外消旋混合物的檸檬酸鹽·二水合物(下文中有時稱為“莫沙必利(mosapride)”)已經被實際用于改善伴有慢性胃炎的胃腸綜合癥，包含2.5mg或5mg檸檬酸莫沙必利(酐)(1.72mg或3.44mg莫沙必利)的片劑在日本已用商標名“Gasmotin”上市。這些片劑被作為薄膜包衣片劑出售，因為莫沙必利具有苦味。
作為包含莫沙必利的另一種固體制劑，US4,870,074在實施例245中公開了包含檸檬酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、結晶纖維素、羥丙基纖維素、輕質二氧化硅和硬脂酸鎂的固體制劑。
另外，WO 2004/066913公開了沒有薄膜包衣的一種固體制劑(不包括口腔崩解片劑)，其實質上不含輕質二氧化硅并含有莫沙必利或其鹽。
另一方面，對于包含檸檬酸莫沙必利的口腔速崩片劑，JP-A-1999-349475公開了制備包含檸檬酸莫沙必利的口腔速崩片劑的方法，其包括將包含非晶形乳糖的片劑，并在低壓和在約60％-約90％的相對濕度下成型，并將非晶形乳糖轉化成結晶乳糖。此外，US6,413,541公開了制備包含檸檬酸莫沙必利的口腔速崩片劑的方法，其包括以下步驟(a)、(b)和(c)，(a)在單獨水中或在水和醇中溶解至少一種在水中具有高溶解度的糖和至少一種水溶性粘合劑的步驟；(b)將上述步驟(a)中得到的溶液與至少一種賦形劑混合、造粒、干燥并在低壓下壓片的步驟；(c)陳化步驟(b)得到的片劑的步驟，其中在步驟(b)中，在造粒或壓片前混合藥物。
但是，任何公告都沒有公開關于包含檸檬酸莫沙必利顆粒的任何說明。
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺可為外消旋混合物的形式或它的任何一種旋光異構體形式，但是，它的外消旋體(即“莫沙必利”)是優選的。另外，莫沙必利可為游離形式或其可藥用鹽形式。優選的鹽為酸加成鹽。與有機酸的酸加成鹽包括例如甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、己二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等；與無機酸的酸加成鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。其中尤其優選檸檬酸鹽。另外，莫沙必利或其可藥用鹽可以以溶劑化物、水合物或非水合物的形式存在。優選檸檬酸鹽的水合物，尤其它的檸檬酸鹽·二水合物是更優選的。
(2)甲基纖維素在本發明的含藥物的顆粒中配入的“甲基纖維素”通過與甘露醇的特定組合具有掩蔽藥物的不愉快味道的作用。下面的公報中沒有考慮到甲基纖維素用于掩蔽不愉快的味道。例如，JP-A-56-164122公開了用甲基纖維素掩蔽苦味(JP-A-56-164122中的參考配方C)是不合適的。另外，WO 2002/002083也公開了不能通過用如上所述的水溶性高分子造粒來減輕具有苦味的藥物的苦味。
在本發明中，發現甘露醇與選自大量水溶性高分子的甲基纖維素的組合能提供所需的效果。換句話說，當使用用于公知的造粒的其它水溶性高分子，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇時不能獲得所需的效果；但是，當使用甲基纖維素時能得到所需的效果(參見下文比較例)。
相對于1重量份藥物，甲基纖維素的量可為約0.05至約10重量份，優選為約0.15至約7重量份，更優選為約0.8至約5重量份。
(3)甘露醇甘露醇為本發明的含藥物的顆粒中的必需成分之一。與甲基纖維素組合能表現出所需效果的糖或糖醇為上述甘露醇。換句話說，使用其它糖或糖醇不能獲得所需效果，但是通過使用甘露醇最先實現了所需效果(參見下文比較例)。優選的甘露醇為D-甘露醇。
相對于1重量份甲基纖維素，甘露醇的量可為約0.3至約50重量份，優選為約0.5至約12重量份，更優選為約0.7至約7.5重量份。
含藥物的顆粒通過混合上述成分(1)-(3)并造粒制備顆粒。更詳細地說，它們可通過混合上述成分(1)-(3)并加水或含水溶劑將混合物造粒得到。該方法包括混合成分，然后用水或含水溶劑對混合物造粒的方法；或在水中溶解部分甲基纖維素、將該溶液加入混合物中，然后將其造粒的方法。此外，該方法還包括混合成分、加入包括在不會影響本發明效果范圍內的量的其它常規粘合劑的水或含水溶劑，然后將其造粒的方法。造粒方法包括常規方法如攪拌造粒法、擠出造粒法、流化床造粒法、干式造粒法等。
含藥物的顆粒的平均粒徑可為約500μm或以下，例如為約5至約500μm，優選為約10至約400μm，更優選為約10至約300μm。可考慮服用時口腔中的感覺和溶出性以及掩蔽不愉快味道的效果來確定其平均粒徑。
在本發明的含藥物的顆粒中，甲基纖維素的量可為約0.05至約10重量份。優選地，相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，含藥物的顆粒中的甲基纖維素的量可為約0.15至約7重量份。更優選地，相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，含藥物的顆粒中配入的甲基纖維素的量可為約0.8至約5重量份。
另外，相對于1重量份甲基纖維素，含藥物的顆粒中的甘露醇的量可為約0.3至約50重量份。優選地，相對于1重量份甲基纖維素，含藥物的顆粒中配入的甘露醇的量可為約0.5至約12重量份。更優選地，相對于1重量份甲基纖維素，含藥物的顆粒中配入的甘露醇的量可為約0.7至約7.5重量份。
本發明的“含藥物的顆粒”是指甲基纖維素沒有全部覆蓋藥物，而是一部分藥物可存在于顆粒的表面上。這樣得到的含藥物的顆粒可減輕藥物本身的不愉快味道。
本發明的含藥物的顆粒還可包括矯味劑、流化劑、穩定劑、表面活性劑、崩解劑、著色劑等。這些成分在下面的固體制劑中被舉例說明，它們可用作上述成分。
本發明的固體制劑可使用本發明的含藥物的顆粒制備固體制劑。它的可適用的劑型為例如片狀制劑或顆粒狀制劑。片狀制劑包括例如片劑和丸劑；顆粒狀制劑包括例如顆粒劑、細粒劑和散劑。另外，固體制劑可以包括口腔內快速制劑，其包括片劑(口腔速崩片劑)和顆粒狀制劑(口腔速崩顆粒劑或口腔速崩散劑)。
除了含藥物的顆粒外，本發明的固體制劑可包含通常用于制備藥物固體制劑的可藥用的藥物制劑成分，只要沒有特別不方便即可。對于“藥物制劑成分”，可使用對制劑沒有不良的影響并有必要配入的任何成分，其包括例如賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑等。
賦形劑的例子有乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結晶纖維素、赤蘚醇、海藻糖、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣等。粘合劑的例子有阿拉伯膠、淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、明膠、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、糊精、聚乙烯基吡咯烷酮等。
潤滑劑的例子有硬脂酸和硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、滑石、膠態二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬化油、聚乙二醇等；崩解劑的例子有低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、部分預膠化淀粉等。
必要時，可加入穩定劑(乙二胺四乙酸二鈉、生育酚、L-抗壞血酸、L-半胱氨酸、亞硫酸鹽等)、流化劑(輕質二氧化硅、硅酸鋁鎂等)、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯等)、防腐劑、著色劑(食用色素、三氧化二鐵、胭脂紅等)、芳香劑(各種水果芳香劑如草莓芳香劑、酸乳酪、薄荷、薄荷醇等)、矯味劑等。
矯味劑包括紐甜、奇甜蛋白(thaumatin)、天冬甜素、甜葉菊、糖精鈉、谷氨酸鈉等，它們可作為單獨的矯味劑或2種或以上矯味劑的混合物使用。例如，可將矯味快的和矯味慢的兩種矯味劑組合。矯味快的矯味劑包括紐甜、谷氨酸鈉、糖精鈉等，矯味慢的矯味劑包括奇甜蛋白、甜葉菊等。
可按藥劑領域的常規方法制備本發明的固體制劑。例如，可使本發明的含藥物的顆粒與上述成分均勻混合，然后通過已知的方法將混合物加工成制劑。混合物可被加工成各種用于口服給藥的固體制劑，如片劑、丸劑、散劑、顆粒劑和細粒劑。在為片劑時，例如，向含藥物的顆粒中加入賦形劑、崩解劑等，混合并向混合物中加入粘合劑，然后將得到的混合物造粒得到顆粒。并向顆粒中加入潤滑劑，將得到的混合物壓片得到片劑。或者，可在混合機中混合含藥物的顆粒和藥物制劑成分如賦形劑、崩解劑等，然后壓片；或可將藥物制劑成分的混合物造粒，然后與含藥物的顆粒混合并壓片。另外，可通過為與片劑情況幾乎相同的方法的流化床造粒法或攪拌造粒法制備顆粒劑。散劑和或其它劑型也可按照類似方式制備。
在本發明中，含藥物的顆粒還可被應用于口腔速崩制劑。本發明的“口腔速崩制劑”是指制劑在口腔內主要利用唾液在通常40秒內崩解，優選在35秒內崩解，而不用攝取用于服用制劑的水。口腔速崩片劑通常包含潤滑劑，其中潤滑劑可包含在片劑內部或位于片劑表面。潤滑劑位于其表面上的片劑例如可通過混合本發明的含藥物的顆粒和其它藥物制劑成分如上面提到的合適賦形劑和崩解劑，并用沖頭和沖模、附著有潤滑劑的壓片機將混合物壓片來制備。
上面提到的“沖頭和沖模附著有潤滑劑”可人工完成，但優選通過機械方式。這種方法被稱為“外部潤滑壓片法”。進行上述外部潤滑壓片法的工具和裝置可以包括例如從外部供應潤滑劑的工具或裝置和回收外部潤滑劑的工具，這公開在JP-A-2001-205493和JP-A-2001-293599中。例如，將包括含藥物的顆粒、賦形劑、崩解劑和其它任選藥物制劑成分的粉末壓片時，可通過裝備有外部潤滑劑供應裝置和外部潤滑劑回收裝置的壓片機連續形成包含0.01-0.5wt％的潤滑劑的片劑，其中潤滑劑被預先連續地噴灑粘著到壓片機的沖頭和沖模上，未用的過剩潤滑劑被連續回收。
這樣得到的本發明的固體制劑可讓人在他的口腔中感覺不到藥物的不愉快味道，并在胃腸道中表現出良好的溶出性。按照日本藥典第14版的溶出試驗[37℃，溶出介質900mL水，對于片劑狀制劑使用方法2(50轉/分鐘)，對于顆粒狀制劑使用方法1(50轉/分鐘)]，15分鐘后的溶出率實質上為約85％或以上。可用試驗樣品通過常規分析如分光光度法和液相色譜法測定溶解試驗的溶出率。
另外，本發明的固體制劑與記載有該制劑信息的記載物一起包裝，并商品化。記載物可位于包裝的外部或在包裝內部的說明書上。本文使用的“固體制劑信息”可包括例如這樣的信息，即當藥物為(±)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其可藥用鹽時，固體制劑能/應該用于促進胃腸運動機能、改善胃切除術后狀況或預防/治療胃食管反流疾病(GERD)。
實施例通過下面的實施例更詳細地說明本發明，但不應理解為限制于此。在下面的實施例中，用裝備有具有外部潤滑劑供應功能和回收功能的外部潤滑劑噴灑系統(Kikusui Seisakusho Ltd.，ELS-P1)的旋轉型壓片機(Kikusui Seisakusho Ltd.，Type Collect 19K)制造口腔速崩片劑，其中噴灑但未使用的過剩硬脂酸鎂被連續回收。另外，通過原子發射光譜法測量制造的片劑中鎂的量確定每整個片劑重量中硬脂酸鎂的量。
表1中的莫沙必利檸檬酸鹽·二水合物為(±)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺檸檬酸鹽·二水合物，并使用Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.提供的化合物(平均粒徑約3μm)。
所使用的甲基纖維素為Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造的Metolose SM-25[粘度(20℃下2％水溶液的)25.3mm2/s(日本藥典)]，所使用的D-甘露醇為ROQUETTE制造的MANNITOL60(平均粒徑60μm)。
所使用的低取代羥丙基纖維素為LH-21(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)[平均粒徑37μm，松散體積密度(loose bulk density)0.34g/ml，振實體積密度(tapped bulk density)0.60g/ml，羥丙基含量10.9wt％]。
所使用的奇甜蛋白為SAN-SWEET T(San-Ei Gen F.F.I.，Inc.)，所使用的谷氨酸鈉由AJINOMOTO CO.，INC制造。
所使用的薄荷醇為SAN-FIX MENTHOL No.25206(San-Ei Gen F.F.I.，Inc.)，所使用的硬脂酸鎂由TAIHEI CHEMICALS LIMITED制造(平均粒徑7.5μm)。所使用的乳糖為200M乳糖(DMVInternational)，所使用的輕質二氧化硅為Aerosil(Nippon Aerosil)。
實施例1表1實施例1處方

(1)含藥物的顆粒的制備本發明的含藥物的顆粒按照上述處方制備。也就是，混合作為含藥物的顆粒的組分被包含的全部成分，并在攪拌造粒機(PowrexCorp.，FM-VG-05)中造粒，同時噴灑130g純化水，然后在盤式干燥機中干燥。將得到的顆粒過32目篩(篩孔，500μm)得到平均粒徑為約250μm的含藥物的顆粒。
(2)口腔速崩片劑的制備按照上述處方，混合(1)中得到的含藥物的顆粒和D-甘露醇、低取代羥丙基纖維素、奇甜蛋白和谷氨酸鈉所有成分，并在攪拌造粒機(Powrex Corp.，FM-VG-05)中造粒，同時噴灑140g純化水，然后在盤式干燥機中干燥。將得到的顆粒過22目篩(篩孔，710μm)。
將薄荷醇與顆粒混合，然后在100-120MPa/cm2的壓力下，以10L/min的恒定空氣流速噴灑硬脂酸鎂(通常)以約15g/h的供應速度將得到的混合物壓片，得到片劑(片劑重量為200mg，直徑為8mm)。相對于片劑總重量，片劑含有約0.2wt％的硬脂酸鎂。
實施例2-12按與實施例1同樣的方式，根據下表2中的處方制備具有表3中所示濃度的平均粒徑為約250μm的含藥物的顆粒和口腔速崩片劑(片劑重量為200mg)。
表2處方(量)(單位g)

表3最終產品中的濃度(wt％)

實施例13和14按與實施例1同樣的方式，制備表4所示的含藥物的顆粒和口腔速崩片劑。但是，實施例14的片劑在代替攪拌造粒機的通用混合機(DALTON，5DM)中制備，同時純化水不是噴灑而是注入。
表4實施例13和14處方

比較例1按與實施例1同樣的方式，制備下表5所示的平均粒徑為約250μm的含藥物的顆粒和口腔速崩片劑。這些片劑與本發明的片劑不同，因為比較例1的含藥物的顆粒不包含D-甘露醇。
表5比較例1處方

比較例2混合下表6所示的除薄荷醇和硬脂酸鎂外的所有成分，并在攪拌造粒機(Powrex Corp.，FM-VG-05)中造粒，同時噴灑140g純化水，然后在盤式干燥機中干燥。將得到的顆粒過22目篩(篩孔，710μm)。
將這些顆粒與薄荷醇混合，然后在約100-120MPa/cm2的壓力下壓片，以10L/min(通常)的恒定空氣流速噴灑硬脂酸鎂，以約15g/h的供應速度，得到片劑(每片重200mg并具有8mm的直徑)。相對于每片的總重量，硬脂酸鎂量為約0.2wt％。
從組分上看，這些口腔速崩片劑與實施例1的片劑相同，但比較例2的片劑與實施例1的有區別，因為在前者中沒有制備含藥物的顆粒。
表6比較例2處方

實施例15-24和比較例3-4按與實施例1同樣的方式，制備下表7所示的平均粒徑為約100μm的含藥物的顆粒。比較例3和4不同于本發明，因為比較例不包含甲基纖維素。
表7處方(配合量)(單位g)

比較例5-9按與實施例1同樣的方式，根據下表8中的處方制備下表9所示的含藥物的顆粒和口腔速崩片劑。這些含藥物的顆粒與實施例1的那些不同，因為前者的顆粒中的每一種都含有其它的水溶性高分子而不是甲基纖維素，而且前者的平均粒徑為約150μm。
所使用的支鏈淀粉為Pullulan PI-20(Hayashibara Shoji Inc.)，所使用的聚乙烯醇(PVA)為Shin-etsu Poval(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd)。所使用的羥丙基纖維素(HPC)為HPC L(NIPPON SODA CO.，LTD.)，所使用的羥丙基甲基纖維素(HPMC)為TC-5RW(Shin-EtsuChemical Co.，Ltd)，所使用的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)為PovidoneK-30(ISP)。
表8處方(配合量)(單位g)

表9最終產品中的濃度(wt％)

實施例25和比較例10-17按與實施例1同樣的方式，根據下表10的處方制備下表11所示的含藥物的顆粒和口腔速崩片劑。這些含藥物的顆粒與實施例1的那些不同，因為前者的平均粒徑為約150μm，每個比較例中的含藥物的顆粒與實施例25的那些不同，因為前者包括其它糖或糖醇而不是甘露醇。
所使用的木糖醇為Xylit(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.)，所使用的海藻糖為Trehalose P(Asahi KASEI Corporation)。所使用的赤蘚醇為Erythritol微粉(Nikken Chemicals Co.，Ltd)，所使用的山梨糖醇為D-山梨糖醇DP-50(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.)，所使用的麥芽糖醇為Amalty(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.)。所使用的乳糖為200M乳糖(DMV International)，所使用的乳糖醇為Milchen(Towa ChemicalIndustry Co.，Ltd.)所使用的蔗糖為HighGrade Powder Sugar(Nissin Sugar Manufacturing Co.，Ltd.)。
表10處方(量)(單位g)

表11最終產品中的濃度

實施例26和27按與實施例1同樣的方式，制備下表12所示的含藥物的顆粒和口腔速崩片劑。含藥物的顆粒未過篩，而是通過粉碎機(HOSOKAWAMICRON CORPORATION，AP-S)粉碎。平均粒徑為約25μm。
表12實施例26和27處方

試驗例1測試各實施例和各比較例中制備的含藥劑顆粒和片劑的特性，結果示于表13-15中。評價含藥物顆粒的不愉快味道的掩蔽程度；和評價片劑的崩解時間、抗拉強度、不愉快味道的掩蔽程度、服用時口腔內的感覺和溶出試驗。另外，圖1中顯示了實施例1和比較例1的片劑的溶出試驗的經時變化。
表13 *1將制劑置于被選擇作為研究對象的三個健康成年男性的舌上并在其口閉住和沒有咀嚼的情況下使制劑崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(與藥物相比)(最差的評分被顯示為結果)。
◎明顯表現出掩蔽效果且完全沒有感覺到不愉快味道。
○表現出掩蔽效果，幾乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感覺到不愉快味道。
△表現出掩蔽效果，幾乎感覺不到不愉快味道。
×略微表現出掩蔽效果，但感覺到不愉快味道。
××沒有掩蔽效果且感覺到不愉快味道。
*2日本藥典第14版的崩解試驗(條件沒有輔助盤)
*3片劑放在被選擇作為研究對象的三個健康成年男性的舌上并在其口閉住和沒有咀嚼時的片劑崩解時間(最長的時間被顯示為結果)。
*4通過下式利用使用片劑硬度測試儀(SCHLEUNIGER)得到的破壞載荷計算抗拉強度。
抗拉強度(N/cm2)＝2×破壞載荷(N)/(π×片劑直徑(cm)×片劑厚度(cm))其中π為圓周率。
*5服用時口腔內的感覺。
+粗澀-不粗澀*6○表示按照日本藥典第14版中記載的溶出試驗[使用槳攪拌法，50轉/分鐘，溶出介質900mL水，在37℃下]15分鐘后實際上溶出85％或以上；×表示溶出少于85％。
表14

*1將藥劑置于被選擇作為研究對象的三個健康成年男性的舌上并在其口閉住和沒有咀嚼的情況下使制劑崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(與藥物相比)(最差的評分被顯示為結果)。
◎明顯表現出掩蔽效果且完全沒有感覺到不愉快味道。
○表現出掩蔽效果，幾乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感覺到不愉快味道。
△表現出掩蔽效果，幾乎感覺不到不愉快味道。
×略微表現出掩蔽效果，但感覺到不愉快味道。
××沒有掩蔽效果且感覺到不愉快味道。
表15

*1將制劑置于被選擇作為研究對象的三個健康成年男性的舌上并在其口閉住和沒有咀嚼的情況下使制劑崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(與藥物相比)(最差的評分被顯示為結果)。
◎明顯表現出掩蔽效果且完全沒有感覺到不愉快味道。
○表現出掩蔽效果，幾乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感覺到不愉快味道。
△表現出掩蔽效果，幾乎感覺不到不愉快味道。
×略微表現出掩蔽效果，但感覺到不愉快味道。
××沒有掩蔽效果且感覺到不愉快味道。
*2服用時口腔內的感覺。
+粗澀-不粗澀*3○表示按照日本藥典第14版中描述的溶出試驗[使用槳攪拌法，50轉/分鐘，溶出介質900mL水，在37℃下]15分鐘后實際上溶出85％或以上；×表示溶出少于85％。
實施例28和29根據表16中所示的以下處方，制備口腔速崩散(細粒)(實施例28)和口腔速崩顆粒(實施例29)。對于細粒，詳細地說，按與實施例1同樣的方式制備平均粒徑為約250μm的含藥物的顆粒，混合得到的含藥物的顆粒和D-甘露醇、低取代羥丙基纖維素和輕質二氧化硅各成分，并用攪拌造粒機(Powrex Corp.，FM-VG-05)造粒，同時噴灑150g純化水，然后在盤式干燥機中干燥。將得到的顆粒過32目篩(篩孔，500μm)。
對于口腔內崩解顆粒，混合按與上述過程相同的方式得到的含藥物的顆粒和D-甘露醇、低取代羥丙基纖維素、輕質二氧化硅和羥丙基纖維素各成分，并用攪拌造粒機(Powrex Corp.，FM-VG-05)造粒，同時噴灑100g純化水，再用臺式造粒機(Tsutsui Rikagaku Kikai Co.，Ltd.，KAR-180，篩直徑1.0mm)通過擠出造粒，然后在盤式干燥器中干燥。將得到的顆粒過16目篩(篩孔，1000μm)。
表16實施例28和29處方

試驗例2按與試驗例1同樣的方式，評價實施例28和29的制劑的不愉快味道掩蔽程度。結果示于表17。
表17

*1將制劑置于被選擇作為研究對象的三個健康成年男性的舌上并在其口閉住和沒有咀嚼的情況下使制劑崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(與藥物相比)(最差的評分被顯示為結果)。
◎明顯表現出掩蔽效果且完全沒有感覺到不愉快味道。
○表現出掩蔽效果，幾乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感覺到不愉快味道。
△表現出掩蔽效果，幾乎感覺不到不愉快味道。
×略微表現出掩蔽效果，但感覺到不愉快味道。
××沒有掩蔽效果且感覺到不愉快味道。
實施例30按照下表18記載的處方制備片劑。也就是說，與實施例1同樣操作，制備平均粒徑為約250μm的含藥物的顆粒，然后混合得到的含藥物的顆粒和乳糖、低取代羥丙基纖維素和輕質二氧化硅各成分，并用流化床造粒機(Freund Industrial Co.，Ltd.，FLO-5)造粒，同時噴灑羥丙基纖維素在380g純化水中的溶液，并干燥。將得到的顆粒過22目篩(篩孔，710μm)。向其中加入硬脂酸鎂，并用V型混合機(FujiPaudal Co.，Ltd.，VM-5)混合得到的混合物，在約200MPa/cm2的壓力下壓片制造片劑(片重200mg和直徑8mm)。
表18實施例30處方

實施例31-33
根據表19所示的處方制備散劑(實施例31)、散劑(細粒劑)(實施例32)和顆粒劑(實施例33)。對于全部類型的制劑，均按與實施例1相同的方式制備平均粒徑為約250μm的含藥物的顆粒。對于散劑(實施例31)，用V型混合機(Fuji Paudal Co.，Ltd.，VM-10)混合得到的含藥物的顆粒、乳糖和輕質二氧化硅各成分，并過22目篩(篩孔，710μm)。
對于散劑(細粒劑)(實施例32)，混合得到的含藥物的顆粒和乳糖、輕質二氧化硅和羥丙基纖維素各成分，并用攪拌造粒機(PowrexCorp.，FM-VG-05)造粒，同時噴灑150g純化水，然后在盤式干燥機中干燥。將得到的顆粒過32目篩(篩孔，500μm)。
對于顆粒劑(實施例33)，混合得到的含藥物的顆粒和乳糖、輕質二氧化硅和羥丙基纖維素各成分，并用攪拌造粒機(Powrex Corp.，FM-VG-05)造粒，同時噴灑100g純化水，再用臺式造粒機(TsutsuiRikagaku Kikai Co.，Ltd.，KAR-180，篩直徑1.0mm)通過擠出造粒，然后在盤式干燥器中干燥。將得到的顆粒過16目篩(篩孔，1000μm)。
表19實施例31-33處方

試驗例3按與試驗例1同樣的方式，評價實施例30-33的制劑的不愉快味道掩蔽程度。結果示于表20。
表20

*1將制劑置于被選擇作為研究對象的三個健康成年男性的舌上并在其口閉住和保持30分鐘后的不愉快味道的掩蔽程度；和在保持后用100mL水服用制劑后口中不愉快味道的掩蔽程度(與藥物相比)。
◎明顯表現出掩蔽效果且完全沒有感覺到不愉快味道。
○表現出掩蔽效果，幾乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感覺到不愉快味道。
△表現出掩蔽效果，幾乎感覺不到不愉快味道。
×略微表現出掩蔽效果，但感覺到不愉快味道。
××沒有掩蔽效果且感覺到不愉快味道。
產業實用性本發明的含藥物的顆粒能使藥物的苦味減輕，包含該顆粒的制劑能掩蔽不愉快味道并使快速溶出成為可能。
權利要求
1.一種含藥物的顆粒，其中藥物的不愉快味道被減輕，該顆粒通過混合包含以下成分的組合物并造粒得到(1)具有不愉快味道的藥物，(2)甲基纖維素，和(3)甘露醇。
2.根據權利要求1的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，甲基纖維素的量為約0.05至約10重量份。
3.根據權利要求1的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，甲基纖維素的量為約0.15至約7重量份。
4.根據權利要求1的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份具有不愉快味道的藥物，甲基纖維素的量為約0.8至約5重量份。
5.根據權利要求1-4任意一項的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份甲基纖維素，甘露醇的量為約0.3至約50重量份。
6.根據權利要求1-4任意一項的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份甲基纖維素，甘露醇的量為約0.5至約12重量份。
7.根據權利要求1-4任意一項的含藥物的顆粒，其中相對于1重量份甲基纖維素，甘露醇的量為約0.7至約7.5重量份。
8.根據權利要求1-7任意一項的含藥物的顆粒，其中甘露醇為D-甘露醇。
9.根據權利要求1-8任意一項的含藥物的顆粒，其中具有不愉快味道的藥物為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其可藥用鹽。
10.根據權利要求1的含藥物的顆粒，該顆粒通過混合包含以下成分的組合物并造粒得到(1)作為藥物的(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺檸檬酸鹽二水合物，(2)甲基纖維素，和(3)D-甘露醇，其中相對于1重量份(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺檸檬酸鹽，甲基纖維素的量為約0.15至約7重量份，相對于1重量份甲基纖維素，D-甘露醇的量為約0.5至約12重量份。
11.一種固體制劑，包含權利要求1-10任意一項所述的含藥物的顆粒和其它藥物制劑成分。
12.根據權利要求11的固體制劑，其為片劑狀制劑或顆粒狀制劑。
13.根據權利要求12的固體制劑，其中片劑狀制劑為片劑或丸劑形式。
14.根據權利要求12的固體制劑，其中顆粒狀制劑為顆粒劑、細粒劑或散劑形式。
15.根據權利要求11-14任意一項的固體制劑，其為口腔速崩制劑。
16.根據權利要求15的固體制劑，其中口腔速崩制劑為片劑形式。
17.根據權利要求15的固體制劑，其中口腔速崩制劑為顆粒狀制劑。
18.如權利要求15-17任意一項所述的口腔速崩制劑，其特征在于以下性質(i)在嘴閉合和沒有咀嚼時在健康成人的舌上在40秒內崩解，(ii)按照日本藥典第14版中記載的溶出試驗在15分鐘后以85％或以上的溶出率溶出[對于片劑使用方法2(50轉/分鐘)、對于顆粒狀制劑使用方法1(50轉/分鐘)，溶出介質900mL水]，和(iii)將該制劑置于口腔中時基本上感覺不到不愉快的味道。
19.用于制備權利要求15所述的口腔速崩制劑的組合物，其包括含藥物的顆粒，其中藥物的不愉快味道減輕，該顆粒通過混合包含具有不愉快味道的藥物、甲基纖維素和甘露醇的組合物并造粒得到；賦形劑；和崩解劑。
20.一種制備含藥物的顆粒的方法，其中藥物的不愉快味道減輕，該顆粒通過混合包含以下成分的組合物，并用水或含水溶劑將該混合物造粒得到，所述成分為(1)具有不愉快味道的藥物、(2)甲基纖維素和(3)甘露醇。
21.一種商業包裝，其包括權利要求11所述的固體制劑，該固體制劑包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其可藥用鹽作為具有不愉快味道的藥物；和關于固體制劑的書面文件，該文件包括在包裝外部上的說明書或在包裝內部的書面文件，說明固體制劑能/應該用于促進胃腸運動機能、改善胃切除術后狀況或預防/治療胃食管反流疾病(GERD)。
全文摘要
本發明提供一種含藥物的顆粒，其中藥物的不愉快味道減輕，該顆粒通過混合以下的成分并造粒得到(1)具有不愉快味道的藥物，(2)甲基纖維素，和(3)甘露醇；和包括該顆粒的固體制劑。本發明可使藥物的不愉快味道減輕，而且當服用包括該顆粒的制劑時，不愉快味道可被掩蔽并且制劑在胃腸道中具有良好的溶出性。
文檔編號A61K47/38GK1913876SQ20048004150
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月7日 優先權日2003年12月9日
發明者藤原惠一, 十川清己, 岡本志津雄, 柴森厚一郎, 下野法人 申請人:大日本住友制藥株式會社