專利名稱：：包含有機(jī)化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含作為活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽的用于緩釋的藥物組合物，所述的組合物包含由內(nèi)相(內(nèi)部)和外相(外部)組成的核芯，其中外相不包含基質(zhì)形成劑(matrixformer)并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣。當(dāng)使用本發(fā)明的組合物時(shí)，可以證明有意想不到的優(yōu)點(diǎn)。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物可更有利地由于藥物的緩慢釋放而增加HMG-CoA還原酶抑制劑向肝臟的分布，并且由于藥物的緩慢釋放而降低藥物的血漿水平并因此減少向肌肉組織的分布。與相同劑量的HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放組合物的耐受性相比，結(jié)果是有更好的耐受性。由于延長(zhǎng)釋放組合物的耐受性的提高，所以可以施用更高的劑量而產(chǎn)生更高的藥物功效。藥物組合物的耐受性的提高以及由此產(chǎn)生的更高的功效是以良好調(diào)節(jié)的延長(zhǎng)釋放特性為基礎(chǔ)的。改善的調(diào)節(jié)的延長(zhǎng)釋放特性顯然是由于本發(fā)明的組合物中存在基質(zhì)形成劑或不同粘度的基質(zhì)形成劑的混合物所致，通過(guò)基質(zhì)在水性介質(zhì)中形成水凝膠而產(chǎn)生有利的擴(kuò)散屏障，該基質(zhì)核芯用腸溶薄膜進(jìn)行包衣，可有利地防止在胃中快速的活性釋放。此外，小尺寸的藥物劑型以及同時(shí)應(yīng)用活性成分的低劑量處方的可能性導(dǎo)致活性成分的更好的耐受性。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物比其它他汀類化合物的緩釋制劑具有提高的安全性和耐受性。更加令人驚奇的是如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明的組合物可避免其它他汀類化合物的緩釋制劑所存在的副作用。令人驚奇的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)實(shí)例是通過(guò)增加親水性聚合物的粘度(HPMC)而獲得的HMG-CoA還原酶抑制劑(例如匹伐他汀)從基質(zhì)片劑中更緩慢的釋放使得匹伐他汀的血漿水平降低并令人驚奇地避免不期望的肌肉副作用，同時(shí)仍可在靶器官(肝臟)遞送產(chǎn)生最佳藥物功效的藥物濃度。本發(fā)明的組合物還表現(xiàn)出另外的令人驚奇的有益作用，例如，與其它他汀類化合物的緩釋制劑相比，低劑量的活性劑具有提高的功效。上下文的術(shù)語(yǔ)“修飾”、“延長(zhǎng)”、“緩釋”應(yīng)對(duì)應(yīng)于在延長(zhǎng)的一段時(shí)間、例如大于約4小時(shí)期間從劑型中釋放的活性成分。優(yōu)選地，在攝入組合物后的前8個(gè)小時(shí)內(nèi)藥物組合物釋放小于約80重量％的活性劑，此后釋放剩余的藥學(xué)活性劑。在優(yōu)選的組合物中，在攝入后的前0.5小時(shí)內(nèi)釋放小于約15重量％的藥學(xué)活性劑，在攝入后約2小時(shí)內(nèi)釋放約10至約50重量％的藥學(xué)活性劑，在攝入后約6小時(shí)內(nèi)釋放約40至約90重量％、優(yōu)選約40至約80重量％的藥學(xué)活性劑。HMG-CoA還原酶抑制劑又稱為□-羥基-□甲基戊二?；?輔酶-A還原酶抑制劑(也稱為他汀類化合物)，應(yīng)理解為是可優(yōu)選用于降低血中包括膽固醇在內(nèi)的脂類水平和能用于例如預(yù)防或治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的那些活性劑。HMG-Co-A還原酶抑制劑類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。優(yōu)選的是選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前稱為伊伐他汀)、羅蘇伐他汀和辛伐他汀的化合物或其各自的可藥用鹽。特別優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)上市的那些藥物。最優(yōu)選的是阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或辛伐他汀或者它們的可藥用鹽，在一線中，為匹伐他汀或其可藥用鹽。只有可藥用的且無(wú)毒的鹽才可在治療上使用，因此優(yōu)選這樣的鹽。相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽也可以以溶劑合物、例如水合物或包含用于結(jié)晶的其它溶劑的形式使用。上下文中通過(guò)通用名或商品名識(shí)別的活性劑的結(jié)構(gòu)可從現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)匯編“默克索引(TheMerckIndex)”或從數(shù)據(jù)庫(kù)例如IMSLifecycle(例如IMSWorldPublications)中獲得。在此將其相應(yīng)內(nèi)容引入作為參考。本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員完全能夠識(shí)別所述活性劑，并且根據(jù)這些參考文獻(xiàn)也能夠制備這些活性劑并用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮隗w外和體內(nèi)檢驗(yàn)其藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽的量為總核芯組分重量的約5至50重量％，優(yōu)選為總核芯組分重量的約5至21重量％，例如約5重量％，約10重量％，約11重量％，約20重量％，約21重量％。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽的量為總核芯組分重量的約1至50重量％，優(yōu)選為總核芯組分重量的約1至21重量％，例如約1重量％，約3重量％，約4重量％，約5重量％，約6重量％，約7重量％，約8重量％，約10重量％，約11重量％，約15重量％，約16重量％，約17重量％，約20重量％，約21重量％。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑(特別是匹伐他汀鈣)或其可藥用鹽的量為約1-32mg、優(yōu)選1-17mg/劑量單位形式。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的內(nèi)相可包含基質(zhì)形成劑。可以用親水性和/或疏水性組分作為基質(zhì)形成劑。親水性的非離子的緩慢膨脹和形成凝膠的聚合物可用作基質(zhì)形成劑。這些聚合物在水性介質(zhì)中顯示出不同的膨脹特性并因此顯示出不同的粘度，并且在攝入固體劑型后形成不同的擴(kuò)散屏障(基質(zhì))，所述擴(kuò)散屏障通過(guò)藥物穿過(guò)這些擴(kuò)散屏障的控速擴(kuò)散來(lái)釋放藥物。大量被釋放的活性劑可以在靶向活性部位被有效地處理。非離子親水性聚合物以可為凝膠基質(zhì)提供足夠的強(qiáng)度以防止其過(guò)早降解的量存在。凝膠基質(zhì)還應(yīng)在可有效防止活性劑過(guò)早釋放的時(shí)間內(nèi)形成。例如，凝膠基質(zhì)優(yōu)選地在攝入組合物后約5分鐘內(nèi)形成，以防止在凝膠形成之前發(fā)生活性劑的突釋。已經(jīng)證明非離子親水性聚合物可將凝膠形成的速度降低到可接受的水平。非離子親水性聚合物可以以總核芯組分重量的約1至約80重量％、優(yōu)選約1至約60重量％、更優(yōu)選約15至約50重量％、最優(yōu)選以總核芯組分重量的約18至約40重量％的量存在于藥物組合物中?；|(zhì)形成劑可選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素和羥甲基纖維素?；|(zhì)形成劑還可以選自多糖，例如藻酸鹽、角叉菜膠、菌核葡聚糖、普魯蘭(pullulan)、葡聚糖、透明質(zhì)酸、殼多糖、殼聚糖和淀粉。基質(zhì)形成劑還可以選自天然聚合物，例如蛋白質(zhì)如白蛋白或明膠，以及天然橡膠。基質(zhì)形成劑還可以選自合成聚合物，例如，丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸羥乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、卡波普934TM、聚酰胺如聚丙烯酰胺或聚(亞甲基雙丙烯酰胺)、聚酐如聚(雙羧基苯氧基)甲烷、PEO-PPO嵌段共聚物如泊洛沙姆、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯、聚乙二醇及其共聚物、聚氧化乙烯及其共聚物、聚丙烯及其共聚物、聚苯乙烯、聚酯如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己內(nèi)酯)及其共聚物、聚(原酸酯)及其共聚物、樹脂如DowexTM或AmberliteTM、聚碳酸酯、賽璐玢、聚硅氧烷如聚(二甲基硅氧烷)、聚氨酯以及合成橡膠如苯乙烯丁二烯橡膠或異丙烯橡膠。基質(zhì)形成劑還可以選自蟲膠，蠟類如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、glycowax或蓖麻蠟(castorwax)、尼龍、硬脂酸酯如棕櫚酰硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、硬脂酸單甘油?；?glyceroylmonostearate)、硬脂酸三甘油酯或硬脂醇、脂類如甘油酯或磷脂，以及石蠟。在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，HPMC被選作基質(zhì)形成劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含基于總核芯組分重量約1至約60％的HPMC，優(yōu)選包含基于總核芯組分重量約15至50％的HPMC，更優(yōu)選包含基于總核芯組分重量約18至約40％的HPMC。HPMC組分具有約20’000至約170’000的平均分子量。這些分子量對(duì)應(yīng)于約1至約100’000cps的粘度(粘度值由各HPMC類型的2％水溶液產(chǎn)生)。根據(jù)本發(fā)明，基質(zhì)形成劑可以包含一種或多種類型的具有不同粘度的基質(zhì)形成劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)形成劑具有的粘度為約1至約100000cps，例如約1至4000cps，優(yōu)選約1至約500cps，優(yōu)選約1至約250cps，更優(yōu)選約1至約125cps。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相中存在的具有約100cps粘度的形成基質(zhì)的一種或多種HPMC組分的總量為約0-60mg、優(yōu)選約10-60mg、更優(yōu)選10-35mg/劑量單位形式。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相中使用的形成基質(zhì)的HPMC組分選自HPMCK100LVPCR100cps(也稱為MethocelK100PremiumLVCREP(100cps))。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相中存在的具有約100000cps粘度的形成基質(zhì)的一種或多種HPMC組分的總量為約10-60mg、優(yōu)選約10-40mg、更優(yōu)選10-35mg/劑量單位形式。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相的形成基質(zhì)的HPMC組分是粘度為約100000cps的形成基質(zhì)的HPMC和粘度為約100cps的形成基質(zhì)的HPMC的組合。此外，本發(fā)明的組合物還可以包含穩(wěn)定劑，特別是用于充分地保護(hù)藥物以防止與pH有關(guān)的脫穩(wěn)定化的穩(wěn)定劑。此外，活性成分的熱和光敏感性以及吸濕性對(duì)藥物劑型的制備和貯存提出了特殊要求。某些HMG-CoA還原酶抑制劑在低于約8的pH下非常易于降解。這類化合物的實(shí)例包括USAN命名為氟伐他汀鈉(下文為“氟伐他汀”)的化合物，其化學(xué)名稱為R*，S*-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸，鈉鹽，[參見歐洲專利申請(qǐng)EP-A-114027]。例如，氟伐他汀于不同pH下在水溶液中的降解動(dòng)力學(xué)如下所述在37℃下，剩余氟伐他汀的百分比(％)pH1小時(shí)后24小時(shí)后7.898.398.06.099.697.14.086.725.21.010.90以上所示的氟伐他汀和有關(guān)HMG-CoA還原酶化合物的不穩(wěn)定性被認(rèn)為是由于庚烯酸鏈上的β，δ-羥基的極度不穩(wěn)定性和存在雙鍵所致，因此在中性至酸性pH下，化合物容易發(fā)生消除或異構(gòu)化或氧化反應(yīng)而形成共軛的不飽和芳族化合物以及蘇型異構(gòu)體、相應(yīng)的內(nèi)酯和其它降解產(chǎn)物。為了獲得符合國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(例如為了獲得許可)的包含HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的可市售劑型，通過(guò)使用穩(wěn)定劑來(lái)充分地保護(hù)其以防止與pH有關(guān)的脫穩(wěn)定化是必要的。本發(fā)明所用的優(yōu)選的穩(wěn)定劑是“堿性介質(zhì)”，所述的堿性介質(zhì)能夠通過(guò)使組合物的水溶液或分散物具有至少為8的pH而使組合物穩(wěn)定。因?yàn)榉€(wěn)定劑在水性制粒過(guò)程中被加入到溶液中，所以其在組合物中與活性成分緊密接觸，從而實(shí)現(xiàn)最佳的藥物穩(wěn)定性。本文采用的術(shù)語(yǔ)“堿性介質(zhì)”或“堿”指一種或多種能夠使本發(fā)明的組合物的水溶液或分散物具有至少為8、優(yōu)選至少為9且不超過(guò)約10的pH的可藥用的物質(zhì)。更特別地，當(dāng)水被吸附在其上時(shí)或當(dāng)向組合物中加入少量水時(shí)，堿性介質(zhì)可在組合物的顆粒周圍產(chǎn)生至少為8的“微pH”。此外，堿性介質(zhì)對(duì)于組合物化合物而言應(yīng)當(dāng)是惰性的?？梢酝ㄟ^(guò)取含有例如4mg匹伐他汀或等量的另一種化合物的單位劑量的組合物并將組合物分散或溶解于10至100ml水中來(lái)測(cè)定pH。包含堿性介質(zhì)的一種或多種可藥用的堿性物質(zhì)可以是水溶性的至略溶的至基本上水不溶性的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑是選自無(wú)機(jī)水溶性化合物或無(wú)機(jī)水不溶性化合物的堿性穩(wěn)定劑。無(wú)機(jī)水溶性化合物是適宜的碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、選自例如無(wú)水磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或磷酸氫鈣、磷酸三鈉的磷酸鹽、選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的堿金屬氫氧化物和它們的混合物。在存在可于貯存期間吸附在組合物顆粒上的水分的情況下，可有利地用碳酸氫鈉中和組合物中的酸性基團(tuán)。碳酸鈣可在貯存的組合物中起緩沖作用，但在攝入后對(duì)藥物釋放沒(méi)有明顯的影響。此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳酸鹽可充分地穩(wěn)定藥物，以致于可以用常規(guī)的以水為基礎(chǔ)的制備技術(shù)例如用水研磨或濕法制粒制備穩(wěn)定的本發(fā)明的組合物。水不溶性化合物的實(shí)例是能夠賦予必需的堿性的適宜的堿性化合物，包括某些通常用于抗酸組合物的可藥用的無(wú)機(jī)化合物(例如氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂；碳酸氫鎂；氫氧化鋁或氫氧化鈣或者碳酸鋁或碳酸鈣；復(fù)合鋁-鎂化合物，如氫氧化鎂鋁)；以及磷酸的可藥用鹽，例如三代磷酸鈣；和它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑是適宜的無(wú)機(jī)水不溶性硅酸鹽化合物，例如硅酸鎂鋁(neusilin)。在制備過(guò)程中可以將所述的穩(wěn)定劑加入到內(nèi)相或外相中。研究表明neusilin比一些無(wú)機(jī)水溶性穩(wěn)定劑具有更高的穩(wěn)定作用。所用的具體穩(wěn)定賦形劑的比例在一定程度上將取決于預(yù)期的制備方法。在待壓片的組合物中，例如，碳酸鈣不應(yīng)超過(guò)不能常規(guī)地進(jìn)行壓制的比例，并且一般可與更易壓制的堿性物質(zhì)如碳酸氫鈉組合使用。另一方面，膠囊劑型可以包含更高水平的可壓性差的賦形劑，條件是總組合物保持足夠的自由流動(dòng)性和可加工性(processability)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑的量為組合物重量的約1-15％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑的量為約0.1-10mg/劑量單位。穩(wěn)定的本發(fā)明的組合物的一個(gè)實(shí)例可以包含基于總核芯組分重量百分比如下的成分0.1至60重量％、通常為0.5至40重量％的活性成分(例如匹伐他汀)；和優(yōu)選0.1至35重量％、更優(yōu)選1-15重量％(例如1重量％、1.25重量％、2重量％、3重量％、4重量％)的水不溶性化合物例如neusilin或水溶性碳酸鹽化合物例如選自碳酸氫鉀、碳酸鉀的碳酸鹽化合物和/它們的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，穩(wěn)定的本發(fā)明的組合物可以包含基于總核芯組分重量百分比如下的成分最優(yōu)選約1-21重量％的活性成分(例如匹伐他汀)，例如約1重量％、1.25重量％、約2重量％、約3重量％、約4重量％、約5重量％、約6重量％、約7重量％、約8重量％、約9重量％、約10重量％、約11重量％、約12重量％、約13重量％、約14重量％、約15重量％、約16重量％、約17重量％、約18重量％、約19重量％、約20重量％、約21重量％的活性成分；和優(yōu)選0.1至35重量％、更優(yōu)選1-15重量％(例如1重量％、1.25重量％、2重量％、3重量％、4重量％)的水不溶性化合物例如neusilin或水溶性碳酸鹽化合物例如選自碳酸氫鉀、碳酸鉀的碳酸鹽化合物和/或它們的混合物。另外的優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定的本發(fā)明的組合物可以通過(guò)水性或其它以溶劑為基礎(chǔ)的技術(shù)例如濕法制粒容易地來(lái)制備。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所得的組合物可使HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的貯存期延長(zhǎng)，甚至在存在水分的情況下或在這類組合物還包含其它潛在反應(yīng)性賦形劑例如乳糖的情況下。本發(fā)明的組合物中的藥物被證明至少于25℃下在18個(gè)月期間內(nèi)是穩(wěn)定的(于25℃下在18個(gè)月后，含量測(cè)定為98％至99％)。也具有特別好的貯存穩(wěn)定性的組合物包含作為堿性介質(zhì)的水溶性堿性賦形劑和水不溶性或略溶性的堿性賦形劑。固體單位劑量的組合物可以具有例如40∶1至1∶2的水不溶性/水溶性碳酸鹽比例。本發(fā)明的代表性的片劑可以包含重量比為約2∶1至1∶2的碳酸鈣/碳酸氫鈉。膠囊劑組合物可以以例如25∶1至35∶1的重量比包含這些賦形劑。此外，本發(fā)明的組合物還可以包含填充劑。除了藥物和堿性介質(zhì)外，填充劑一般也用于組合物中以賦予其可加工性。適宜的填充劑材料是本領(lǐng)域眾所周知的(參見例如Remington′sPharmaceuticalSciences，第18版(1990)，MackPublishingCo.，Easton，PA，第1635-1636頁(yè))，包括微晶纖維素、乳糖和其它糖類、淀粉、預(yù)膠化淀粉如淀粉1500(ColorconCorp.)、玉米淀粉、磷酸氫鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、蔗糖、氯化鈉和它們的混合物，其中優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和它們的混合物。由于其優(yōu)良的崩解和壓制性質(zhì)，微晶纖維素(AvicelPH1，AvicelR，F(xiàn)MCCorp.)以及包含微晶纖維素和一種或多種另外的填充劑如預(yù)膠化淀粉的混合物是特別有用的。總填充劑以基于總核芯組分重量約1至65重量％、優(yōu)選20至60重量％、更優(yōu)選基于總核芯組分重量30重量％至50重量％的量存在于組合物中。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中填充劑的總量為每個(gè)劑量單位約20-60mg，優(yōu)選約20至45mg，更優(yōu)選25-45mg，并且優(yōu)選由微晶纖維素組成。本發(fā)明的組合物包含薄膜包衣組分。藥物從基質(zhì)片劑(matrixtablet)中的釋放特性在很大程度上由藥物在酸性介質(zhì)如胃液中的加速釋放來(lái)決定。因此，有必要配制腸溶衣型。本發(fā)明的包衣不用于避免酸性pH的不穩(wěn)定性，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物在酸性pH中較穩(wěn)定，而是用于避免藥物在酸性介質(zhì)中釋放并使藥物在其中pH較高且藥物釋放較慢的小腸中釋放。腸溶薄膜包衣組分被涂敷在口服片劑、丸劑或膠囊劑上，以防止藥物在到達(dá)其中藥物釋放較慢的腸吸收部位之前在胃中過(guò)早地快速釋放。作為舉例說(shuō)明，表1公開了已經(jīng)在pH1(胃條件)下和在pH6.8(腸條件)下測(cè)定的兩種非包衣匹伐他汀延長(zhǎng)釋放制劑X205和X203的釋放特性。pH1pH6.8pH1pH6.8表1表明對(duì)于兩種非包衣的匹伐他汀延長(zhǎng)釋放制劑X205和X203，在pH1下的藥物釋放比在pH6.8下的藥物釋放快，這可以從匹伐他汀在酸性pH條件中具有更高的溶解度推斷出來(lái)。表2公開了通過(guò)測(cè)定腸溶包衣片劑的藥物溶出度(重量％)而得到的數(shù)據(jù)，該腸溶包衣片劑先在pH1(HCl0.1N)下停留2小時(shí)(120分鐘)，然后轉(zhuǎn)移至pH6.8(磷酸鹽緩沖液)下并且從120分鐘至720分鐘停留在pH6.8下(120分鐘后pH由1轉(zhuǎn)變?yōu)?.8)。在pH1下120分鐘后，沒(méi)有藥物被釋放(見下表)。當(dāng)片劑被轉(zhuǎn)移至pH6.8時(shí)(于120分鐘時(shí))開始釋放。數(shù)據(jù)應(yīng)解讀如下120分鐘后0％的藥物被釋放，150分鐘后6％被釋放，180分鐘后15％被釋放。這些數(shù)據(jù)表明在酸性pH下，HMG-CoA還原酶抑制劑沒(méi)有從腸溶包衣組合物中釋放(至少在2小時(shí)期間)。因?yàn)閷?duì)于腸溶包衣型而言，活性劑的釋放在pH6.8下發(fā)生，所以其比在酸性條件下在胃中發(fā)生的非包衣型的釋放慢得多。在體內(nèi)，腸溶包衣型在腸中、即在約5.5-6的pH下開始釋放藥物，而非功能性包衣型在胃中、即在約pH1-3的酸性pH下釋放藥物。非功能性包衣的匹伐他汀延長(zhǎng)釋放制劑型(用在任何pH條件下均溶解于水的薄膜進(jìn)行包衣的類型)的體內(nèi)釋放特性隨著延長(zhǎng)釋放制劑在胃中的滯留時(shí)間而變化(片劑在胃中經(jīng)受機(jī)械力)。體內(nèi)研究已經(jīng)表明這導(dǎo)致不良的食物作用。對(duì)于匹伐他汀(NKS104)腸溶包衣緩釋制劑而言，不存在此缺點(diǎn)，所述制劑的釋放特性不受胃液影響，較少受到或不受在胃中的滯留時(shí)間影響，并且較少受到或不受在胃中的機(jī)械力影響。體內(nèi)研究已經(jīng)表明對(duì)于腸溶包衣制劑而言，進(jìn)食狀態(tài)下的藥物血漿水平(AUC和Cmax)與禁食狀態(tài)下相比沒(méi)有增加。此外，如果釋放時(shí)間已經(jīng)超過(guò)了通過(guò)腸的時(shí)間，則控釋基質(zhì)片劑與腸溶衣的組合可能已經(jīng)導(dǎo)致了藥物在腸道中釋放不完全和吸收損失。但是，與非功能性包衣制劑相比，在禁食狀態(tài)下沒(méi)有觀察到生物利用度降低。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣。腸溶衣是在酸性pH下不溶解且當(dāng)pH增加超過(guò)pH5-5.5、即制劑一通過(guò)幽門時(shí)就溶解的薄膜。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，薄膜衣含有作為腸溶薄膜形成劑的甲基丙烯酸共聚物(C型USP)、作為增塑劑的聚乙二醇和檸檬酸三乙酯、作為助懸劑的羧甲基纖維素鈉、滑石粉和色素。腸溶薄膜衣的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(例如EudragitR，RohmPharma)。優(yōu)選涂敷腸溶包衣以使膠囊劑、丸劑或片劑核芯增重約5至12％、優(yōu)選7至10％。(這通常表示為4至6mg/cm2)根據(jù)需要將壓片的本發(fā)明的組合物進(jìn)行包衣以對(duì)抗水分和光變色和掩蓋藥物的苦味。腸溶包衣可以含有遮光劑和著色劑，或者可以任選地在其已經(jīng)用腸溶物質(zhì)包衣之后將常規(guī)不透明的薄膜包衣涂敷在片劑核芯上。其它常規(guī)的腸溶或薄膜包衣組合物的成分包括常規(guī)量的增塑劑如聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸丁酯，以及以上提到的遮光劑如二氧化鈦和著色劑如氧化鐵、鋁色淀(aluminumlake)等。應(yīng)用于本發(fā)明的組合物的非功能性薄膜衣包含例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、親水性聚合物如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等，其中優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(例如歐巴代，ColorconCorp.)?？梢允褂糜袡C(jī)溶劑媒介物進(jìn)行涂敷的疏水性薄膜形成劑包括例如乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯醇-馬來(lái)酸酐共聚物等。一般可以涂敷薄膜包衣以使丸劑或核芯或片劑增重約1至10重量％，優(yōu)選約2至6重量％?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)在適宜的包衣鍋或流化床設(shè)備中使用水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、酮(丙酮、乙基甲基酮)、氯化烴(二氯甲烷、二氯乙烷)等來(lái)涂敷腸溶包衣或薄膜包衣。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)位于核芯組分和腸溶衣之間的非功能性底層(sublayer)可防止因活性劑與腸溶衣直接接觸而引起的活性劑的化學(xué)降解。此性質(zhì)在下表3中說(shuō)明。批號(hào)JO-4286.05A是僅用腸溶衣包衣的緩釋匹伐他汀制劑。批號(hào)JO-4286.06A是用底衣(subcoat)(非功能性包衣)和腸溶衣包衣的緩釋匹伐他汀制劑。穩(wěn)定性研究表明沒(méi)有保護(hù)性底衣時(shí)，更快地形成降解產(chǎn)物內(nèi)酯。表3這表明用底衣(非功能性包衣)和腸溶衣進(jìn)行包衣的緩釋匹伐他汀制劑比僅用腸溶衣進(jìn)行包衣的緩釋匹伐他汀制劑更穩(wěn)定。本發(fā)明的組合物還可以包含另外的組分。可以被加入到組合物中以方便加工和/或提供性質(zhì)改善的產(chǎn)品劑型的另外的組分選自a)眾所周知的壓片粘合劑(例如羥丙基甲基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉(淀粉1500)、明膠、糖、天然和合成樹膠，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羥丙基纖維素、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、明膠、天然和合成樹膠)、微晶纖維素和上述物質(zhì)的混合物；b)崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素、croscarmelose、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉)；c)潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、甘油二十二烷酸酯、氫化植物油、巴西棕櫚蠟等)；d)流動(dòng)劑(flowagent)(例如二氧化硅、滑石粉、聚氧化乙烯)；e)抗粘劑或助流劑(例如滑石粉)；f)甜味劑；g)著色介紹(例如氧化鐵、鋁色淀)；h)矯味介質(zhì)；i)抗氧劑等。具體的一種或多種成分和所用量的選擇可由本領(lǐng)域技術(shù)人員參考制備片劑或膠囊劑或其它劑型的標(biāo)準(zhǔn)方法和實(shí)踐容易地確定。一般而言，基于總核芯組分的重量，壓片粘合劑的有效量占約1至10重量％，優(yōu)選1至5重量％；抗粘劑或助流劑占約1至10重量％；崩解劑占約1至5重量％；潤(rùn)滑劑占約0.1至2重量％。本發(fā)明的組合物包含(基于總核芯組分的重量百分比)a)藥物制劑的約5-50重量％；優(yōu)選5-20重量％，例如10-20重量％，例如約10重量％，例如約11重量％；b)基質(zhì)形成劑作為基質(zhì)形成劑的HPMC的量為1至80重量％，優(yōu)選15至70重量％，更優(yōu)選20-70重量％；c)穩(wěn)定劑(堿性介質(zhì))1-15重量％；d)填充劑約1至65重量％，優(yōu)選約20-60重量％，更優(yōu)選約50重量％；e)包衣-非功能性包衣以約4mg薄膜衣/cm2使用，-腸溶包衣以4至6mg聚合物/cm2使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含(基于總核芯組分的重量百分比)a)藥物制劑的約5-50重量％；優(yōu)選約1-21重量％的活性成分(例如匹伐他汀)，例如約1重量％，1.25重量％，約2重量％，約3重量％，約4重量％，約5重量％，約6重量％，約7重量％，約8重量％，約9重量％，約10重量％，約11重量％，約12重量％，約13重量％，約14重量％，約15重量％，約16重量％，約17重量％，約18重量％，約19重量％，約20重量％，約21重量％；b)基質(zhì)形成劑作為基質(zhì)形成劑的HPMC的量為1至80重量％，優(yōu)選15至70重量％，更優(yōu)選20-70重量％；c)穩(wěn)定劑(堿性介質(zhì))1-15重量％；d)填充劑約1至65重量％，優(yōu)選約20-60重量％，更優(yōu)選約50重量％；e)包衣-非功能性包衣以約4mg薄膜衣/cm2使用，-腸溶包衣以4至6mg聚合物/cm2使用。本發(fā)明的藥物組合物的內(nèi)相可以包含藥物、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和基質(zhì)形成劑。本發(fā)明的藥物組合物的外相可以包含流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑和任選地填充劑。核芯組分首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物是匹伐他汀Ca-鹽。藥物的用量?jī)?yōu)選為總核芯組分重量的5重量％至20重量％、例如約5.225重量％、例如約10％、例如10.45重量％、例如約21重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，填充劑是微晶纖維素。填充劑的總量?jī)?yōu)選為總核芯組分重量的約50重量％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相的填充劑用量為總核芯組分的重量約20-52重量％，例如總核芯組分重量的約26.05重量％、約38重量％、約39重量％、約39.8重量％、約43重量％、約44.8重量％、約46.67重量％、約48重量％、約51.05重量％、約53重量％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，外相的填充劑用量為總核芯組分重量的約15-20重量％，例如總核芯組分重量的18.75重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘合劑是低取代的羥丙基纖維素HPC或羥丙基甲基纖維素HPMC(例如3或6cps)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘合劑的用量為核芯組分重量的約1-10重量％、例如10重量％，最優(yōu)選總核芯組分重量的1-5重量％、例如約3.125重量％或5重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑是碳酸氫鉀或硅酸鎂鋁(neusilin)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑的用量為總核芯組分重量的約1-15重量％，例如總核芯組分重量的約1.25重量％、例如約4重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相的基質(zhì)形成劑是具有約100cps粘度的HPMC，并且以總核芯組分重量的約15-50重量％使用。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)相的基質(zhì)形成劑用量為總核芯組分重量的約30重量％、例如31.25重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，流動(dòng)劑是膠態(tài)二氧化硅(例如Aerosil)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，流動(dòng)劑的用量為核芯組分重量的約0.1-2重量％、例如0.5重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑的用量為核芯組分重量的約0.1-2重量％、例如0.5重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙層包衣的第一層是為羥丙基甲基纖維素(成膜劑)、聚乙二醇(增塑劑)、色素(例如二氧化鈦)和潤(rùn)滑劑(滑石粉)的非功能性包衣。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非功能性包衣以約4mg薄膜衣/cm2使用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙層包衣的腸溶衣是EudragitL30D(甲基丙烯酸共聚物)、滑石粉和聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸溶衣以4至6mg聚合物/cm2使用。本發(fā)明特別涉及這樣的組合物，其中形成基質(zhì)的HPMC和總重量之間的比例為約0.20∶1至約0.35∶1，優(yōu)選0.25∶1至約0.35∶1，例如0.31∶1、0.30∶1、0.27。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中形成基質(zhì)的總HPMC和HMG-CoA還原酶抑制劑之間的比例為約1∶1至約10∶1，優(yōu)選約1∶1至約6∶1，例如5.99∶1、3∶1、1.5∶1。此外，本發(fā)明還涉及這樣的組合物，其中內(nèi)相中的填充劑和內(nèi)相中所包含的基質(zhì)形成劑HPMC之間的比例為約1∶1至約2∶1，例如1.2∶1、1.7∶1、1.5∶1。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中穩(wěn)定劑和總核芯重量(無(wú)包衣)之間的比例為約0.001∶1至約0.01∶1，例如0.004∶1、0.003∶1。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中穩(wěn)定劑和HMG-CoA還原酶抑制劑之間的比例為約0.1∶1至約1∶，例如0.2∶1、0.4∶1、0.8∶1。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中流動(dòng)劑和總核芯重量(無(wú)包衣)之間的比例為約0.001∶1至約0.01∶1，例如0.004∶1、0.005∶1。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中潤(rùn)滑劑和總核芯重量(無(wú)包衣)之間的比例為約0.001∶1至約0.01∶1，例如0.004∶1、0.005∶1。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中非功能性包衣和總核芯重量(無(wú)包衣)之間的比例為約0.01∶1至約0.1∶1，例如0.04∶1、0.05∶1。本發(fā)明涉及這樣的組合物，其中腸溶衣和總核芯重量(無(wú)包衣)之間的比例為約0.01∶1至約0.1∶1，例如0.06∶1、0.07∶1、0.075∶1。為了獲得非常穩(wěn)定的組合物，優(yōu)選采用水性或以其它溶劑為基礎(chǔ)的制備方法，由此在少量例如水的存在下將藥物和堿性介質(zhì)混合在一起以提供含有密切混合的藥物和堿性物質(zhì)的顆粒。溶劑或液體分散介質(zhì)可以是例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒的甘油酯以及其適宜的混合物。如果HMG-CoA還原酶抑制劑化合物如匹伐他汀具有吸濕性和濕敏感性，則意想不到的是通過(guò)這類技術(shù)用堿性介質(zhì)可使藥物足夠穩(wěn)定以抵抗降解。在另一個(gè)可以在流化床中幫助進(jìn)行隨后的干燥的以溶劑為基礎(chǔ)的方法的實(shí)施方案中，通過(guò)已知技術(shù)將藥物和堿性介質(zhì)進(jìn)行濕法制粒，即在濕潤(rùn)狀態(tài)下與一定量的填充劑材料一起混合。然后將如此形成的顆粒在干燥后與任何剩余的填充劑和其它未加物質(zhì)(set-asides)如粘合劑、潤(rùn)滑劑組合，并且因此可以被壓片、裝入膠囊或做成其它劑型。通過(guò)托盤干燥或在流化床中干燥(優(yōu)選后者)來(lái)常規(guī)地進(jìn)行干燥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以向包含匹伐他汀或其它HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的上述水相中原位加入水溶性穩(wěn)定堿性物質(zhì)例如碳酸鈉或碳酸氫鈉或其它堿性介質(zhì)，將該水相進(jìn)行冷凍干燥步驟后，即可獲得包含與加入的堿性物質(zhì)共同凍干的藥物化合物的顆粒。由此可以使藥物與穩(wěn)定劑非常好地接觸，以致可以例如由重量比為約10/1至100/1的藥物和碳酸鈉來(lái)制備穩(wěn)定的本發(fā)明的組合物。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含低達(dá)0.1重量％碳酸鈉的共同凍干的本發(fā)明組合物可有效地提供高度穩(wěn)定的藥物組合物。用以水為基礎(chǔ)的薄膜包衣組合物對(duì)以微晶纖維素為基礎(chǔ)的片劑進(jìn)行腸溶包衣或薄膜包衣，根據(jù)需要在30-50℃的床溫、50-80℃的入口溫度和低于50％的相對(duì)濕度(RH)下進(jìn)行。所得的片劑或膠囊劑應(yīng)該在貯存過(guò)程中防止熱或光引起的氧化以及水分污染。本發(fā)明的藥物組合物例如口服劑型可以被配制成任何常規(guī)形式，例如散劑、顆粒劑/粒劑、膠囊劑或片劑。優(yōu)選的藥物組合物可以是片劑形式。本發(fā)明的藥物組合物可以具有約5至約300mg、優(yōu)選約100mg、更優(yōu)選約80mg的劑量重量。這類組合物可以通過(guò)已知方法進(jìn)行配制以便以例如散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑或片劑形式提供標(biāo)準(zhǔn)的單位口服劑量的化合物，例如3mg、4mg、6mg、8mg、12mg、16mg等。本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案涉及直徑為4至8mm、例如6至8mm、重量為70至180mg的片劑，其中活性成分的重量為4至40mg/劑量單位形式。本發(fā)明的另一個(gè)特別的實(shí)施方案涉及直徑為4至8mm、例如6至8mm、重量為70至180mg的片劑，其中活性成分的重量為3至40mg/劑量單位形式。上文所述的藥物組合物例如口服劑型可以由制粒的團(tuán)塊制成，所述制粒的團(tuán)塊包含匹伐他汀、HPMC和任選地藥物組合物例如口服劑型如片劑中常用的其它賦形劑。因此，可以通過(guò)將相同的壓片混合物壓制成與劑量成比例的重量的片劑或通過(guò)使所有劑量強(qiáng)度維持相同的片劑大小/重量(由用作填充劑的賦形劑來(lái)進(jìn)行重量補(bǔ)償)而獲得不同強(qiáng)度的多種溶出特性。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物可以使用眾所周知的藥物加工技術(shù)如混合、制粒、粉碎、噴霧干燥、壓縮和包衣來(lái)制備。藥物組合物例如口服劑型的一般制備方法可以如以下步驟中所述·步驟1將藥物、一種或多種基質(zhì)形成劑(或它們的組合)、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑(如果需要的話)、一種或多種穩(wěn)定劑和一種或多種填充劑(如果需要的話，還有第13-14頁(yè)所列出的另外的組分)放入高剪切混合機(jī)的筒中。·步驟2混合(例如5分鐘)。·步驟3向步驟(2)的混合物中加入水溶液(最后可以將水溶性穩(wěn)定劑溶解于制粒液體中)?！げ襟E4將各化合物混合/捏搓/制粒?！げ襟E5(任選的)將濕顆粒過(guò)篩(例如網(wǎng)目大小為2mm的篩)。·步驟6將顆粒在托盤上或在流化床干燥器中(優(yōu)選)進(jìn)行干燥。·步驟7將一種或多種填充劑、一種或多種崩解劑、一種或多種助流劑/流動(dòng)劑、一種或多種潤(rùn)滑劑和干燥顆粒篩入自由下落式混合機(jī)(freefallmixer)的容器中(例如網(wǎng)目大小為1mm的篩)。·步驟8將步驟(7)的組分混合?！げ襟E9在強(qiáng)制進(jìn)料(旋轉(zhuǎn)式)壓片機(jī)上將步驟(8)的壓片混合物壓制成所需重量和尺寸的片劑核芯?！げ襟E10制備一種或多種著色劑、二氧化鈦(白色素)和滑石粉(助流劑)在所需液體中的混懸液。如果需要的話，加入一種或多種助懸聚合物和一種或多種增塑劑?！げ襟E11將步驟(10)的混懸液噴到步驟(9)的核芯上，直至得到所需重量的薄膜衣。·步驟12將一種或多種腸溶聚合物分散在所需液體(溶劑混合物或純化水)中。加入滑石粉(助流劑)和聚乙二醇(增塑劑)?！げ襟E13將混合物攪拌直至得到均質(zhì)的分散物/溶液?！げ襟E14將步驟(13)的混懸液噴到步驟(11)的薄膜包衣片劑上，直至得到所需重量的薄膜衣。所述方法可以概括如下-將包含藥物、基質(zhì)形成劑和穩(wěn)定劑的內(nèi)相組分混合-制粒(最后可以將水溶性穩(wěn)定劑溶解于制粒液體中)-將顆粒與外相組分混合-將壓片混合物壓制成片劑核芯-用非功能性包衣對(duì)片劑核芯進(jìn)行包衣-用腸溶衣對(duì)薄膜包衣片劑進(jìn)行包衣表4公開了壓片混合物(包括外相組分)的粒度分布。壓片混合物的粒度分布用篩析殘留法(sieveanalysisresiduemethod)進(jìn)行測(cè)定并且可以在寬范圍內(nèi)變化。該表可以解讀如下數(shù)值5.4意指由大小為90至125μm的顆粒組成的壓片混合物的重量為5.4％。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，下表5給出了當(dāng)內(nèi)相的形成基質(zhì)的HPMC組分是粘度為約100000cps的形成基質(zhì)的HPMC與粘度為約100cps的形成基質(zhì)的HPMC的組合時(shí)，本發(fā)明的例如匹伐他汀緩釋制劑的組分的不同范圍。以下的所有百分比均對(duì)應(yīng)于總核芯重量的百分比表5以下實(shí)施例旨在以其各種實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但是不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)4.18mg(5.225重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，42.82mg(53.525重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，25mg(31.25重量％)HPMC(100cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。實(shí)施例2核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)8.36mg(10.45重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，38.64mg(48.3重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，25mg(31.25重量％)HPMC(100cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。實(shí)施例3核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)16.72mg(20.9重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，30.28mg(37.85重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，25mg(31.25重量％)HPMC(100cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。實(shí)施例4核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)3.135mg(3.92重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，43.865mg(54.83重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，12.50mg(15.625重量％)HPMC(100cps)，12.50mg(15.625％)HPMC(100000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。實(shí)施例5核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)6.27mg(7.84重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，40.73mg(50.91重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，16.64mg(20.8重量％)HPMC(100cps)，8.36mg(10.45％)HPMC(100000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。實(shí)施例6核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)12.54mg(15.675重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，34.46mg(43.075重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，18.75mg(23.4375重量％)HPMC(100cps)，6.25mg(7.8125重量％)HPMC(100000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。實(shí)施例7核芯(相對(duì)于核芯重量的百分比)16.72mg(20.9重量％)藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，30.28mg(37.85重量％)微晶纖維素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，20mg(25重量％)HPMC(100cps)，5mg(6.25重量％)HPMC(100000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)膠態(tài)二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸鎂的外相。HPMC底衣(非功能性包衣)(相對(duì)于底衣重量的百分比)2.856mg(71.4重量％)羥丙基甲基纖維素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化鈦。腸溶衣(相對(duì)于腸溶衣重量的百分比)5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。本發(fā)明還涉及上文所公開的包含作為活性成分的匹伐他汀或其可藥用鹽的用于緩釋的藥物組合物，所述組合物還包含由內(nèi)相(內(nèi)部)和外相(外部)組成的核芯，其中外相不包含基質(zhì)形成劑且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣，排除以下組合物a)內(nèi)相10.45重量％藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，44.8重量％微晶纖維素，5重量％HPMC(3cps)，37.5重量％HPMC(100cps)，1.25重量％無(wú)機(jī)水溶性化合物(例如碳酸氫鉀)或水不溶性化合物(例如neusilin)，包含0.5重量％膠態(tài)二氧化硅和0.5重量％硬脂酸鎂的外相。b)內(nèi)相10.45重量％藥物，例如匹伐他汀Ca-鹽，51.05重量％微晶纖維素，5重量％HPMC(3cps)，31.25重量％HPMC(100cps)，1.25重量％無(wú)機(jī)水溶性化合物(例如碳酸氫鉀)或水不溶性化合物(例如neusilin)，包含0.5重量％膠態(tài)二氧化硅和0.5重量％硬脂酸鎂的外相。本發(fā)明還涉及用于治療高脂血癥、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化以及其中牽涉HMG-CoA還原酶的其它疾病或病癥的包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物，所述組合物包含由內(nèi)相(內(nèi)部)和外相(外部)組成的核芯，其中外相不包含基質(zhì)形成劑并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣。本發(fā)明還涉及治療高脂血癥、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化以及其中牽涉HMG-CoA還原酶的其它疾病或病癥的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防心血管疾病，例如高膽固醇血癥、高蛋白血癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物在制備藥物中的用途，其中所述的藥物為高脂血癥藥、高膽固醇血癥藥、高脂蛋白血癥藥或抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。權(quán)利要求1.包含作為活性成分的匹伐他汀或其可藥用鹽的用于緩釋的藥物組合物，所述組合物包含由內(nèi)相(內(nèi)部)和外相(外部)組成的核芯，其中外相不包含基質(zhì)形成劑并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中匹伐他汀或其可藥用鹽的量為核芯組合物的約1-50重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的組合物，其中匹伐他汀或其可藥用鹽的量為核芯組合物的約5-50重量％。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中匹伐他汀或其可藥用鹽的量為約1-32mg。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中內(nèi)相包含基質(zhì)形成劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中基質(zhì)形成劑包含一種或多種類型的具有不同粘度的基質(zhì)形成劑組分。7.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的組合物，其中基質(zhì)形成劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、親水性聚合物如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中基質(zhì)形成劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中作為基質(zhì)形成劑的HPMC的量為約1-60重量％(基于總核芯組分)。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中內(nèi)相的基質(zhì)形成劑具有約1至約100.000cps的粘度。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中內(nèi)相的基質(zhì)形成劑具有約1至約500cps的粘度。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的組合物包含穩(wěn)定劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑為硅酸鎂鋁(neusilin)。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中穩(wěn)定劑的量為約1-15重量％(基于總核芯組分)。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14所述的組合物，其中非功能性包衣是羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15所述的組合物，其中非功能性薄膜衣的量以約4mg薄膜衣/cm2使用。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16所述的組合物，其中腸溶衣是EudragitL30D(甲基丙烯酸共聚物)、滑石粉和聚乙二醇。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中腸溶衣以4至6mg聚合物/cm2使用。19.治療高脂血癥、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化以及其中牽涉HMG-CoA還原酶的其它疾病或病癥的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的組合物。20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防心血管疾病，例如高膽固醇血癥、高蛋白血癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化。全文摘要本發(fā)明涉及包含作為活性成分的HMG－CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽的用于緩釋的藥物組合物，所述組合物包含由內(nèi)相(內(nèi)部)和外相(外部)組成的核芯，其中外相不包含基質(zhì)形成劑并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用腸溶衣進(jìn)行包衣。文檔編號(hào)A61K9/28GK1905880SQ200480040942公開日2007年1月31日申請(qǐng)日期2004年11月25日優(yōu)先權(quán)日2003年11月26日發(fā)明者S·德塞特布雷特斯,A·邁爾,J·奧戈?duì)柨?J-P·卡西埃,A·德克烏茲申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司