專利名稱：用作抗精神病藥的7－[4－(4－氯芐氧基)苯磺酰基]－8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽及其可藥用溶劑化物、藥物制劑、它們的制備方法、以及它們在藥物中的用途。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的結構如下式(I)化合物所示 式(I)化合物可通過將7-(4-氟-苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與4-氯芐醇在適宜溶劑例如四氫呋喃中、在堿例如叔丁醇鉀存在下反應制備得到。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的鹽酸鹽可以通過將7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿用氯化氫的醚溶液(ethereal)處理后，由乙醇結晶制備得到。
WO 03/099786中公開的式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物可用作抗精神病藥物，例如用于治療精神分裂癥、情感分裂性精神疾病和精神分裂癥樣精神疾病以及其它障礙例如精神病性抑郁癥(該術語包括雙相性抑郁癥(bipolar depression)、單相性抑郁癥、表現出或不表現出精神病特征、緊張性精神癥特征(catatonic features)、憂郁癥特征、非典型特征或產后發作的一次性或復發性嚴重抑郁發作、季節性情感障礙和心境惡劣、由一般醫學癥狀包括但并不限于心肌梗塞、糖尿病、流產或墮胎誘導的抑郁癥)、焦慮癥(包括一般性焦慮癥和社交焦慮癥)、躁狂、急性躁狂、偏執性精神疾病和妄想性障礙。
對于藥物中的應用，需要將化合物制備成適合在大規模生產中容易分離以及容易配制成向人施用的可接受產品的形式。很難預料的是，任何一種化合物的特定鹽的物理特征以及在物理性質方面所存在的小但是顯著性差異將給含有該化合物的藥物產品的制備和制劑帶來很大的好處。
游離堿形式的式(I)化合物(下文中也稱作“游離堿”)以多種形式存在，觀察到所有經過測定的形式均具有吸濕性。鹽酸鹽形式的式(I)化合物也以多種形式存在，觀察到所有經過測定的形式也均具有吸濕性。這種吸濕性給在環境條件下方便處理式(I)化合物帶來了影響。吸濕性也給精確稱量該物質帶來影響，因此為了防止式(I)化合物在諸如稱量和配制的過程中吸收水分，必需例如通過使用手套箱對大氣條件進行控制。應該理解的是，使藥物組合物中的活性化合物的重量保持恒定和精確是至關重要的。
本發明提供了新的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽，其選自馬來酸鹽和對甲苯磺酸鹽(在下文中分別稱作“馬來酸鹽”和“甲苯磺酸鹽”)，其可替代式(I)化合物的游離堿或者鹽酸鹽用于治療性給藥或者用作制備其它鹽的中間體。本發明還提供了制備適合商業用途的新的式(I)化合物的上述鹽的方法。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽尤其適合大規模制備。這類方法例如可以是高效率的、經濟實用或者可重復的方法。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽比7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的游離堿和鹽酸鹽，特別是在吸濕性方面具有改進的穩定性。
式(I)化合物的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽比其游離堿和鹽酸鹽更易于制備，因而在某些藥物組合物的制備中是有利的。
因此，本發明第一方面提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(benzazepinium)馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
在本發明另一方面，提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
在本發明又一方面，提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1。
在本發明又一方面，提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與對甲苯磺酸的比例(摩爾比)為1∶1。
上述馬來酸鹽可以以溶劑化物形式獲得，這取決于從其中回收該馬來酸鹽的溶劑，這種溶劑化物也構成了本發明的一方面。這類溶劑化物可以是可藥用溶劑化物。適宜的溶劑化物包括水合物例如二水合物、以及乙酸溶劑化物。
上述甲苯磺酸鹽可以以溶劑化物形式獲得，這取決于從其中回收該甲苯磺酸鹽的溶劑，這種溶劑化物也構成了本發明的一方面。這類溶劑化物可以是可藥用溶劑化物。適宜的溶劑化物可以包括水合物。
另一方面，所述馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽各自以非水合物(anhydrate)形式獲得。所述無水合物可以含有少于2％的水，例如少于1％的水。所述馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽非水合物獨立地證實對吸濕性和失水具有特定的穩定性。此外，所述馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽非水合物還證實，當曝露于極高濕度下時，它們可以發生可逆的轉變。
在又一方面，提供了分離形式的一種或多種選自所述馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。在再一方面，提供了一種或多種選自所述馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體，其基本上不含式(I)化合物的其它鹽、其它溶劑化物或游離堿或者其它雜質。
在另一方面，提供了分離形式的一種或多種選自所述甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。在再一方面，提供了一種或多種選自所述甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體，其基本上不含式(I)化合物的其它鹽、其它溶劑化物或游離堿或者其它雜質。
“基本上不含式(I)化合物的其它鹽、其它溶劑化物或游離堿或者其它雜質”是指含有少于10％、例如少于5％、如少于2％的式(I)化合物的其它鹽、其它溶劑化物或游離堿或者其它雜質。術語“其它雜質”包括除式(I)化合物之外的任何化合物。
所述馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物可以各自以非結晶或結晶形式獲得。所述甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物可以各自以非結晶或結晶形式獲得。
在再一方面，提供了為至少一種多晶型物形式的一種或多種選自所述馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。在另一方面，提供了為至少一種多晶型物形式的一種或多種選自所述甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
我們發現，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1的結晶7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽獨立地以至少一種多晶型物形式存在。
我們發現，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與對甲苯磺酸的比例(摩爾比)為1∶1的結晶7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽獨立地以至少一種多晶型物形式存在。
我們發現，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1的結晶7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽二水合物獨立地以至少一種多晶型物形式存在。
我們發現，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1的結晶7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽乙酸溶劑化物獨立地以至少一種多晶型物形式存在。
因此，本發明另一方面提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽(1∶1)，其具有基本上如表1中所列舉信號的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。
因此，本發明另一方面提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽(1∶1)，其具有基本上如表2中所列舉信號的XRPD圖。
因此，本發明另一方面提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽(1∶1)二水合物，其具有基本上如表3中所列舉信號的XRPD圖。
因此，本發明另一方面提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽(1∶1)乙酸溶劑化物，其具有基本上如表4中所列舉信號的XRPD圖。
本發明還提供了與其它物質例如式(I)化合物的另一種多晶型物混和的一種或多種選自所述馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物以及甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
式(I)化合物的馬來酸鹽可以通過將適當的化學計量的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿與馬來酸在適當的溶劑中接觸制備得到。式(I)化合物的甲苯磺酸鹽可以通過將適當的化學計量的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿與對甲苯磺酸在適當的溶劑中接觸制備得到。7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的游離堿可以為例如與以固體形式加入的所述適宜酸一起的溶液形式，或者7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的游離堿和所述適宜酸可以獨立地為溶液形式。
用于溶解7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿的適宜溶劑包括例如醇類如乙醇，酮類如丙酮，鹵代烴類如二氯甲烷，以及醚類如四氫呋喃。如果馬來酸或對甲苯磺酸各自以溶于溶劑中的溶液形式加入的話，所使用的溶劑可以包括丙酮、乙醇、甲醇、丙-2-醇或水。
對于所述馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽的制備而言，7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿的濃度可以為例如3-25％重量/體積，如5-15％重量/體積。當以溶液形式使用時，馬來酸或對甲苯磺酸的濃度可以為例如0.5-5摩爾。為了提高所述游離堿和/或酸的溶解性，可以使用高溫(例如高達所使用溶劑的沸點)。
所述馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽各自可以由上述獲得的溶液中通過常規方法以固體形式分離。例如，非結晶鹽可以通過由溶液沉淀、將溶液噴霧干燥或冷凍干燥、將溶液蒸發成玻璃狀、或將油狀物真空干燥、或者將由游離堿與酸反應得到的熔化物固化而制備得到。
結晶馬來酸鹽和結晶甲苯磺酸鹽各自可以通過由溶劑(所述鹽在該溶劑中具有有限的溶解度)直接結晶、或者通過研磨或以其它方式結晶非結晶鹽而制備得到。例如，7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽可以由各種有機溶劑重結晶，所述有機溶劑例如丙酮、乙腈、丁酮、1-丁醇、乙醇、1-丙醇或四氫呋喃或者這些溶劑的混合物。通過蒸發部分或全部溶劑，或者通過在高溫下結晶、接著再控制冷卻例如分階段冷卻，可以獲得提高收率的鹽。為了改善制備方法的重現性以及產物的粒度分布和形式，可以小心控制沉淀溫度和可使用引晶(seeding)。單獨的多晶型物可以例如通過直接由該鹽溶液結晶得到，即使使用另一種多晶型物的晶種也可以實現一種多晶型物溶液的重結晶。
在另一方面，本發明提供了一種制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽的方法，所述方法包括使7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿與馬來酸在適宜的溶劑例如乙醇中反應。
在再一方面，本發明提供了一種制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的甲苯磺酸鹽的方法，所述方法包括使7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿與對甲苯磺酸在適宜的溶劑例如丙酮中反應。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜游離堿可以通過方案1中所示的下述方法或者WO03/99786中公開的方法制備得到，在此將后者引入作為參考。
方案1
式(I)化合物可以通過將4-氯芐醇在堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下，與式(II)化合物在適宜的溶劑例如二甲亞砜或四氫呋喃中反應制備得到。
式(II)化合物可以通過將式(III)化合物與4-氟苯磺酰氯在路易斯酸例如三氟甲磺酸銦(III)、三氟甲磺酸錫(II)、氯化鉍(III)、或氯化銦(III)、或其混合物、以及三氟甲磺酸存在下，在適宜的溶劑例如三氟乙酸以及任選的共溶劑例如二氯甲烷中反應而制備得到。
式(III)化合物可以使用現有文獻中描述的方法制備，例如使用歐洲專利EP285287中描述的路線制備。4-氯芐醇和4-氟苯磺酰氯可以根據已知方法制備得到和/或商購得到。馬來酸和對甲苯磺酸可商購得到。
所述馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽的溶劑化物各自可以通過常規方法由該馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽的溶液制備得到。例如，所述馬來酸鹽的二水合物可以通過由例如比例為1∶9的乙醇和水的混合物中使馬來酸鹽重結晶而制備得到。所述馬來酸鹽的乙酸溶劑化物可以通過將該馬來酸鹽在室溫或者高溫(例如高達所使用溶劑的沸點)下溶解于適宜用量的乙酸中制備得到。在鹽溶解之后，將所得到的溶液放置于室溫下直到出現結晶。
本文中使用的短語“馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物”是指馬來酸鹽、馬來酸鹽的可藥用溶劑化物、或者馬來酸鹽與其一種或多種可藥用溶劑化物的混合物。同樣地，短語“甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物”是指甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽的可藥用溶劑化物、或者甲苯磺酸鹽與其一種或多種可藥用溶劑化物的混合物。
圖1示出了由按照實施例1所述制備的馬來酸鹽得到的X-射線粉末衍射(XRPD)數據。
實施例1所述的馬來酸鹽的特征在于具有基本上如表1中所列舉信號的XRPD圖。
圖2示出了按照實施例1所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽的拉曼光譜。
圖3示出了按照實施例1所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽的差示掃描量熱法(DSC)的熱分析圖。
圖4示出了由按照實施例2所述制備的甲苯磺酸鹽得到的XRPD數據。
實施例2所述的甲苯磺酸鹽其特征在于具有基本上如表2中所列舉信號的XRPD圖。
圖5示出了按照實施例2所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽的拉曼光譜。
圖6示出了按照實施例2所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽的DSC熱分析圖。
圖7示出了由按照實施例3所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽二水合物得到的X-射線粉末衍射(XRPD)數據。
實施例3所述的馬來酸鹽二水合物的特征在于具有基本上如表3中所列舉信號的XRPD圖。
圖8示出了按照實施例3所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽二水合物的拉曼光譜。
圖9示出了按照實施例3所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽二水合物的差示掃描量熱法(DSC)的熱分析圖。
圖10示出了由按照實施例4所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽乙酸溶劑化物得到的X-射線粉末衍射(XRPD)數據。
實施例4所述的馬來酸鹽乙酸溶劑化物的特征在于具有基本上如表4中所列舉信號的XRPD圖。
圖11示出了按照實施例4所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽乙酸溶劑化物的拉曼光譜。
圖12示出了按照實施例4所述制備的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽乙酸溶劑化物的差示掃描量熱法(DSC)的熱分析圖。
應該理解的是，上述光譜和衍射數據可能會根據各種因素例如溫度、濃度和所使用儀器而出現細微變化。本領域技術人員明白，XRPD峰位受樣品高度(height)差異的影響。因此，本文中所述峰位的誤差可以為+/-0.15°2-θ。
本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的無水馬來酸鹽，其特征在于具有基本上如圖1所示的XRPD圖。
本發明進一步提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的無水馬來酸鹽，其特征在于具有基本上如表1中所列舉信號的XRPD圖。
本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的無水甲苯磺酸鹽，其特征在于具有基本上如圖4所示的XRPD圖。
本發明進一步提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的無水甲苯磺酸鹽，其特征在于具有基本上如表2中所列舉信號的XRPD圖。
本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽的二水合物，其特征在于具有基本上如圖7所示的XRPD圖。
本發明進一步提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽的二水合物，其特征在于具有基本上如表3中所列舉信號的XRPD圖。
本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽的乙酸溶劑化物，其特征在于具有基本上如圖10所示的XRPD圖。
本發明進一步提供了7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽的乙酸溶劑化物，其特征在于具有基本上如表4中所列舉信號的XRPD圖。
已發現，7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物對多巴胺受體，特別是D3和D2受體具有親和力，因而可用于治療需要對這類受體進行調節的疾病狀態，例如精神病。還發現這些鹽對多巴胺D3比對D2受體具有更高的親和力。通常認為，目前常用抗精神病藥物(神經鎮靜藥)是通過阻斷D2受體產生治療效果的；然而還認為這種作用機理也是引起各種與許多神經鎮靜藥相關的不良錐體束外副作用(extrapyramidal side effects)(eps)的原因。不希望局限于任何理論，有人指出，阻斷多巴胺D3受體可以產生有益的抗精神病活性，而不表現出明顯的錐體束外副作用(eps)(參見例如Sokoloff等人，Nature，1990；347146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，No.4，295-314，1993)。
還發現，7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物對5-羥色胺5-HT2C、5-HT2A和5-HT6受體具有拮抗親合性。上述特性可以產生具有降低的錐體束外副作用(eps)的抗精神病活性(例如對認知機能障礙的改善的效果)，和/或抗焦慮/抗抑郁活性。這些活性包括但并不限于通過阻斷5-HT6受體減輕認知癥狀(參見Reavill，C.和Rogers，D.C.，2001，Investigational Drugs 2，104-109)、和減輕焦慮(參見例如Kennett等人，Neuropharmacology 1997 4-5月；36(4-5)609-20)、防止出現錐體束外副作用(eps)(Reavill等人，Brit.J.Pharmacol.，1999；126572-574)以及通過阻斷5-HT2C受體表現出抗抑郁活性(Bristow等人，Neuropharmacology 392000；1222-1236)。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物對于上面未提到的其它受體還可能表現出親和性，產生有益的抗精神病活性。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物可用于治療各種精神疾病。
因此，在另一方面，本發明提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體，其用于治療。
在另一方面，本發明提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體，其用于治療需要對多巴胺受體進行調節的疾病。
在另一方面，本發明提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體，其用于治療精神疾病。
在另一方面，本發明提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體在生產用于治療需要對多巴胺受體進行調節的疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發明提供了一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體在生產用于治療精神疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發明提供了一種治療需要對多巴胺受體進行調節的癥狀的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物給藥有效量的一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
在另一方面，本發明提供了一種治療精神疾病的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物給藥有效量的一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
在本發明的上下文中，用于描述本文所述適應癥的術語按照Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，由American PsychiatricAssociation出版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases，第十版(ICD-10)進行分類。文中所涉及的各種病癥的亞型都視為是本發明的一部分。在下文所列疾病后面的括號中的數字指的是在DSM-IV中的分類碼。
在本發明的上下文中，術語“精神疾病”包括精神分裂癥，其包括偏執型精神分裂癥(Paranoid Type)(295.30)、錯亂型精神分裂癥(Disorganised Type)(295.10)、緊張型精神分裂癥(Catatonic Type)(295.20)、混合型精神分裂癥(Undifferentiated Type)(295.90)和殘余型精神分裂癥(Residual Type)(295.60)的各種亞型；精神分裂癥樣精神疾病(295.40)；情感分裂性精神疾病(295.70)包括雙相性精神疾病(Bipolar Type)和抑郁性精神疾病(Depressive Type)的各種亞型；妄想(類偏執狂)性(精神)障礙(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、軀體型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的各種亞型；短時精神疾病(298.8)；分享性精神疾病(297.3)；由于一般醫學病癥導致的精神疾病(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括伴有妄想和伴有幻覺的各種亞型；物質(substance)-誘導的精神疾病包括伴有妄想(293.81)和伴有幻覺(293.82)的各種亞型；及未有另外說明的精神疾病(298.9)。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物還可用于治療下述疾病抑郁癥和心境障礙，包括嚴重抑郁發作、躁狂性發作、混合型發作(MixedEpisode)和輕躁狂發作；抑郁癥包括嚴重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(Dysthymic Disorder)(300.4)、未有另外說明的抑郁癥(311)；雙相性精神疾病包括I型雙相性精神疾病、II型雙相性精神疾病(伴有輕躁狂發作的再發的嚴重抑郁發作)(296.89)、循環情感性(精神)障礙(301.13)和未有另外說明的雙相性精神疾病(296.80)；其它心境障礙包括由于一般醫學病癥導致的心境障礙(293.83)，(包括具有抑郁特征、主要抑郁樣發作(Major Depressive-likeEpisode)、狂躁特征和混合特征的各種亞型)，物質(substance)-誘導的心境障礙(包括具有抑郁特征、狂躁特征和混合特征的亞型)和未有另外說明的心境障礙(296.90)。
焦慮癥包括社交焦慮癥，恐慌發作，廣場恐怖癥，驚恐性障礙，不具有驚恐性障礙史的廣場恐怖癥(300.22)，特異恐怖(300.29)(包括動物型、自然環境型、血液-注射-損傷型(Blood-Injection-Injury Type)、處境型(Situational Type)和其它類型的各種亞型)，社會恐怖(300.23)，強制性障礙(Obsessive-Disorder)(300.3)，創傷后應激障礙(309.81)，急性應激障礙(308.3)，泛化性焦慮癥(generalized anxiety disorder)(300.02)，由于一般醫學病癥導致的焦慮癥(293.84)，物質-誘導的焦慮癥和未有另外說明的焦慮癥(300.00)。
與物質有關的疾病(Substance-related disorders)包括應用精神作用物質所致精神疾病(Substance Use Disorders)如物質依賴、物質上癮(SubstanceCraving)和物質濫用；物質-誘導的障礙如物質中毒、物質脫癮(SubstanceWithdrawal)、物質-誘導的譫妄、物質-誘導的持久性癡呆、物質-誘導的持久性遺忘障礙、物質-誘導的精神疾病、物質-誘導的心境障礙、物質-誘導的焦慮癥、物質-誘導的性功能障礙、物質-誘導的睡眠障礙和致幻劑誘導的持久性知覺障礙(幻覺重現)；與酒精有關的疾病如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精誘導的持久性癡呆(Alcohol Induced PersistingDementia)、酒精誘導的持久性遺忘障礙、酒精所致的精神病性障礙、酒精誘導的心境障礙、酒精誘導的焦慮癥、酒精誘導的性功能障礙、酒精誘導的睡眠障礙及未有另外說明的與酒精有關的病癥(291.9)；與安非他明(或安非他明類物質)有關的疾病如安非他明(Amphetamine)依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脫癮(292.0)、安非他明中毒性譫妄、安非他明誘導的精神疾病、安非他明誘導的心境障礙、安非他明誘導的焦慮癥、安非他明誘導的性功能障礙、安非他明誘導的睡眠障礙及未有另外說明的與安非他明有關的疾病(292.9)；與咖啡因有關的疾病如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘導的焦慮癥、咖啡因誘導的睡眠障礙和未有另外說明的與咖啡因有關的疾病(292.9)；與大麻有關的疾病如大麻類依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻誘導的精神疾病、大麻誘導的焦慮癥及未有另外說明的與大麻有關的疾病(292.9)；與可卡因有關的疾病如可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因誘導的精神疾病、可卡因誘導的心境障礙、可卡因誘導的焦慮癥、可卡因誘導的性功能障礙、可卡因誘導的睡眠障礙及未有另外說明的與可卡因有關的疾病(292.9)；與致幻劑有關的疾病如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑誘導的持久性知覺障礙(幻覺重現)(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑誘導的精神疾病、致幻劑誘導的心境障礙、致幻劑誘導的焦慮癥及未有另外說明的與致幻劑有關的疾病(292.9)；與吸入劑有關的疾病如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑誘導的持久性癡呆、吸入劑誘導的精神疾病、吸入劑誘導的心境障礙、吸入劑誘導的焦慮癥及未有另外說明的與吸入劑有關的疾病(292.9)；與尼古丁有關的疾病如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有另外說明的與尼古丁有關的疾病(292.9)；與阿片樣物質(Opioid)有關的疾病如類阿片依賴(Opioid Dependence)(304.00)、類阿片濫用(OpioidAbuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脫癮(OpioidWithdrawal)(292.0)、阿片中毒性譫妄、阿片誘導的精神疾病、阿片誘導的心境障礙、阿片誘導的性功能障礙、阿片誘導的睡眠障礙及未有另外說明的與阿片有關的疾病(292.9)；與苯環利定(或苯環利定類物質)有關的疾病如苯環利定依賴(304.60)、苯環利定濫用(305.90)、苯環利定中毒(292.89)、苯環利定中毒性譫妄、苯環利定誘導的精神疾病、苯環利定誘導的心境障礙、苯環利定誘導的焦慮癥及未有另外說明的與苯環利定有關的疾病(292.9)；與鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關的疾病如鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮(292.0)，鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(Withdrawal Delirium)，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性癡呆，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性遺忘障礙，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-誘導的精神疾病，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-誘導的心境障礙，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-誘導的焦慮癥，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-誘導的性功能障礙，鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-誘導的睡眠障礙和未有另外說明的與鎮靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關的疾病(292.9)；與大分子物質有關的疾病(Polysubstance-Related Disorder)如大分子物質依賴(PolysubstanceDependence)(304.80)；和其它(或未知)與物質有關的疾病，所述物質如促同化激素類、硝酸鹽吸入劑(Nitrate Inhalants)和氧化亞氮。
睡眠障礙，其包括原發性睡眠障礙如睡眠障礙如原發性失眠(307.42)、原發性睡眠過度(primary hypersomnia)(307.44)、發作性睡病(347)、與呼吸有關的睡眠障礙(780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)和未有另外說明的睡眠障礙(307.47)；原發性睡眠障礙如異態睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未有另外說明的深眠狀態(307.47)；與另外的精神疾病有關的睡眠障礙如與另外的精神疾病有關的失眠癥(307.42)和與另外的精神疾病有關的睡眠過度(307.44)；由于一般醫學病癥導致的睡眠障礙；和物質(Substance)-誘導的睡眠障礙，包括失眠型、睡眠過度型、深眠狀態型和混合型的亞型。
進食障礙如神經性厭食(307.1)包括限制型(Restricting Type)和狂飲-進食型(Binge-Eating)/催瀉型(Purging Type)的亞型；神經性貪食(307.51)包括催瀉型和非催瀉型(Nonpurging Type)的亞型；肥胖癥；強迫性進食障礙；和未有另外說明的進食障礙(307.50)。
孤獨癥(299.00)；注意力缺陷/多動癥包括注意力缺陷/多動癥結合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多動癥占優的疏忽類型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多動癥活動過度沖動型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有另外說明的注意力缺陷/多動癥(314.9)的各種亞型；運動過度性障礙(Hyperkinetic Disorder)；分裂行為障礙如行為紊亂包括兒童期發作型(321.81)、青年期發作型(312.82)和未指明發作型(312.89)，對立違抗性障礙(313.81)和未有另外說明的分裂行為障礙的各種亞性；以及Tic障礙如圖雷特(氏)精神疾病(307.23)。
人格障礙，包括偏執型人格障礙(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、分裂樣人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301，22)、反社會型人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(301，81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴型人格障礙(301.6)、強迫型人格障礙(301.4)以及未有另外說明的人格障礙(301.9)的各種亞型。
提高認知包括治療其它疾病中的認知受損，其它疾病例如精神分裂癥、雙相型精神障礙、抑郁、其它精神病和與認知受損有關的精神病，例如阿爾茨海默氏病；以及性功能障礙，其包括性欲障礙如機能減退的性欲障礙(302.71)和性厭惡障礙(302.79)；性喚起障礙如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72)；性高潮障礙(orgasmic disorders)如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和射精過早(302.75)；性交痛障礙如交媾困難(302.76)和陰道痙攣(306.51)；未有另外說明的性功能障礙(302.70)；性欲倒錯如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)及未有另外說明的性變態(302.9)；性身份障礙如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人的性身份障礙(302.85)；及未有另外說明的性功能障礙(302.9)。
本文中提到的各種類型的疾病及其亞型視為是本發明的一部分。
“治療”在針對相關疾病適宜的情形中，包括預防。
本領域技術人員應該理解的是，根據本發明的一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體可有利地與一種或多種其它治療劑聯合施用，所述其它治療劑例如5HT3拮抗劑、5-羥色胺激動劑、NK-1拮抗劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)、一種或多種5-羥色胺、去甲腎上腺素(noradrenaline)和降正腎上腺素(norepinephrine)的非選擇性重攝取抑制劑、CRF-1拮抗劑、三環抗抑郁劑、多巴胺能抗抑郁劑、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1B拮抗劑、5HT1D拮抗劑、5HT4部分激動劑(partial agonists)、D1激動劑、M1激動劑、抗驚厥劑和/或環氧合酶-2(COX-2)抑制劑。
應該理解的是，這些組合(combination)或組合物中的化合物可以同時(在相同或不同藥物制劑中)、分開或者先后給藥。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜5HT3拮抗劑包括例如一種或多種選自昂丹司瓊、格拉司瓊和甲氧氯普胺的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜5-羥色胺激動劑包括例如一種或多種選自舒馬普坦、異育亨賓堿(rauwolscine)、育亨賓和甲氧氯普胺的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜SSRIs包括例如一種或多種選自氟西汀、西酞普蘭、非莫西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、吲噠品、舍曲林和齊美定的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜SNRIs包括例如一種或多種選自文拉法辛和瑞波西汀的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜三環抗抑郁藥包括例如一種或多種選自丙米嗪、阿米替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)和去甲替林(nortriptiline)的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜多巴胺能抗抑郁藥包括例如一種或多種選自丁氨苯丙酮(bupropion)和阿米庚酸(amineptine)的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜抗驚厥藥包括例如一種或多種選自雙丙戊酸鈉(divalproex)、卡馬西平和地西泮的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜NSAID劑包括例如一種或多種選自布洛芬、阿司匹林及其活性代謝物水楊酸酯(salicylate)的化學個體。
可以與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物組合使用的適宜COX-2抑制劑包括例如羅非考昔(可由Merck以商品名VIOXX購得，美國專利號5,474,995)；塞來考昔(可由Pfizer以商品名CELEBREX購得，美國專利號5,466,823)；伐地考昔(可由Pfizer以商品名BEXTRA購得，美國專利號6,633,272)；艾托考昔(可由Merck以商品名ARCOXIA購得，美國專利號5,861,419)；魯米考昔(lumiracoxib)(可由Novartis以商品名PREXIGE購得)；paracoxib(美國專利號5,932,598)；Novartis的COX-189；Bristol MyersSquibb的BMS347070；Japan Tobacco的tiracoxib(JTE522)；Abbott的ABT963；Sankyo的CS502；2-(4-乙氧苯基)-3-(3-甲磺酰苯基)-吡唑并[1，5-b]噠嗪(GlaxoSmithKline)以及2-丁氧基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(GlaxoSmithKline)。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物還適合與其它典型和非典型的抗精神病藥組合施用，以改善精神疾病的治療。與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的組合、用途和治療方法相關的具體優勢包括在按照比各單獨組分常用劑量低的劑量給藥時，可以獲得相當或者更好的效果。另外還可以觀察到精神疾病的陽性癥狀和/或陰性癥狀和/或認知癥狀的治療得到改善。本發明的組合、用途和治療方法在治療不能迅速產生響應的患者或者對使用某些抗精神病藥物(也稱作神經鎮靜藥)治療具有耐受性的患者方面同樣具有優勢。
本發明的組合治療優選為輔助性(adjunctively)給藥。輔助性給藥(adjunctive administration)是指以單獨的藥物組合物或裝置形式連接(coterminous)或者交錯(overlapping)給藥各種組分。上述使用兩種或更多種治療劑的治療給藥方案通常被本領域技術人員以及在本文中稱作輔助性治療給藥；也被稱作補充性(add-on)治療給藥。其中患者分開使用而不是連接(coterminous)或交錯(overlapping)治療性使用7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物與至少一種抗精神病藥物的任何以及全部治療方案均在本發明范圍之內。在本文所述輔助性治療給藥的一個實施方案中，通常使患者對治療性施用一種或多種組分穩定一段時間后，再接受其它組分的給藥。7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物可以作為輔助性治療手段向接受至少一種抗精神病藥物治療的患者給藥，但是本發明范圍還包括向接受式(I)化合物的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物治療的患者輔助性給藥至少一種抗精神病藥物。
本發明的組合治療(combination therapies)還可以同時給藥。同時給藥是指各單獨成分被一起施用的治療方案，其中各單獨成分可以為含有或包含兩種組分的單一藥物組合物或裝置形式，也可以為同時施用的各自含有一種組分的分開的組合物或裝置形式。同時施用的這類分開的單組分的組合(combination)可以為分成幾部分的試劑盒(kit-of-parts)形式。
因此，在另一方面，本發明提供了一種治療精神疾病的方法，所述方法通過向正在接受至少一種抗精神病藥物治療性給藥的患者輔助性治療施用7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物。在另一方面，本發明提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物在生產用于治療正在接受至少一種抗精神病藥物治療性給藥的患者的精神疾病的輔助性治療給藥的藥物中的用途。本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物，用于輔助性治療給藥以治療正在接受至少一種抗精神病藥物治療性給藥的患者的精神疾病。
在另一方面，本發明提供了一種治療精神疾病的方法，所述方法通過向正在接受7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物治療性給藥的患者輔助性治療施用至少一種抗精神病藥物。在另一方面，本發明提供了至少一種抗精神病藥物在生產用于治療正在接受7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物治療性給藥的患者的精神疾病的輔助性治療的藥物中的用途。本發明還提供了用于輔助性治療給藥的至少一種抗精神病藥物用于治療正在接受7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物治療性給藥的患者的精神疾病。
在另一方面，本發明提供了一種治療精神疾病的方法，所述方法通過同時治療性施用7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物與至少一種抗精神病藥物。本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物與至少一種抗精神病藥物的組合在生產用于通過同時治療性施用以治療精神疾病的藥物中的用途。本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物在生產用于通過與至少一種抗精神病藥物同時治療性施用以治療精神疾病的藥物中的用途。本發明還提供了7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物，用于通過與至少一種抗精神病藥物同時治療性施用以治療精神疾病。本發明還提供了至少一種抗精神病藥物在生產用于通過與7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物同時治療性施用以治療精神疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發明提供了一種治療精神疾病的方法，所述方法通過同時治療性施用含有7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物和至少一種心境穩定劑或抗躁狂劑的藥物組合物，還提供了一種含有7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物和至少一種心境穩定劑或抗躁狂劑的藥物組合物，所述含有7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物和至少一種心境穩定劑或抗躁狂劑的藥物組合物在生產用于治療精神疾病的藥物中的用途，以及所述的用于治療精神疾病的含有7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物和至少一種心境穩定劑或抗躁狂劑的藥物組合物。
在另一方面，本發明提供了一種用于治療精神疾病的分成多部分的試劑盒，所述試劑盒包括含有7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物的第一劑型、以及用于同時治療性施用的一種或多種各自含有抗精神病藥物的其它劑型。
可用于本發明中的抗精神病藥物實例包括但并不限于丁酰苯例如氟哌啶醇、匹莫齊特、和氟哌利多；吩噻嗪類例如氯丙嗪、硫利噠嗪、美索噠嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、thiflupromazine、丙氯拉嗪、和醋奮乃靜；噻噸類例如替沃噻噸和氯普噻噸；噻吩并苯并二氮雜；二苯并二氮雜；苯并異唑；二苯并硫氮雜；咪唑啉酮；苯并異噻唑基-哌嗪；三嗪類例如拉莫三嗪；二苯并氧氮雜類例如洛沙平；二氫吲哚酮類例如嗎茚酮；阿立哌唑(aripiprazole)；以及其具有抗精神病活性的衍生物。
適合用于本發明中的精選的抗精神病藥物的商品名和廠商實例如下氯氮平(可由Mylan，ZenithGoldline，UDL，Novartis以商品名CLOZARIL購得)；奧氮平(可由Lilly以商品名ZYPREXA購得)；齊拉西酮(可由Pfizer以商品名GEODON購得)；利培酮(可由Janssen以商品名RISPERDAL購得)；富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate)(可由AstraZeneca以商品名SEROQUEL購得)；舍吲哚(可以商品名SERLECT購得)；氨磺必利(可由Sanofi-Synthelabo以商品名SOLIN購得)；氟哌啶醇(可由Ortho-McNeil以商品名HALDOL購得)；氟哌啶醇癸酸酯(可以商品名HALDOL decanoate購得)；氟哌啶醇乳酸酯(可以商品名ALDOL和INTENSOL購得)；氯丙嗪(可由SmithKline Beecham(GSK)以商品名THORAZINE購得)；氟奮乃靜(可由Apothecon，Copley，Schering，Teva和American Pharmaceutical Partners，Pasadena以商品名PROLIXIN購得)；氟奮乃靜癸酸酯(fluphenazinedecanoate)(可以商品名PROLIXIN decanoate購得)；氟奮乃靜庚酸酯(可以商品名PROLIXI購得)；氟奮乃靜鹽酸鹽(可以商品名PROLIXIN購得)；替沃噻噸(可由Pfizer以商品名NAVANE購得)；替沃噻噸鹽酸鹽(可以商品名NAVANE購得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二鹽酸鹽，可由SmithKlien Beckman以商品名STELAZINE購得；奮乃靜(可由Schering以商品名TRILAFON購得)；奮乃靜和阿米替林鹽酸鹽(可以商品名ETRAFON TRILAFON購得)；硫利噠嗪(可由Novartis，Roxane，HiTech，Teva和Alpharma以商品名MELLARIL購得)；嗎茚酮(可由Endo以商品名MOBAN購得)；嗎茚酮鹽酸鹽(可以商品名MOBAN購得)；洛沙平(可由Watson以商品名LOXITANE購得)；洛沙平鹽酸鹽(可以商品名LOXITANE購得)；以及琥珀酸洛沙平(可以商品名LOXITANE購得)。此外，還可以使用苯哌利多(Glianimon)、培拉嗪(Taxilan)或美哌隆(Eunerpan)。
其它適合的抗精神病藥物包括丙嗪(可以商品名SPARINE購得)、三氟丙嗪(可以商品名VESPRIN購得)、氯普噻噸(可以商品名TARACTAN購得)、氟哌利多(可以商品名INAPSINE購得)、醋奮乃靜(可以商品名TINDAL購得)、丙氯拉嗪(可以商品名COMPAZINE購得)、左美丙嗪(可以商品名NOZINAN購得)、哌泊噻嗪(可以商品名PIPOTRIL購得)、伊潘立酮、匹莫齊特以及三氟噻噸。
在本發明另一方面中，適合的抗精神病藥物包括奧氮平、利培酮、喹噻平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮和奧沙奈坦(osanetant)。
對于藥物應用，7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物通常以常規藥物組合物給藥。所述藥物組合物可用于治療本文中所述的任何一種病癥。
因此，在本發明另一方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體以及可藥用載體。
在本發明又一方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體以及可藥用載體。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物可通過任意一種常規方法給藥，例如通過口服、非腸道(如靜脈內)、口含(buccal)、舌下、鼻內、直腸或者經皮給藥，相應地上述藥物組合物亦是如此。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物可被配制成液體或固體形式，例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊劑和錠劑。
液體制劑通常由7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物在(一種或多種)適宜液體載體中的懸浮液或溶液組成，適宜的液體載體例如含水溶劑如水、乙醇或甘油，或非水溶劑如聚乙二醇或油。所述制劑還可以含有助懸劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
片劑形式的組合物可以使用任何常用于制備固體制劑的合適藥物載體制備。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊劑形式的組合物可以采用常規包囊方法制備。例如，可以使用常規載體制備得到含有活性成分的小球后，將其填入硬明膠膠囊中；或者可以使用任何適合的藥物載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備得到分散體或混懸體后，將其填入軟明膠膠囊中。
典型的非腸道組合物由7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物在無菌含水載體或非腸道用油類中的溶液或懸浮液組成，這類載體或油類例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者，這種溶液可以凍干后，在給藥之前用適當的溶劑重新配制(reconstituted)。
用于鼻內給藥的組合物通常可以配制成氣霧劑、滴劑、凝膠劑和粉劑形式。氣霧劑通常含有活性物質在可藥用含水或非水溶劑中的溶液或細懸浮液，同時它們通常以無菌的單劑量或多劑量保存在密閉容器中，所述密閉容器可以采取藥筒形式，或者采取重新用霧化裝置填充使用的形式。或者，所述密閉容器可以為單一分配裝置，例如單劑量鼻內吸入劑或裝備有計量閥的氣霧劑分配器，一旦容器中的內含物耗盡后，這種分配器可以扔掉。如果所述劑型包括氣霧劑分配器的話，則其中可以含有可以是壓縮氣體例如壓縮空氣的推進劑，或者有機推進劑，例如氟氯烴。所述氣霧劑劑型還可以采取泵噴霧器形式。
適合口含或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成分用載體例如糖和阿拉伯樹膠、黃芪膠、或明膠和甘油配制。
用于直腸給藥的組合物通常為含有常規栓劑基質例如可可脂的栓劑形式。
適合經皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。所述組合物適合為例如片劑、膠囊劑或安瓿的單位劑型。
7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽或甲苯磺酸鹽或其可藥用溶劑化物通常可以通過每日給藥方案進行給藥(對于成人患者而言)，例如按照游離堿計算，口服劑量為1mg至250mg，如1mg至250mg，如2mg至100mg，如2-50mg，或者靜脈、舌下、或肌內劑量為0.1至100mg，如0.1mg至50mg，如1-25mg的7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜，所述化合物每天給藥1-4次。這些化合物適合施用持續一定時間的連續療法，例如一周或更長時間。
按照預期用于治療性給藥的劑量施用本發明的化合物，沒有觀察到任何不良的毒性反應。
通過下述非限制性實施例對本發明進行進一步示例說明制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜說明例18-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(D1) a)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酸將7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(參見EP 285287)(23g)溶解于三氟乙酸(125mL)中，然后在冰浴中攪拌，同時逐滴加入氯磺酸(16.5mL，250mmol)。將得到的溶液攪拌30分鐘后，蒸發至干得到標題磺酸，其直接用于下一步驟中。
b)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氯將來自部分(a)的磺酸溶解于亞硫酰氯(75mL)中，溶液回流30分鐘。冷卻后，溶液蒸發至干得到標題磺酰氯，其直接用于下一步驟中。
c)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟將來自部分(b)的磺酰氯溶解于乙腈(500mL)中，加入氟化鉀(37g，625mmol)和18-冠(醚)-6(1克結晶)。混合物攪拌18小時，然后用冷的碳酸氫鈉水溶液猝滅，直到pH為8。混合物用乙酸乙酯萃取兩次，再先后用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，干燥丙蒸發得到磺酰氟(D1)(25g)。
說明例2a7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D2) 將8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(25g)溶解于無水四氫呋喃(250mL)中，然后在15分鐘內加入4-氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(2.5當量)，同時冰浴冷卻，在加入第一部分的過程中，只出現放熱。所得到的混合物不經冷卻攪拌過夜后，將溶液在10分鐘內攪拌下加入至酒石酸鉀鈉四水合物(250g)的水(450mL)溶液中。加入二乙醚(400mL)，有機層分離后干燥、蒸發，結晶析出標題產物(D2)(17g)。
說明例2b7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D2)(i)7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜三氟乙酸鹽將三氟乙酸(2mL)加入至7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(5g)在乙酸異丙酯(20mL)中的溶液中，保持溫度低于30℃。在25℃下加入正庚烷(20mL)，混合物引晶后，在20-25℃攪拌結晶析出產物。所得到的固體過濾后，用正庚烷(10mL)洗滌，然后在40-45℃下真空干燥得到為白色固體的標題產物(6.4g)。
Mp 91-92℃；δH(400MHz，DMSO)2.84(3H，s，NCH3)，2.90-3.57(8H，br m，CH2CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，6.76(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.13(1H，d，J＝8Hz，ArH)，10.26(1H，br s)；MS(ES+)m/z 192(MH+).
(ii)7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D2)
在環境溫度和氮氣氛保護下，將三氟甲磺酸(2.2mL，25mmol)加入至7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜三氟乙酸鹽(5g，16.4mmol)、4-氟苯磺酰氯(4.8g，25mmol)、和氯化銦(III)(0.36g，1.6mmol)在三氟乙酸(10mL)中的混合物中。所得到的混合物加熱回流7小時后，冷卻并先后用二氯甲烷(25mL)和水(15mL)洗滌，同時保持溫度低于20℃。加料完畢后，通過加入40％w/v氫氧化鈉水溶液(15mL)調節pH至2，分離兩相。加入水(10mL)，再接著加入10％w/v氫氧化鈉水溶液，調節pH至10。兩相分離后，有機相用水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)并過濾。濾液用乙酸異丙酯(35mL)稀釋，減壓濃縮使殘余體積達到15mL，然后在環境溫度下攪拌使產物結晶析出。所得到的漿狀物在冰浴中攪拌1小時，然后過濾，濾餅用2∶1的庚烷∶乙酸異丙酯(10mL)洗滌，接著濾餅在40℃下真空干燥得到白色固體的標題產物(D2)(4.06g)。
Mp 129-130℃；δH(400MHz，DMSO)2.23(3H，s，NCH3)，2.44(4H，m，CH2CH2)，2.87(4H，m，CH2CH2)，3.70(3H，s，OCH3)，6.97(1H，s，ArH)，7.40(2H，dd，J＝9.0，9.0Hz，ArH)，7.70(1H，s，ArH)，7.94(2H，dd，J＝9.0，5.2Hz，ArH)；MS(ES+)m/z 350(100％，MH+).
說明例3制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D3) 將4-氯芐醇(4.9g，34.4mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液逐滴加入至叔丁醇鉀(4.9g，43.2mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，同時保持溫度低于25℃。所得到的混合物在氮氣下攪拌10分鐘，然后逐滴加入7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D2)(10g，28.6mmol)的四氫呋喃(45mL)溶液，同時保持溫度低于25℃，混合物攪拌1.75小時。加入10％w/v氯化銨水溶液(50mL)，混合物攪拌5分鐘。分離兩相，向有機相中加入水(70mL)，混合物在15-25℃下攪拌1.5小時。所得到的固體過濾后，濾餅用水(20mL)洗滌，在50℃下真空干燥得到白色固體的標題產物(D3)(10.99g)。
Mp 120-122℃；δH(400MHz，DMSO)2.25(3H，s，NCH3)，2.46(4H，m，CH2CH2)，2.88(4H，m，CH2CH2)，3.70(3H，s，OCH3)，5.19(2H，s，ArCH2)，6.95(1H，s，ArH)，7.16(2H，d，J＝7.0Hz，ArH)，7.46(4H，m，ArH)，7.68(1H，s，ArH)，7.81(2H，d，J＝7.0Hz，ArH)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)192.
實施例1制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽(E1) 將馬來酸(27.1g，233.4mmol)的乙醇(100mL)溶液逐滴加入至沸騰的7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D3)(100.1g，212.0mmol)的乙醇(1.05L)溶液中，所得到的溶液攪拌10分鐘后，恢復至回流狀態。溶液冷卻至75℃，用馬來酸鹽(100.8mg)引晶后冷卻至環境溫度。所得到的漿狀物在環境溫度下攪拌2小時后過濾；濾餅用乙醇(300mL)洗滌，然后在60℃下真空干燥得到為白色固體的標題產物(E1)(122.4g)。
Mp 170-172℃；δH(400MHz，DMSO)2.81(3H，s，NCH3)，3.10(4H，br s，CH2CH2)，3.34(4H，br s，CH2CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，5.18(2H，s，ArCH2)，6.02(2H，s，-CH＝CH-)，7.07(1H，s，ArH)，7.17(2H，d，J＝7，ArH)，7.46(4H，m，ArH)，7.80(2H，d，J＝7，ArH)，7.82(1H，s，ArH)，9.0-10.0(1H，br s)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)192.
表17-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽的X-射線粉末衍射(XRPD)角和d間距。記錄了相對強度高于5％的峰。
由該馬來酸鹽獲得的數據如圖1-3和表1所示。
實施例2制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜對甲苯磺酸鹽(E2)
在50℃下，將對甲苯磺酸(105mg，0.55mmol)的丙酮(1mL)溶液逐滴加入至7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D3)(255mg，0.54mmol)的丙酮(1.5mL)溶液中。所得到的溶液在50℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至環境溫度并攪拌1小時。所得到的漿狀物過濾后，濾餅用丙酮(2.5mL)洗滌，在45℃下真空干燥得到為白色固體的標題化合物(E2)(329mg)。
Mp 190-192℃；δH(400MHz，DMSO)2.35(3H，s，ArCH3)，2.90(3H，s，NCH3)，3.09-3.19(6H，br m，CH2CH2)，3.65(2H，br s，CH2CH2)，3.79(3H，s，OCH3)，5.26(2H，s，ArCH2)，7.14-7.18(3H，m，ArH)，7.22-7.25(2H，m，ArH)，7.50-7.55(6H，m，ArH)，7.86-7.89(3H，m，ArH)，9.73(1H，br s).M/S(ES+)m/z474(MH+)，472(MH+，100％)，225，192.
表27-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射(XRPD)角和d間距。記錄了相對強度高于5％的峰。
由該甲苯磺酸鹽獲得的數據如圖4-6和表2所示。
實施例3制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2.3.4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽二水合物(E3)
將7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽(E1)(20.7g)于乙醇(15mL)和水(135mL)的混合物中攪拌，同時加熱至70℃。溶液攪拌冷卻至環境溫度。所得到的漿狀物在環境溫度下攪拌2小時后，過濾；濾餅用9∶1的水∶乙醇(100mL)洗滌，然后在50℃下真空干燥得到白色固體的標題產物(E3)(21.5g)。Mp 90-98℃；通過Karl Fisher滴定顯示含水量為5.9％；
δH(400MHz，DMSO)2.83(3H，s，NCH3)，3.12(4H，br s，CH2CH2)，3.33(4H，br s，CH2CH2)，3.74(3H，s，OCH3)，5.21(2H，s，ArCH2)，6.04(2H，s，-CH＝CH-)，7.09(1H，s，ArH)，7.19(2H，d，J＝7，ArH)，7.47(4H，m，ArH)，7.82(2H，d，J＝7，ArH)，7.84(1H，s，ArH)，9.0-10.0(1H，br s)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)，192.
表37-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽二水合物的X-射線粉末衍射(XRPD)角和d間距。記錄了相對強度高于5％的峰。
由該馬來酸鹽二水合物獲得的數據如圖7-9和表3所示。
實施例4制備7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽乙酸溶劑化物(E4)
將7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽(E1)(12g)在乙酸(10mL)中攪拌72小時。所得到的產物抽濾30分鐘后，將濾餅置于環境溫度和環境氣壓下18小時，得到白色固體的標題產物(E4)(13.2g)。
Mp 96-98℃；δH(400MHz，DMSO)1.92(3H，s，CH3CO2H)，2.83(3H，s，NCH3)，3.12(4H，br s，CH2CH2)，3.32(4H，br s，CH2CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，5.20(2H，s，ArCH2)，6.03(2H，s，-CH＝CH-)，7.09(1H，s，ArH)，7.18(2H，d，J＝8，ArH)，7.47(4H，m，ArH)，7.82(3H，m，ArH)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)，192.
表47-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽乙酸溶劑化物的X-射線粉末衍射(XRPD)角和d間距。
由該馬來酸鹽乙酸溶劑化物獲得的數據如圖10-12和表4所示。
X-射線粉末衍射在使用X′Celerator檢測器的Philips X′pert Pro粉末衍射計上進行X-射線粉末衍射(XRPD)分析。采集條件是輻射Cu Kα，發生器電壓40kV，發生器電流45mA，起始角2.0°2θ，終止角40.0°2θ，步長0.0167°2θ，每步時間31.75秒鐘。馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽的樣本使用回填技術制備。馬來酸鹽二水合物和乙酸溶劑化物的樣本使用硅晶片技術制備。
拉曼光譜在使用Nicolet 960E.S.P.FT-拉曼光譜儀的NMR管中記錄拉曼光譜，分辨率為4cm-1，激發來自Nd:VO4激光(1064nm)，功率輸出為400mW。為了選擇峰，應用0.5的絕對閾值和65％的靈敏度。
差示掃描量熱法(DSC)馬來酸鹽和甲苯磺酸鹽的DSC熱分析圖使用Perkin Elmer Diamond DSC記錄。馬來酸鹽二水合物和乙酸溶劑化物的DSC熱分析圖使用ThermalAnalysis DSC Q1000記錄。樣品在敞口盤中以10℃min-1的速率加熱。
在此將本說明書中引用的全部出版物，包括但并不限于專利和專利申請引入作為參考，就好像這些單獨的出版物的全部內容被具體和單獨引入作為參考一樣。
權利要求
1.一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜馬來酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
2.一種或多種選自7-[4-(4-氯芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜甲苯磺酸鹽及其可藥用溶劑化物的化學個體。
3.根據權利要求1的化學個體，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1。
4.根據權利要求2的化學個體，其中7-[4-(4-氯芐氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜與對甲苯磺酸的比例(摩爾比)為1∶1。
5.根據權利要求1-4中任意一項的化學個體，其為結晶形式。
6.藥物組合物，所述藥物組合物含有如權利要求1-5中任意一項所述的化學個體以及可藥用載體。
7.根據權利要求1-5中任意一項所述的化學個體，其用于治療。
8.根據權利要求1-5中任意一項所述的化學個體，其用于治療精神疾病。
9.根據權利要求1-5中任意一項所述的化學個體在生產用于治療精神疾病的藥物中的用途。
10.治療哺乳動物包括人的精神疾病的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物給藥有效量的根據權利要求1-5中任意一項所述的化學個體。
全文摘要
本發明涉及新的7－[4－(4－氯芐氧基)苯磺酰基]－8－甲氧基－3－甲基－2，3，4，5－四氫－1H－3－苯并氮雜鹽及其可藥用溶劑化物、藥物制劑、制備它們的方法、及它們在藥物中的用途。上述化學個體可用于治療，特別是用作抗精神病藥物。
文檔編號A61P25/18GK1906170SQ200480041077
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月25日 優先權日2003年11月28日
發明者戴維·克拉彭 申請人:葛蘭素集團有限公司