專利名稱：用于cci－779的口服給藥的可直接壓片的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
雷帕霉素與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)是一種抗癌劑并且以具有以下結(jié)構(gòu)為特征。
CCI-779顯示抑制細胞特性，這與細胞毒性相反，并且可以延遲腫瘤進程的時間或腫瘤復(fù)發(fā)的時間。導(dǎo)致G1向S期的阻斷的CCI-779的作用機制對于抗癌藥物而言是新穎的。已經(jīng)表明，CCI-779在體外抑制多種組織結(jié)構(gòu)不同的腫瘤細胞的生長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌癥、白血病(T-細胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑素瘤系都在對CCI-779最敏感之列。所述化合物使細胞停止在細胞周期的G1期。
CCI-779具有差的水溶性(小于1μg/ml)以及強的滲透性(在1-辛醇/水系統(tǒng)中Log PC≥4.1以及從使用美托洛爾酒石酸鹽作為標(biāo)記物的大鼠腸灌注研究中獲得的P有效＝4-5×10-5cm/sec)并且根據(jù)BCS分類系統(tǒng)被分為II級化合物。對于CCI-779制劑的一種阻礙是其差的水溶解性以及低的口服生物利用度。另外，CCI-779顯示水不穩(wěn)定性并且已經(jīng)顯示其可能發(fā)生氧化。
一種使用濕制粒方法的CCI-779制劑法被發(fā)展。美國公開的專利申請公開號為US-2004-0077677-A1的專利申請。該方法涉及制備一種CCI-779的水醇制粒溶液。進一步地，雖然所得到的片劑是穩(wěn)定的以及生物可利用的，但所述水醇溶液的制備是非常繁重的。進一步地，CCI-779是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，在其制備后的一天內(nèi)沉淀，要求其在制備后立即被使用。
鑒于這一點，需要一種能夠制備穩(wěn)定的以及生物可利用的片劑并且能夠用于工業(yè)制造的簡單制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種向病人輸送治療水平的CCI-779的方便有效的方法。本發(fā)明提供藥物組合物，該藥物組合物在用于口服給藥的立即釋放的劑量形式中含有穩(wěn)定且生物可利用形式的微?；腃CI-779，以及任選地，抗氧化劑或螯合劑，或者它們的混合物。該組合物是片劑或填充膠囊形式的。
本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將容易地從以下本發(fā)明的詳細說明中顯現(xiàn)出來。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供微粒化的CCI-779，其能夠被容易地制劑為口服劑量單位，以及尤其好地適合于可直接壓片的單位。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明的微粒化CCI-779制劑的直接壓制而制備的片劑顯示快速完全的藥物釋放，當(dāng)與非微粒化CCI-779比較時，甚至當(dāng)所述非微?；腃CI-779被與表面活性劑一起配制時。參見，例如，實施例4。因此，本發(fā)明的組合物提供快速的藥物釋放。
簡單地說，在氮氣下使用常規(guī)的微?；椒ǎ?，使用Trost磨或噴射磨，施用于非微?；腃CI-779來將CCI-779微?；?。非微?；腃CI-779的制備描述于U.S.專利5,362,718，其在此引入作為參考。非微?；腃CI-779的區(qū)域選擇性制備描述于US專利6,277,983，其在此引入作為參考。然而，本發(fā)明并不局限于所述非微?；腃CI-779的制備方法。如上所述，微?；腃CI-779典型地具有約0.2至約30微米、約0.5至25微米或約0.5至20微米的顆粒大小。
本發(fā)明的組合物含有具有根據(jù)Malvern方法確定的顆粒大小范圍的微?；疌CI-779，其中10％的顆粒小于或等于約3微米(μ)、50％的顆粒約為10μ以及90％的顆粒小于或等于約20μ。在一個實施方案中，所述微粒化的CCI-779具有根據(jù)Malvern方法確定的顆粒大小范圍10％的顆粒小于或等于約2μ、50％的顆粒約為5μ以及90％的顆粒小于或等于約16μ。
適宜地，所述微?；腃CI-779以0.1％w/w至50％w/w的量存在于本發(fā)明的組合物中，基于本發(fā)明的未包衣組合物的重量。該量可以是變化的，這取決于將被輸送給病人的微粒化的CCI-779的量。例如，微?；腃CI-779的有效量一般是在一定范圍內(nèi)，例如為約0.1至約50mg、約10mg至約30mg或者約0.5至約2mg的微?；疌CI-779。當(dāng)配制本發(fā)明的組合物時，可以考慮所要求的治療情況。例如，微?；腃CI-779可以在占本發(fā)明的未包衣組合物的0.1％w/w至10％w/w的范圍之內(nèi)。在另一個例子中，微?；腃CI-779可以在占未包衣單位劑量的重量的5％w/w至25％w/w的范圍之內(nèi)。在又一個的例子中，微?；腃CI-779可以在占未包衣單位劑量的重量的6％w/w至8％w/w、15％w/w至40％w/w或者20％w/w至30％w/w的范圍之內(nèi)。
除了含有微?；腃CI-779之外，本發(fā)明的組合物可以含有藥學(xué)上可接受的添加劑和/或賦形劑。典型地，這些添加劑是生物學(xué)惰性的以及對于劑量單位的制備有用的。本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種填充劑/粘合劑、崩解劑、溶解增強劑(包括，例如，表面活性劑)、助流劑以及潤滑劑。在某些實施方案中，所述組合物進一步含有一種或多種抗氧化劑、螯合劑或者pH調(diào)節(jié)劑。任選地，所述抗氧化劑、螯合劑和/或pH調(diào)節(jié)劑可以被微?；Ｈ缑枋龅?，使用常規(guī)技術(shù)來配制微粒化的添加劑和賦形劑。
藥學(xué)上可接受的粘合劑、填充劑以及崩解劑的例子包括蔗糖、乳糖、硬脂酸鎂、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、乳糖、右旋糖、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油基棕櫚(酰)硬脂酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇，等。
在一個實施方案中，所述崩解劑是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。適宜地，本發(fā)明的組合物含有總共約3％w/w至8％w/w，例如，約4％至約6％w/w的崩解劑。
在一個實施方案中，所述粘合劑和填充劑選自由聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、乳糖(包括無水乳糖)和微晶纖維素以及它們的混合物組成的組。適宜地，本發(fā)明的組合物含有總共約75％w/w至88％w/w的粘合劑/填充劑，或者約80％w/w至82％w/w的粘合劑/填充劑，基于未包衣組合物的重量。例如，除所述微?；腃CI-779及其他組分之外，本發(fā)明的組合物還可以含有約低量的，例如，約5至7％w/w，以及更希望地，約6％w/w聚乙烯基吡咯烷酮，對于在所述未包衣組合物中的其余填充劑則由其他組分來提供。在另一例子中，本發(fā)明的組合物可以含有高量的聚乙烯基吡咯烷酮，例如，約25至35％w/w，以及更希望地，約30至32％w/w聚乙烯基吡咯烷酮，對于在所述未包衣組合物中的其余填充劑則由其他組分來提供。在又一個例子中，本發(fā)明的組合物含有乳糖，優(yōu)選無水乳糖，與微晶纖維素的組合，任選地具有聚乙烯基吡咯烷酮或者另一填充劑/粘合劑。在這樣的組合物(基于未包衣的重量)中，無水乳糖一般以約30％w/w至約60％w/w，以及更希望地，約30％w/w、約32％w/w、約50％w/w或約55％w/w無水乳糖的量存在。適宜地，在這樣的未包衣組合物中，微晶纖維素以占所述未包衣組合物的約15％w/w至約30％w/w，以及更希望地，以占所述未包衣組合物的約16％w/w、約23％w/w、約25％w/w、約28％w/w的量存在。
可以將溶解增強劑包括在本發(fā)明的微?；腃CI-779組合物(基于未包衣的重量)內(nèi)。優(yōu)選地，一種或多種溶解增強劑可以任選地以約0.5％w/w至約10％w/w，并且優(yōu)選地，以約5％w/w至約8％w/w，約5.5％、約6％w/w或6.5％w/w的量存在于所述組合物中，基于未包衣組合物的重量。溶解增強劑的例子包括表面活性劑、螯合劑(例如，EDTA)、崩解劑或它們的組合。
在一個實施方案中，所述表面活性劑占未包衣組合物的約0.25％w/w至約10％w/w，并且優(yōu)選地，約5％w/w至約6.5％w/w。在一個實施方案中，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉(又名十二烷基硫酸鈉)。其他合適的表面活性劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的以及可以選擇包括，但不限于，聚山梨酸酯包括，例如聚山梨酸酯80、泊洛沙姆188TM表面活性劑、十二烷基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)、可與卵磷脂相混合的膽汁酸鹽(?；悄懰猁}、甘膽酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽等)。可選擇地，乙氧基植物油，例如Cremophor EL、維生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(維生素E TGPS)、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物以及泊洛沙姆。
可接受的抗氧化劑包括，但不限于，檸檬酸、d，l-α-生育酚、丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、單硫代丙三醇、抗壞血酸、沒食子酸丙酯以及它們的混合物?？梢灶A(yù)期的是在本發(fā)明的制劑中抗氧化劑的總量將在0.001％至3％w/w的濃度范圍之內(nèi)，并且優(yōu)選地，約0.01w/w至約1％w/w，以及更優(yōu)選地，約0.02％w/w至0.1％w/w，基于未包衣組合物的重量。在一個實施方案中，所述抗氧化劑是BHA與BHT的組合，其可以以非微?；问交蛘邇?yōu)選地，以微?；问?。
螯合劑及其他能夠結(jié)合金屬離子的材料，例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽以及水合物(例如乙二胺四乙酸鈣二鈉水合物)在本發(fā)明的組合物中是有用的。典型地，其中存在時，螯合劑以小于1％w/w，例如約0.001％w/w至約0.01％w/w的量存在，基于未包衣組合物的重量。在一個實施方案中，所述螯合劑以微?；问酱嬖?。
可接受的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于檸檬酸及其鹽(例如，檸檬酸鈉)、稀HCl及其他能夠?qū)⒑蠧CI-779的溶液緩沖至4-6的pH的溫和酸或堿。存在于本發(fā)明的組合物中時，這樣的pH調(diào)節(jié)劑以至多約1％w/w，例如約0.001％w/w至約0.1％w/w的量存在，基于未包衣組合物的重量。任選地，所述pH調(diào)節(jié)劑，可以以微?；问酱嬖凇?br>
其他合適組分包括潤滑劑和/或助流劑。在一個實施方案中，所述潤滑劑以及助流劑可以分別以未包衣組合物的0.01wt％至約1wt％、約0.1wt％至約2wt％或者約0.2至約0.5％的量存在于本發(fā)明的組合物中。在一些實施方案中，所述潤滑劑以及助流劑以小于未包衣組合物的1wt％的量存在于所述組合物中。一種合適潤滑劑的例子是硬脂酸鎂以及一種合適助流劑的例子是二氧化硅。
所述制劑的其他合適的惰性組分對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
將本發(fā)明的組合物加工為用于輸送給病人的合適劑量單位。合適的劑量單位包括口服劑量單位，例如可直接壓片的片劑、膠囊劑、粉劑以及混懸液。還可以將本發(fā)明的組合物配制來通過其他的合適途徑輸送。使用在此所描述的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的那些方法來容易地制備這些劑量單位。
在一個實施方案中，通過在合適的混合器中干混微?；腃CI-779與另一添加劑來制備本發(fā)明的組合物。然后將該粉末混合物直接壓制為單位劑量的片劑。
不局限于制備本發(fā)明組合物的方法，一種合適微粒化的CCI-779制劑的例子包括低量的聚乙烯基吡咯烷酮。以下重量百分?jǐn)?shù)基于本發(fā)明的未包衣組合物。
微粒化的CCI-779 6％w/w；十二烷基硫酸鈉 6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮6％w/w；無水乳糖50％w/w；微晶纖維素 25％w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6％w/w；助流劑 0.25％w/w；以及硬脂酸鎂0.25％w/w。
一種合適的微?；腃CI-779組合物的另一個例子含有高量的聚乙烯基吡咯烷酮，其中基于本發(fā)明的未包衣組合物的重量百分?jǐn)?shù)為微粒化的CCI-779 6％w/w；十二烷基硫酸鈉 6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮31％w/w；無水乳糖34％w/w；微晶纖維素 16％w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6％w/w；助流劑 0.25％w/w；以及硬脂酸鎂0.5％w/w。
一種合適的微?；腃CI-779劑量單位的另一個例子，具有基于未包衣組合物總量的重量百分?jǐn)?shù)，為
微?；腃CI-7796％w/w；丁基化的羥基苯甲醚 0.022％w/w；2，6-二叔丁基對甲酚0.05％w/w；EDTA 0.011％w/w；檸檬酸 0.08％w/w；泊洛沙姆1886％w/w；無水乳糖 55％w/w；微晶纖維素 28w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 4％w/w；助流劑 0.25％w/w；以及硬脂酸鎂 0.5％w/w。
一種合適的劑量單位的又一個例子，具有基于未包衣組合物總量的重量百分?jǐn)?shù)，為CCI-779(微粒化的) 6％w/w；丁基化的羥基苯甲醚(微粒化的)0.022％w/w；2，6-二叔丁基對甲酚(微?；? 0.05％w/w；水合的EDTA鈣二鈉(微?；? 0.011％w/w；無水檸檬酸(微?；?1％w/w；十二烷基硫酸鈉 6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮K-2565％w/w；微晶纖維素 23％w/w；無水乳糖50％w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6％w/w；膠體二氧化硅0.25％w/w；以及硬脂酸鎂0.50％w/w。
任選地，所述片劑是薄膜包衣的。合適的薄膜包衣對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。例如，所述薄膜包衣可以選自合適的聚合物例如羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇以及它們的組合。這樣的包衣還可以含有增塑劑(placticizers)及其他合乎需要的組分。在一個實施方案中，所述包衣是惰性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地選擇其他的合適薄膜包衣。施用時，所述薄膜包衣的重量百分?jǐn)?shù)一般在1％w/w至6％w/w、約2％w/w、約3％w/w、約4％w/w或者約5％w/w的范圍之內(nèi)，以及更希望地，為約2％w/w，基于所述包衣組合物的總重量。
本發(fā)明進一步提供向病人輸送CCI-779的方法，所述方法包括使用根據(jù)本發(fā)明的微粒化的CCI-779劑量單位給藥的步驟。
預(yù)料到的是當(dāng)本發(fā)明的制劑被用作免疫抑制劑或消炎劑時，它們可以與一種或多種其它免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。這樣的其他抗排斥化療劑包括，但不限于咪唑硫嘌呤、皮質(zhì)甾類、例如強的松和甲基強的松龍、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A、FK-506、OKT-3以及ATG。通過將一種或多種本發(fā)明的制劑與這樣的其他藥物或者試劑結(jié)合來用于引起免疫抑制或治療炎癥性情況，可以要求較少量的每種試劑來獲得希望的效果。參見，例如，Transplantation Proc.23507(1991)。
所述劑量要求可以隨所存在的癥狀的嚴(yán)重度以及所治療的特定患者而變化。微?；腃CI-779的每日口服劑量可以是0.05至30mg、約1mg至25mg、約5mg至約10mg。在一個例子中，當(dāng)微?；腃CI-779被用于聯(lián)合治療時，每日劑量在0.5至10mg的范圍之內(nèi)。在另一個例子中，當(dāng)微?；腃CI-779被用于單獨治療時，每日劑量在1mg至30mg的范圍之內(nèi)。在其他實施方案中，當(dāng)微?；腃CI-779被用于聯(lián)合治療時，每日劑量為2至5mg，以及當(dāng)微粒化的CCI-779被用于單獨治療時，每日劑量為5至15mg。
可以使用小于所述化合物的最佳劑量的小劑量來開始治療。此后增加所述劑量直到在這種情況下達到所述最佳的效果。將由給藥的醫(yī)師基于經(jīng)驗結(jié)合所治療的單個患者的情況來確定精確劑量。通常，最希望將本發(fā)明的制劑以通常將提供有效結(jié)果且不導(dǎo)致任何不可接受的有害或有毒的副作用的濃度給藥。
以下實施例是解釋說明本發(fā)明的具體實施方案而不是對本發(fā)明的限制。以下提供本發(fā)明制劑的代表性實施例。這些實施例僅僅是說明性的，并且不限制本發(fā)明。
實施例1通過使用非微?；腃CI-779制備的可直接壓片的片劑制劑包括在本實施例內(nèi)的所述組合物使用非微?；疌CI-779以及使用或不使用表面活性劑制得。通過干混合以及直接壓制方法來進行壓片。
表1CCI-779片劑的定量組成，5mg含有非微?；腃CI-779并且不含有表面活性劑
表2CCI-779片劑的定量組成，25mg含有非微?；腃CI-779以及表面活性劑
通過非微粒化的CCI-779與標(biāo)準(zhǔn)賦形劑和填充劑的直接壓制而制備的CCI-779片劑，在存在或不存在表面活性劑時得到的片劑都沒顯示出快速完全的藥物釋放，因而得到一種對于CCI-779來說不合適的制劑。
實施例2通過使用微?；腃CI-779、十二烷基硫酸鈉以及聚乙烯基吡咯烷酮制備的可直接壓片的片劑制劑使用以下規(guī)程來制備本實施例的片劑制劑。
將微晶纖維素(阿維塞爾PH-112)以及聚乙烯基吡咯烷酮K-25過篩并轉(zhuǎn)入合適尺寸的V-混合器中。將微?；腃CI-779與部分無水乳糖單獨地預(yù)混合，然后過篩并且加至所述V-混合器中。將十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、二氧化硅以及部分無水乳糖過篩并且轉(zhuǎn)入所述V混合器。將剩余的無水乳糖過篩后轉(zhuǎn)入V-混合器并且關(guān)上蓋子。將所述材料在不開動強化棒的情況下混合。將硬脂酸鎂過篩，與相等重量份的從V-混合器混合的粉末預(yù)混合，將所述潤滑劑預(yù)混合料轉(zhuǎn)入V-混合器，并且在不開動強化棒的情況下將其混合。使用帶有合適工具的壓片機壓制所述最終的混合物。
表3CCI-779片劑的定量組成，25mg含有低水平的聚乙烯基吡咯烷酮
表4CCI-779片劑的定量組成，25mg含有高水平的聚乙烯基吡咯烷酮
實施例3通過使用微粒化的CCI-779以及泊洛沙姆作為表面活性劑制備的可直接壓片的片劑制劑根據(jù)以下規(guī)程制備本實施例的片劑制劑。
將所述泊洛沙姆188、微晶纖維素(阿維塞爾PH-112)以及部分無水乳糖過篩并且混合。借助于Fitz碾磨機碾磨所述含有泊洛沙姆的混合物并將其轉(zhuǎn)入合適尺寸的V-混合器。
將部分無水乳糖與微?；亩』牧u基苯甲醚、2，6-二叔丁基對甲酚、水合EDTA鈣二鈉以及無水檸檬酸預(yù)混合。然后將CCI-779加至該預(yù)混合料，混合并且加入所述V-混合器。
取部分無水乳糖、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉以及膠體二氧化硅(Aerosil 200)過篩、混合并且將其轉(zhuǎn)入V-混合器。將剩余的無水乳糖過篩并且轉(zhuǎn)入V-混合器。關(guān)閉蓋子并且在不開動強化棒的情況下混合所述材料。將硬脂酸鎂過篩，與相等重量份的粉末混合物預(yù)混合并且將所述潤滑劑預(yù)混合料轉(zhuǎn)入V-混合器并且在不開動強化棒的情況下混合。使用裝備有合適工具的壓片機壓制所述最終的混合物。
表5CCI-779片的含量組成，25mg含有泊洛沙姆
實施例4-CCI-779片的溶出通過溶解試驗評價所有的CCI-779片劑制劑。
使用USP方法II，在500ml的0.4％十二烷基硫酸鈉中以75RPM槳速度來進行溶解試驗。表6總結(jié)了所述純的CCI-779API以及各種CCI-779的片劑制劑的溶解特征。
表6CCI-779片劑制劑的溶解數(shù)據(jù)
*將純CCI-779填充在硬膠囊中來測試它的溶解。
表6中的溶解結(jié)果表明由直接壓制方法(表1)制備的片劑沒有顯示出快速完全的藥物釋放。即使加入表面活性劑(表2)也沒有促進CCI-779從這些片劑中溶出。然而，含有微?；腃CI-779的本發(fā)明的可直接壓片組合物(表3、4、5)顯示出快速完全的藥物釋放。
實施例5CCI-779在人類中的生物利用度口服劑量形式的評價進一步在人類志愿者中評價所述三種含有微?；腃CI-779的標(biāo)準(zhǔn)片劑制劑(表3、4、5)的吸收。以通過濕法制粒方法制備的以前使用過的臨床制劑作為對照。該生物研究的結(jié)果列于下表7中。
以下圖表涉及對于本文件中的所述組合物的生物研究的治療以及各自的臨床批號
表7人類自愿者口服25mgCCI-779片劑后的藥物動力學(xué)參數(shù)(±S.D)
實施例6通過使用微?；腃CI-779制備的CCI-779 10mg薄膜包衣片劑表8CCI-779片劑的定量組成，10mg
實施例7通過使用微粒化的CCI-779制備的CCI-779 30mg薄膜包衣片劑表9CCI-779片的含量組成，30mg
在本說明書各處引用的文件在此引入作為參考。對在以上詳細說明部分以及解釋性實施例中列出的方法以及材料的次要性變化和修飾對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的，并且它們都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種包含微?；腃CI-779的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述微?；腃CI-779具有根據(jù)Malvern方法確定的顆粒大小范圍10％的顆粒小于或等于約3μ，50％的顆粒約為10μ以及90％的顆粒小于或等于約20μ。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述微?；腃CI-779具有根據(jù)Malvern方法確定的顆粒大小范圍10％的顆粒小于或等于約2μ，50％的顆粒是約為5μ以及90％的顆粒小于或等于約16μ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，其是立即釋放的固體劑量形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，其選自由可直接壓片的片劑、膠囊、粉劑以及混懸液組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中所述微?；腃CI-779以占所述組合物的5％w/w至10％w/w的量存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，它進一步包含約5％w/w至約6.5％w/w的表面活性劑；約75％w/w至約85％w/w的填充劑/粘合劑；約4％w/w至約6％w/w的崩解劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述填充劑/粘合劑選自由聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖和微晶纖維素以及它們的混合物組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的藥物組合物，它進一步包含一或多種抗氧化劑、螯合劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述一或多種抗氧化劑、螯合劑和/或pH調(diào)節(jié)劑中的任一種是微?；摹?br>
13.一種含有微?；腃CI-779、表面活性劑、填充劑/粘合劑、崩解劑、助流劑以及潤滑劑的口服CCI-779劑量單位。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的口服CCI-779劑量單位，其中所述微?；腃CI-779具有根據(jù)Malvern方法確定的顆粒大小范圍10％的顆粒小于或等于約2μ，50％的顆粒約為5μ以及90％的顆粒小于或等于約16μ。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的口服CCI-779劑量單位，其中所述微?；腃CI-779以占所述劑量單位的0.1％w/w至10％w/w的量存在，基于總的未包衣的重量。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項的口服CCI-779劑量單位，其中所述表面活性劑選自由十二烷基硫酸鈉與泊洛沙姆188表面活性劑組成的組。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項的口服CCI-779劑量單位，其中所述填充劑選自由微晶纖維素、無水乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮以及它們的混合物組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項的口服CCI-779劑量單位，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18中任一項的口服CCI-779劑量單位，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的口服CCI-779劑量單位，包含6至7％w/w 微粒化的CCI-779；5至7％w/w 表面活性劑；50至90％w/w填充劑；3至8％w/w 崩解劑；少于1％w/w 助流劑；以及少于1％w/w 潤滑劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的口服CCI-779劑量單位，包含微?；腃CI-779 6.25％w/w；十二烷基硫酸鈉 5.6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮6.25％w/w；無水乳糖50％w/w；微晶纖維素 25％w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6％w/w；助流劑 0.25％w/w；以及硬脂酸鎂0.25％w/w。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的口服CCI-779劑量單位，包含微?；腃CI-7796％w/w；十二烷基硫酸鈉 6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮 31％w/w；無水乳糖 34％w/w；微晶纖維素 16％w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 6％w/w；助流劑 0.25％w/w；以及硬脂酸鎂 0.5％w/w。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的口服CCI-779劑量單位，包含微?；腃CI-7796％w/w；丁基化的羥基苯甲醚 0.022％w/w；2，6-二叔丁基對甲酚0.05％w/w；EDTA 0.011％w/w；檸檬酸 0.08％w/w；泊洛沙姆1886％w/w；無水乳糖 55％w/w；微晶纖維素 28w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 4％w/w；助流劑 0.25％w/w；以及硬脂酸鎂 0.5％w/w。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的口服CCI-779劑量單位，包含CCI-779(微粒化的) 6％w/w；丁基化的羥基苯甲醚(微?；?0.022％w/w；2，6-二叔丁基對甲酚(微?；? 0.050％w/w；水合的EDTA鈣二鈉(微?；? 0.011％w/w；無水檸檬酸(微?；?1％w/w；十二烷基硫酸鈉 6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮6％w/w；微晶纖維素 24％w/w；無水乳糖51％w/w；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6％w/w；膠體二氧化硅0.25％w/w；以及硬脂酸鎂0.5％w/w。
25.根據(jù)權(quán)利要求13-24中任一項的口服CCI-779劑量單位，其中所述劑量單位進一步包括密封包衣。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的口服CCI-779劑量單位，其中所述密封包衣含有占所述包衣組合物的約2％w/w的羥基丙基甲基纖維素。
27.根據(jù)權(quán)利要求13-26中任一項的口服CCI-779劑量單位，其中所述劑量單位選自由片劑和膠囊組成的組。
28.一種向病人輸送CCI-779的方法，所述方法包括以根據(jù)權(quán)利要求13-27任一項的口服CCI-779劑量單位給藥的步驟。
29.微粒化的CCI-779在制備藥物中的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中直接壓制所述微粒化的CCI-779來形成所述藥物。
31.微?；腃CI-779在制備根據(jù)權(quán)利要求13-27中任一項的口服劑量單位中的用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了微?；腃CI－779。這種可直接壓片的與3－羥基－2－(羥甲基)－2－甲基丙酸形成的雷帕霉素42酯提供了一種向病人輸送治療水平的CCI－779的方便有效的方法。
文檔編號A61K9/20GK1921861SQ200480039987
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者M·阿什拉夫, E·J·本杰明 申請人:惠氏公司