專利名稱：包含用齊墩果提取物和/或紫羅烯聚合物穩定的維生素和/或其衍生物的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有用齊墩果提取物和/或紫羅烯聚合物穩定的維生素和/或其衍生物的組合物。特別地，本發明涉及具有高維生素濃度，如抗壞血酸，優選L-抗壞血酸，和/或其衍生物的穩定組合物，其有利地應用于醫學和化妝品領域，例如用于對皮膚和粘膜的美容或皮膚病學治療。
L-抗壞血酸，即維生素C廣泛應用于醫藥領域尤其是營養學領域，該物質對人生物體中很重要。事實上，這種維生素的缺乏會在人體中誘發稱為“壞血病”的疾病。由于維生素C是膠原質的基礎，在最近十年來，引起藥用化妝品領域的極大興趣。此外，維生素C作為營養食品的抗菌劑和抗氧化添加劑，或作為藥用制劑如化妝品的凈化消毒劑的應用已為人們所熟知。
然而，即使當抗壞血酸完全溶解，其在血清溶液中仍然存在快速自然分解的趨勢。L-抗壞血酸易溶于水，但在水溶液中快速氧化，因此在該天然溶劑中其無法以足夠的濃度穩定存在。另一方面，L-抗壞血酸在水溶液中的溶解度非常有限。水溶液中L-抗壞血酸的不穩定性可歸咎于其α-酮結構、與水的相互作用、溶解了維生素的溶液中不可避免地透入的氧氣、暴露于光線帶來的影響以及時間。
多年來已提出了許多不同的制備出在相當長的時間內保持穩定的維生素C(L-抗壞血酸)溶液的方法。特別地，國際專利申請WO98/23152記載了各種維生素C的制備和作用方法，其中的維生素C有右旋形式(抗壞血酸棕櫚酸酯)和左旋形式(LLA)，其中后者被認為是細胞激活新陳代謝所需的形式。特別地，描述了將維生素溶于溶劑中使維生素C穩定的方法，所述溶劑例如聚乙二醇、乙氧基二甘醇、丙二醇、丁二醇、碳酸異丙烯酯、甘油、癸酸或辛酸甘油酯、烷基乳酸酯、烷基己二酸酯、異山梨醇及其混合物。然而，已知的方法沒有提供具有足夠的細胞內滲透性的L-抗壞血酸組合物。
由上述看來，明顯需要能夠穩定維生素，尤其是維生素C，解決現有組合物的缺點的新替代方法和組合物。
本發明的申請人已發現制藥學、皮膚病學和化妝品配方中經常單獨使用的一些化合物，例如齊墩果、紫羅烯聚合物，其有時與聚合醚、四硼酸鹽或硫代硫酸鹽共同存在，能使L-抗壞血酸在含水組合物中穩定。上述化合物可制備更高濃度L-抗壞血酸的穩定組合物，并使該組合物效力更高，增強細胞內、細胞核內的、線粒體內的滲透性并優化生物利用度接近細胞內的飽和劑量。此外，L-抗壞血酸和齊墩果和/或紫羅烯聚合物提取物的聯合使用在組合物的各化合物之間形成協同作用，能夠增強各組分的功效。
齊墩果的水提取物至今很少被用于化妝品局部治療。該物質是強抗氧化劑和殺微生物藥，并且，此外，在一些特殊物質中，oleouropeina發揮重要的抗腫瘤作用(Eur J.Cancer，2000，Carcinogens.2000)。齊墩果的水提取物中所含物質的功效用于天然藥物和用于治療一些皮膚和腸內的疾患(Int JAntimicrob Agents，2002)。所述物質有時也被于影響免疫系統的調節作用，也用于過敏的情況。
目前紫羅烯聚合物在分子生物學中被用作載體。事實上，通過膜蛋白它能促進DNA和蛋白質的通過(Bioconjug Chem 2002，J Control Release.2002)。因此這些物質被用于基因治療，除此之外，以某些特殊的形式用作殺菌劑。已清楚證明紫羅烯聚合物沒有細胞毒性(Macromolecules，1972)。這些物質可用作載體并可替代目前在化妝品或制藥領域使用的脂質體、微質體(nanosome)或其他載體的應用。目前，紫羅烯聚合物從未與齊墩果或抗壞血酸聯合使用過。
紫羅烯聚合物是一大類化合物，也包括具有通式I的化合物[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]′2Z-(I)其中x和y為整數，Z為鹵素。這些聚合物通過N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2與Z-(CH2)y-Z反應制得(Macromolecules，1972)，例如將1，4-二氯丁烷與四甲基乙二胺(tetramethylethylendiamine)反應得到紫羅烯聚合物。
其他的紫羅烯聚合物舉例如下將1，4-二氯丁烷與聚(氧乙烯(二甲基亞氨基)-乙烯(二甲基亞氨基)二鹵化乙烯)、聚(2-羥乙烯-二甲基亞氨基-2-羥丙烯-二甲基亞氨基亞甲基)二鹵化物、聚[{烷基-(3-氨基丙基)亞氨基}亞丙基二鹵化物]、聚-[(二烷基亞氨基)乙烯鹵化物]或與聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)乙烯鹵化物]反應獲得。
齊墩果和L-抗壞血酸(LAA)對皮膚和所有的細胞組織具有重要的生物學功能-它們具有抗氧化作用，對抗由該細胞新陳代謝、煙、暴露于紫外線以及其他污染產生的“氧自由”基，并且它們可對抗細胞老化；-由于能增強免疫系統因此具有抗炎作用；-加強對外界和細胞內傷害性刺激的細胞反應；-在免疫應答的調節方面發揮顯著作用；-在細胞生長異常出現腫瘤開始的變化、發育異常的變化和/或組織萎縮存在的身體部位，通過重要的抗氧化作用進行干涉；-刺激人體皮膚中成纖維細胞合成膠原，尤其是LAA對人體器官連接系統的內穩態具有顯著的干涉作用。此外，L-抗壞血酸可增強蛋白質和膠原的合成，具有抗皺功能，并能與高鐵離子螯合，預防由于過度日曬導致的皮膚損傷(J InvestDermatol.1997，Radial Res.2003)。
L-抗壞血酸、齊墩果和紫羅烯聚合物在治療和預防癌癥中起重要作用，這歸因于齊墩果中包含的某些物質，例如橄欖苷和羥基酪醇，或紫羅烯聚合物的特殊作用，當與維生素C聯合使用時，使維生素具有直接的細胞內、線粒體內和citoplastic作用(Cancer Immunol Immunother，2003；Radiat Res，2003)。
齊墩果產生重要的抗色素過多作用，由于其含有的一個苯環的組分，當局部用時對酪氨酸酶具有抑制作用。此外，包含橄欖苷、酪醇(tyrosole)和羥基酪醇的橄欖的水提取物，能增強維生素C的效力，使其能顯著抵抗降解作用。事實上，齊墩果中包含的橄欖苷中的苯酚基團為取代基，與維生素C中的hydroxil基團反應，脫水成鍵，具有相同的阻止L-抗壞血酸降解和氧化的作用(
圖1)。維生素C的溶液有可能發生氧化，并可逆地從L-抗壞血酸還原至L-抗壞血酸脫水物，因此橄欖苷的苯酚基團產生兩個氫原子使L-抗壞血酸脫水物被恢復為L-抗壞血酸。強還原性物質的存在可阻止氧化，進而防止維生素C的降解，使其具有強穩定性。
術語“紫錐花屬”表示北美洲當地植物的不同種類。紫錐花屬來自菊科，按照目前對紫錐花屬的分類，其分為九個類型和兩個變種。然而，只有E.purpurea，E.angustifolia和E.pallida用于治療。
許多藥理學研究已證明，從紫錐花屬的藥用植物的地上部和根部獲得的不同制劑具有刺激免疫系統活性、增強自然殺傷細胞的功能和外周血液中單核細胞的細胞毒性抗體依賴性的能力。產生所述藥學活性的化學組分是主要多糖(異木聚糖和鼠李-阿拉白糖基-半乳聚糖)、糖蛋白、菊苣酸、烷基酰胺、咖啡酸衍生物(松果菊苷(echinacoside)，紫錐花屬)、萜烯、類黃酮(來自葉子)、蘆丁、丁香烯。紫錐花屬的其它藥學活性為抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗炎、愈合活性。
因此本發明的一個特別的目的是組合物，其包含一種或多種維生素和/或其衍生物，以及齊墩果提取物，優選水提取物，和/或其一種或多種組分，例如橄欖苷、酪醇和羥基酪醇，和/或一種或多種紫羅烯聚合物，以及藥學和化妝品學可接受的一種或多種載體和/或輔料。
包含抗壞血酸和/或其衍生物，以及齊墩果提取物，優選水提取物，和/或其一種或多種組分，例如橄欖苷、酪醇和羥基酪醇，和/或一種或多種紫羅烯聚合物，以及藥學和化妝品學可接受的一種或多種載體和/或輔料的組合物是特別有利的。
根據本發明，抗壞血酸的衍生物可以是抗壞血酸與脂肪酸的酯，例如，抗壞血酸棕櫚酸酯及其鹽。
其他的維生素，不論是水溶性還是脂溶性的維生素，根據本發明可用于該組合物的維生素選自維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、D、E、K。
本發明的組合物可進一步包含Echinea purpurea提取物，angustifolia或pallida和/或一種或多種其中包含的活性成分，例如，異木聚糖和鼠李-阿拉伯糖基-半乳聚糖、糖蛋白、菊苣酸、烷基酰胺、咖啡酸衍生物例如，松果菊苷(echinacoside)，紫錐花屬、萜烯、類黃酮例如蘆丁、丁香烯。事實上，紫錐花屬的提取物或其活性成分，除了具有藥學活性外，還可穩定維生素，尤其是維生素C。
此外，組合物還可包含一種或多種化合物，其選自聚合醚，例如乙烯聚合物或環氧丙烷、一元醇、多元醇，例如etoxydiglycole，例如Transcutol，也稱為APV，四硼酸鹽或硫代硫酸鹽。
事實上，這些化合物可用作使維生素穩定的輔劑，然而在齊墩果提取物和/或紫羅烯聚合物存在下使用。
根據本發明一個具體的實施方式，組合物還可包含一種或多種化合物，選自三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸和無機磷酸鹽。這些化合物表示發生質子梯度(proton gradient)的細胞能量源。
上述組合物還可包含一種或多種物質，包括膠原，尤其是I型膠原、纖維蛋白膠、纖維蛋白和其衍生物和硬腦膜。抗壞血酸或其衍生物與上述一種或多種物質聯合使用時，尤其有利于治療傷口。事實上，這些組分是嗜中性粒細胞、成纖維細胞和/或內皮細胞的局部趨化劑。上述組合可用于采用本發明組合物進行處理醫療裝置，例如紗布、繃帶、石膏、硅棒(silicon bars)，或將該組合物以乳劑、凝膠、粉劑、糊劑、分散劑、溶液劑的形式應用。可用本發明組合物治療的傷口包括皮膚創傷、燒傷、潰瘍、手術ferrite以及慢性和急性的皮膚和粘膜(mucous)損傷。所有相關組分能加速傷口的恢復，減少感覺缺失的瘢痕，例如瘢痕瘤、肥大性瘢痕的形成，促進I型膠原的產生，調節細胞和細胞外基質再生過程。
本發明的組合物可進一步包含一種或多種用于作填充劑的化合物，其選自透明質酸和/或其衍生物，例如其酯、交聯或酰胺(amidic)衍生物，例如凝膠形式，羥甲基纖維素，麥芽糊精，例如可注射形式。此外，本發明化合物可包含一種或多種氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸(tyroxine)、色氨酸、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸。
本發明組合物的pH值在2.0至6.0的范圍內，優選為漿液、凝膠、乳劑和乳膏形式。
如上所述，所述組合物也可用于制備紗布、繃帶、石膏、硅棒，例如將本發明組合物嵌入上述醫療用具。因此，本發明的一個具體的實施方式為包含本發明的組合物的醫療用具。
可使用的紫羅烯聚合物符合下列通式(I)[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]′2Z-(I)其中x和y為整數，Z為鹵素，優選Br或Cl。例如，將1，4-二氯丁烷與四亞甲基二胺(tetramethylendiamine)反應可得到一種所述聚合物。
其他可使用的紫羅烯聚合物舉例如下使1，4-二氯丁烷與聚(氧乙烯(二甲基亞氨基)-乙烯(二甲基亞氨基)二鹵化乙烯)、聚(2-羥乙烯-二甲基亞氨基-2-羥丙烯-二甲基亞胺基亞甲基)二鹵化物、聚[{烷基-(3-氨丙基)亞氨基}亞丙基二鹵化物]、聚-[(二烷基-亞氨基)乙烯鹵化物]或與聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)乙烯鹵化物]反應。
本發明組合物包含濃度為0.1％至35％的抗壞血酸或其衍生物，優選10％至25％，更優選12％至20％。維生素A(反式和順式維生素A酸)的濃度可為0.001％至10％，優選1.5％至3.2％。齊墩果提取物和/或其一種或多種組分，例如橄欖苷，酪醇或羥基酪醇的濃度可為0.1％至95％，優選5％至50％，更優選15％至30％。聚合醚可存在的濃度5％至50％，一元醇和/或多元醇的濃度為5％至50％，硫代硫酸鹽的濃度為0％至5％，優選0.01％至3％。
紫錐花屬提取物和/或其一種或多種活性成分在組合物中的濃度可為0.001％至10％，并且化合物三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸、無機磷酸鹽中的一種或多種化合物的濃度可為0.001％至35％。
上述的百分比為組分相對于組合物重量的百分比。
特別地，硫代硫酸鹽可為鉀鹽和/或鈉鹽和/或銨鹽。
因此，該組合物包含高濃度的維生素，優選L-抗壞血酸，與其他組分聯合使用使其穩定，增強它們的效力，細胞內、核內、線粒體內的滲透性，抗氧化能力，水合能力，以及使用時愉悅感。
本發明的一個具體實施例可為20％水，優選雙蒸餾水，20％L-抗壞血酸，2.66％的通式(I)的紫羅烯聚合物，其中x＝3且y＝3，0.3％硫代硫酸鉀，15％齊墩果水提取物，42％丙二醇和1，2丁二醇的50∶50混合物。
其它實施例為20％水，優選雙蒸餾水，20％L-抗壞血酸，2.66％符合通式(I)的紫羅烯聚合物，其中x＝3且y＝3，0.3％硫代硫酸鉀，22％齊墩果水提取物，15％聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物(polioxyethylene/polioxypropylenepolymer)，20％丙二醇和1，2丁二醇的50∶50混合物。
本發明組合物的另一個具體實施例為14.2％L-抗壞血酸，26.8％齊墩果水提取物，44％etoxyglycol，0.06％枸櫞酸，14.2％純化水。
本發明的組合物可包含殺菌添加劑、殺菌劑和具有核內、線粒體和細胞質作用的DNA校正劑(correctors)如，橄欖苷、酪醇和羥基酪醇，細胞內生物化學激動反應的酶和催化劑。關于紫羅烯聚合物在醫藥領域中的應用，藥理學和臨床試驗的相關數據已在國際范圍的雜志上廣泛公開。
齊墩果，例如其水提取物，和紫羅烯聚合物，除了具有消毒和殺菌功能，同時還對溶液中的維生素，尤其L-抗壞血酸具有強穩定作用。這些化合物還能進一步提高穿透膜蛋白的滲透性。
本發明的一個具體的實施方式涉及包含維生素A和E，和一種或多種紫羅烯聚合物，以及一種或多種藥學上或化妝品學上可接受的輔料和/或載體的組合物。該組合物特別適合處理皮膚、粘膜(mucous)和漿膜。它可以促進膠原的生物合成，修復細胞損傷，穩定藥學、皮膚病學和化妝品領域所用的物質并增強其作用，增強復合物的完全滲透。該組合物可從細胞外間隙滲透至細胞內部，發揮其細胞質內作用，并且作用于蛋白質的生物合成，同時，作用于細胞核穩定DNA，增強對傷害性刺激的抵抗，且如果DNA已受損，可促進其快速修復。
維生素A(反式和順式維生素A酸)在組合物中的濃度可為0.01％至5％。維生素E(α生育酚)，例如其醋酸酯形式，濃度也可為0.01％至5％。紫羅烯聚合物的濃度可為0.001％至10％，優選1.5％至3.2％。
上述組合物可進一步包含一種或多種化合物，選自cogic acid，壬二酸、植酸(fitic acid)、羥乙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、L-天門冬氨酸、L-抗壞血酸、植酸、熊果苷。上述化合物的濃度可為1.5％至20％。
特別地，該組合物可進一步包含一種或多種軟化劑，例如十六烷基酯、甘油，助流劑如硬脂醇、cheryl醇，乳化劑如十六醇、甘油、月桂基硫酸鈉，防腐劑如尼泊金甲酯，表面活性劑如Quaternium/15，殺真菌劑例如尼泊金丙酯。
合成的十六烷基酯在化學組成及性質上與來源于天然鯨蠟的蠟無論如何都不可區分。這些酯類包括含有14至18個碳原子脂肪酸與醇的酯的混合物，它們在作為軟化劑含在制劑中。十六烷基酯在制劑中的濃度可為0.1％至10％，優選5％至9％。硬脂醇的濃度可為0.1％至15％，優選5％至12％，cheryl醇為5％至12％，十六醇為0.1％至6％，優選2％至6％，甘油為0.1％至18％，優選2％至12％，十二烷基硫酸鈉為0.1％至1.5％，優選0.5％至1.0％。
十六烷基酯、硬脂醇、cheryl醇和甘油形成吸水基質乳膏，增強施用于皮膚上的正效果，而通過加入尼泊金甲酯0.1％至0.4％，優選0.05％至0.3％，尼泊金丙酯0.01％至0.1％，優選0.02％至0.05％，表面活性劑Quaternium/150.01％至0.15％，優選0.05％至0.12％，進一步增強組合物的防腐作用。去離子水或蒸餾水在本發明制劑中作為惰性載體起稀釋作用，同時有濕潤的效果。
根據本發明的具體實施方式
，組合物包含紫羅烯聚合物0.01％至10％重量，cogic acid 1％至10％重量，壬二酸1％至30％重量，乙醇酸和/或乳酸1.5％至15％重量，反式-順式維生素A酸0.01％至5％重量，維生素E醋酸酯0.5％至5％重量，包含至少一種選自十六烷基酯、十六醇、甘油的軟化劑或濕潤劑，一種選自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯的防腐劑以及作為乳化劑的十二烷基硫酸鈉的吸水基質乳膏，最后加水至100％重量百分比。
優選地，上述組合物為乳膏形式。本發明的另一個目的為根據本發明的組合物用于美容治療的用途，例如治療皺紋或皮膚斑點。
本發明組合物可進一步有利地用于醫藥領域，用于人類和獸醫學領域的治療。
特別地，本發明的一個目的是本發明的組合物在制備治療光化性角化病、傷口、潰瘍、糖尿病表皮潰瘍、口腔粘膜(mucous)損傷、銀屑病，預防和治療皮膚一般性腫瘤，以及急性和慢性皮膚損傷的藥物中的用途。
本發明組合物可與波長為520nm至670nm，尤其是650nm的脈沖光激光技術，聯合用于人體，尤其用于皮膚，通過AndrèJagendorf定律測定質子梯度。
此外，本發明還涉及紫羅烯聚合物和/或齊墩果提取物用于穩定維生素或其水溶性或脂溶性衍生物的組合物的用途，例如水溶液或乳劑形式的組合物，尤其包含一種或多種選自維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、D、E、K、C的維生素或其衍生物的組合物。
本發明組合物可用本領域技術人員已知的技術制備。
下面將根據優選的實施例，特別參考附圖和實施例，出于非限制性目的地描述本發明，其中圖1表示L-抗壞血酸與橄欖苷，齊墩果或紫羅烯聚合物中的一種成分相互反應的示意圖；圖2表示實施例5中案例1的結果；圖3表示實施例5中案例2的結果；圖4表示實施例5中案例9(肘部牛皮癬)的結果；圖5表示實施例5中案例9(腿部牛皮癬)的結果；圖6表示實施例5中案例9(耳后區乳頭狀牛皮癬)的結果；實施例1本發明組合物與對比制劑的穩定性研究下列濃度為重量％20％L-抗壞血酸20％雙蒸餾水
2.66％符合通式(I)的紫羅烯聚合物(其中x＝3且y＝3)0.3％硫代硫酸鉀15％SYNPERONIC P94(聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物)22％齊墩果水提取物20％丙二醇和1，2丁二醇的50∶50混合物。
在該制劑中，能穩定L-抗壞血酸的活性組合物包括下列化合物齊墩果水提取物、紫羅烯聚合物、乙二醇和丁二醇的聚合物和共聚物、包含由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合形成的聚合物和硫代硫酸鹽。
該溶液涉及藥學、皮膚病學、化妝品領域，以及醫學外科和獸醫領域，并涉及生物組織的傷口和潰瘍，更尤其是皮膚的治療。
在后者的情況下，例如，馬膠原，或其他種類的膠原，可依照本發明，以及依照本領域已知的方法注入(impregnated)同樣的溶液中。
制備以下對比溶液(重量百分比)20％雙蒸餾水20％L-抗壞血酸50％含50％polioli的溶液。
對比試驗本發明組合物0個月后 25個月后輕微黃色 顏色未改變0％分解 5-9.8％分解對比制劑的組合物0個月后 25個月后白色 深棕色0％分解 98％分解實施例2本發明組合物與對比制劑的穩定性研究下列濃度為重量％20％L-抗壞血酸20％雙蒸餾水2.66％符合通式(I)的紫羅烯聚合物(其中x＝3且y＝3)
0.3％硫代硫酸鉀15％SYNPERONIC P94(聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物)42％含有50％丙二醇和1，2丁二醇的混合物在該制劑中，能穩定L-抗壞血酸的活性組合物包括下列化合物紫羅烯聚合物、由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合形成的聚合物和硫代硫酸鹽。
該溶液涉及藥學、皮膚病學、化妝品領域，以及醫學外科和獸醫領域，并涉及生物組織，更尤其是皮膚病癥的傷口和潰瘍的治療。
在后者的情況下，例如，馬膠原，或其他種類的膠原，可依照本發明，以及依照本領域已知的方法注入(impregnated)同樣的溶液中。
制備以下對比溶液(重量百分比)20％雙蒸餾水20％L-抗壞血酸50％含50％polioli的溶液。
對比試驗本發明組合物0個月后 25個月后輕微黃色 輕微黃色0％分解 9.5％分解對比制劑組合物0個月后 25個月后白色 深棕色0％分解 98％分解實施例3用齊墩果提取物和紫羅烯聚合物穩定的含有14.2％L-抗壞血酸的組合物
輕微黃色的組合物在25個月后未發生改變。
實施例4用齊墩果提取物和紫羅烯聚合物穩定的含有14.2％L-抗壞血酸的組合物
輕微黃色的組合物在25個月后未發生改變。
實施例5施用實施例3和/或4的組合物的結果的臨床研究現已進行本發明組合物的不同臨床應用，所述組合物基于用齊墩果的水提取物穩定的LAA和包含維生素E，A和其衍生物的乳膏，用齊墩果(olea)混合，包含cogic或壬二酸。實際上，該臨床研究針對50名患有各種皮膚變化的病人，例如褥瘡、糖尿病潰瘍、從發育不良至光化性角化病(癌前)的各種皮膚腫瘤、熱灼傷和化學灼傷、表皮老化、外科瘢痕和其他類型的瘢痕、各種痤瘡、表皮萎縮、表皮脫水、銀屑病和其他皮膚病學的病變，并得到令人感興趣的結果；因此，下面列舉了從50個接受治療的案例隨機挑選的一些案例。
示例性案例n°174歲患者的頭皮basocell癌復發。該病人接受手術治療，切除腫瘤，該區域用一層轉座多重瓣(transposition multiple flaps)覆蓋。在不能精確知道腫瘤達到的邊緣的地方(seats)，因此將未覆蓋的區域暴露于含氰的鞘的骨中，植入馬膠原。然后，每天用藥物處理接受治療的部分，該藥物用14.2％LAA與齊墩果和/或紫羅烯混合的漿液形式。由于患有癌前如光化性角化病、腫瘤損傷和表皮區域萎縮，該給藥方案也在包括整個頭皮的區域施用。兩周后，發現在表面手術傷口至膠原的邊緣產生顯著的上皮再形成，無疑，其充當細胞結構的橋梁，其從邊緣，開始再形成整個表面。從治療起3周內該傷口愈合完成。用基于穩定的LAA和維生素A及其衍生物的乳膏用齊墩果(olea)混合后得到的組合物進行治療，使患有光化性角化病和上皮瘤的表面完全恢復。經過三個月治療后的表皮可被視為正常(圖2)。
示例性案例n°242歲的患有不代償的糖尿病(值為340mg/dl)患者的左腳的第一個腳趾患有糖尿病潰瘍，并且感覺異常。每天用混合齊墩果和/或紫羅烯的LAA以及含脂肪紗布治療。七天后，上皮完全再生，并且恢復了敏感度(圖3)。
示例性案例n°3該案例涉及混合齊墩果和/或紫羅烯的維生素C(LAA)與混合有齊墩果和/紫羅烯的維生素A和E的乳膏化妝品用途的應用。一名26歲患者，脖子上患有太陽斑及“lentigo solaris”。本發明的漿液和乳膏一起使用，該乳膏含有作為活性成分的物質例如維生素A、C和E的衍生物，其與齊墩果(olea)混合。美白作用大部分得自于維生素C的漿液，部分得自于含有用齊墩果穩定的cogic acid或壬二酸的乳膏。從治療開始8周后，患者很高興，因為lentigosolaris完全消失，皮膚柔軟，濕潤并且顏色一致。
示例性案例n°4該案例涉及與齊墩果混合的維生素C與包含與齊墩果混合的維生素A、C和其衍生物、維生素E和cogic和/或壬二酸的乳膏的化妝品用途的應用。48歲的患者，臉部患有紅斑痤瘡和teleangectasys，由于以前使用維生素A酸治療。該患者用包含與齊墩果混合上述活性成分、水楊酸和malaleucaalternifolia以及維生素C的漿液形成的乳膏治療。持續治療4周后，對患者用20％TCA實施化學脫皮術，它能化學腐蝕至表皮基底層，到達某些地方IRD(直接網狀真皮)。患者用乳膏和基于與齊墩果和/或紫羅烯混合的AA、蘆薈、維生素C、A、E的上皮再生物質進行家庭療法。新皮膚的剝落期開始時，維生素C被分散在新皮膚上。患者在不超過7天的時間內達到完全的上皮再生，獲得令人驚嘆的效果。剝落后，患者將以非常低劑量的乳膏為基礎進行治療以維持效果。值得一提的是，剝落后，皮膚不會發紅。
示例性案例n°5一位20歲的患者患有油性皮膚、色素過多和多毛癥。在改變激素即睪丸素的基礎上，用乳膏、收斂劑和穩定在漿液中的維生素C進行治療。兩個月治療過后，膚色均勻，并減少油脂分泌及毛孔大小。
示例性案例n°6一位72歲患者患有皺紋和顯著老化。用本發明組合物治療3個月，治療中用20％TCA進行化學脫皮術。用于恢復膚色和皮膚張力的物質明顯改善皺紋并變白。
示例性案例n°7一位44歲的患者患有皮膚色斑、光老化。光化性角化病且失去皮膚彈性。用本發明乳膏一天兩次進行治療。每兩天進行控制，根據患者對用本發明的乳膏和漿液治療的結果調整劑量。每天治療8周后使患者的色斑完全消失，并用20％TCA化學脫皮術剝落至基底膜水平。
示例性案例n°8一位45歲患者經受對足部肉瘤的治療，出現gran dorsale的游離緣。治療后病人接受放射腫瘤學療法，在放射療法中導致營養障礙型潰瘍。患者用本發明的漿液一天兩次處理照射過的部分，7天后，不僅潰瘍已完全表皮再生，而且發現接受治療的部分產生重要的抗炎作用。
示例性案例n°9一位48歲患者患有斑點狀牛皮癬20年，試過許多不同的治療但沒有積極效果。用本發明組合物治療3個月后達到治愈，集中在頭部和關節水平上的牛皮癬損傷消失了(附圖4-6)。
上述案例是從50個經受治療的案例中隨機挑選出來的。與紫羅烯聚合物和/或齊墩果混合的LAA，不僅包括漿液的形式還包括乳膏的形式，包含維生素C、維生素A和其衍生物、維生素E、抗壞血酸和壬二酸、熊果苷和植酸，都與紫羅烯聚合物和/或齊墩果混合。尤其是，齊墩果和/或紫羅烯當混合時，具有協同作用，并作用于下列情況-預防和治療斑點(對暴露于陽光射線，和炎癥后的色素沉著，PIH具有預防作用)；-治療和預防皮膚腫瘤、衰老性著色斑、lentigo solaris等等；-治療光化性角化病；-治療外利傷口，因為整體參與愈合過程；-恢復皮膚功能和內環境穩定；-恢復并刺激正常的細胞水合作用；-恢復正常皮膚的彈性以及與膠原作用相關的功能；-治療褥瘡、糖尿病皮膚潰瘍等等；-治療口腔粘膜(mucous)損傷；-表皮和粘膜(mucous)的上皮再形成過程；-治療痤瘡；-治療燒傷潰瘍；-與膠原聯合治療手術傷口，其中膠原對與紫羅烯聚合物混合的維生素C刺激的上皮再生過程起支撐作用。
-治療腸道手術的手術事故，當希望預防瘢痕系帶的產生時，因為所述物質為膠原合成調節劑；-在可能應用包含與紫羅烯聚合物混合的維生素C、A、E等等的物質的情況下治療皮膚疾病；
-治療瘢痕和組織梗塞以及心臟梗塞的急性后果，因為該物質是愈合的重要介質；-治療口腔粘膜(mucous)損傷，包括aphtas和皰疹；-治療皮膚皰疹。
本發明組合物對神經系統起作用，刺激上皮組織的神經的修復，其中含維生素C的復合物對膠原的生成起關鍵作用。
已證實，維生素C和齊墩果都有預防皮膚腫瘤的作用，并尤其能保護DNA不受UVB的傷害(Cancer Immunol Immunother.2003Nov.；52-Eur.J.Cancer.2000Jun；36(10)1235/47)。
此外，已發現齊墩果、維生素C(LAA)、紫羅烯和維生素A和衍生物用紫羅烯和/或齊墩果混合的混合物能抑制和降低僅使用維生素A及其衍生物產生的副作用，例如新血管生成、表皮teleangectasys確實誘導的unaesthetism。所述對脈管膜的保護作用歸因于維生素C-紫羅烯聚合物或維生素C和齊墩果的混合物的作用，這在臨床上已被發現，病人具有很好的血管化作用、水合作用，并與出現telengactasys無關。
考慮到LAA-齊墩果和/或紫羅烯混合物對血管的保護作用，后者與與紫羅烯和/或齊墩果混合的tretinoine聯合治療酒渣鼻，可達到其最大療效，該病癥具有豐富的血管組分。
還需要注意的是LAA-齊墩果和/或紫羅烯聚合物的混合物能加速脫皮術后剝落皮膚的愈合過程。
實施例6包含紫羅烯、維生素A和維生素E的本發明組合物下列濃度為重量％
實施例7包含紫羅烯、維生素A和維生素E的本發明組合物下列濃度為重量％
參考書目-WO 98/23152-Eur J.Cancer.2000 Jun；36(10)1235-47 The antioxidant/anticancerpotential of phenolic compounds isolated from olive oil.Owen RW，GiacosaA，Hull WE，Haubner R，Spiegelhalder B，Bartsch H.
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權利要求
1.組合物包含一種或多種維生素和/或其衍生物，以及齊墩果提取物，優選其水提取物，和/或一種或多種其組分，例如橄欖苷、酪醇和羥基酪醇，和/或紫羅烯聚合物，以及一種或多種藥學或化妝品學上可接受的輔料和/或載體。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述維生素和/或其衍生物為抗壞血酸和/或其衍生物。
3.如權利要求2所述的組合物，其中所述抗壞血酸為L-抗壞血酸。
4.如權利要求2所述的組合物，其中抗壞血酸的衍生物是抗壞血酸和脂肪酸或其鹽形成的酯。
5.如權利要求4所述的組合物，其中抗壞血酸與脂肪酸形成的酯為抗壞血酸棕櫚酸酯。
6.如權利要求1所述的組合物，其中維生素選自維生素A、E、D、K、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12。
7.前述任一項權利要求所述的組合物，其中齊墩果提取物為水提取物。
8.如權利要求1所述的組合物，進一步包含Echinea purpurea提取物、angustifolia或pallida和/或Echinea purpurea提取物、angustifolia或pallida中含的一種或多種活性成分。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述的Echinea purpurea提取物、angustifolia或pallida中含的一種或多種活性成分選自異木聚糖(heteroxylanes)、鼠李-阿拉伯糖基-半乳聚糖、糖蛋白、菊苣酸、烷基酰胺、咖啡酸衍生物、類黃酮化合物、丁香烯。
10.如權利要求9所述的組合物，其中咖啡酸衍生物為松果菊苷或紫錐花。
11.如權利要求9所述的組合物，其中類黃酮化合物為蘆丁。
12.前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含一種或多種化合物，其選自聚合醚、一元醇、多元醇、四硼酸鹽或硫酸鹽。
13.如權利要求12所述的組合物，其中聚合醚為乙烯聚合物或環氧丙烷。
14.如權利要求12所述的組合物，其中多元醇為etoxydiglycol。
15.前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含一種或多種化合物，其選自三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸、無機磷酸鹽。
16.前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含一種或多種物質，其選自膠原、纖維蛋白膠、纖維蛋白和其衍生物、硬腦膜。
17.如權利要求15所述的組合物，其中膠原為I型膠原。
18.前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含一種或多種化合物，其選自透明質酸或其衍生物、羥甲基纖維素、麥芽糊精、氨基酸。
19.前述任一項權利要求所述的組合物，其形式為漿液、凝膠、乳劑、乳膏、醫療用具。
20.如權利要求19所述的組合物，其中醫療用具為紗布、繃帶、石膏、硅棒。
21.如權利要求1所述的組合物，其中紫羅烯聚合物具有通式(I)[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-].2Z-(I)其中x和y為整數，Z為鹵素。
22.如權利要求21所述的組合物，其中Z為Br或Cl。
23.如權利要求21所述的組合物，其中紫羅烯聚合物由1，4-二氯丁烷與四亞甲二胺(tetra-methylen-diamine)反應得到。
24.如權利要求1所述的組合物，其中紫羅烯聚合物選自由1，4-二氯丁烷與聚(氧乙烯(二甲基亞氨基)-乙烯(二甲基亞氨基)二鹵化乙烯)、聚(2-羥乙烯-二甲基亞氨基2-羥丙烯-二甲基亞氨基亞甲基)二鹵化物、聚[{烷基-(3-氨基丙基)亞氨基}環丙烷二鹵化物]、聚-[(二烷基-亞氨基)乙烯鹵化物]或與聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)乙烯鹵化物]反應得到那些。
25.前述任一項權利要求所述的組合物，其中抗壞血酸或其衍生物的濃度為0.1％至35％。
26.如權利要求25所述的組合物，其中抗壞血酸或其衍生物的濃度為10％至25％。
27.如權利要求25所述的組合物，其中抗壞血酸或其衍生物的濃度為12％至20％。
28.前述任一項權利要求所述的組合物，其中維生素A的濃度為0.01％至5％。
29.前述任一項權利要求所述的組合物，其中維生素E的濃度為0.01％至5％。
30.前述任一項權利要求所述的組合物，其中紫羅烯聚合物的濃度為0.001％至10％。
31.如權利要求30所述的組合物，其紫羅烯聚合物的濃度為1.5％至3.2％。
32.前述任一項權利要求所述的組合物，其中齊墩果提取物的濃度為0.1％至95％。
33.前述任一項權利要求所述的組合物，其中齊墩果提取物的濃度為5％至50％。
34.前述任一項權利要求所述的組合物，其中齊墩果提取物的濃度為15％至30％。
35.前述任一項權利要求所述的組合物，其中聚合醚的濃度為5％至50％。
36.前述任一項權利要求所述的組合物，其中一元醇和/或多元醇的濃度為5％至50％。
37.前述任一項權利要求所述的組合物，其中硫代硫酸鹽的濃度為0％至5％，優選0.01％至3％。
38.前述任一項權利要求所述的組合物，其中Echinacea purpurea和/或其一種或多種活性成分的濃度為0.001％至10％。
39.前述任一項權利要求所述的組合物，其中，選自三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸、無機磷酸鹽的一種或多種化合物的濃度為0.001％至35％。
40.前述任一項權利要求所述的組合物，其中硫代硫酸鹽以鉀鹽和/或鈉鹽和/或銨鹽的形式提供。
41.前述任一項權利要求所述的組合物，包含20％水，優選雙蒸餾水，20％L-抗壞血酸，2.66％式(I)的紫羅烯聚合物，其中x＝3且y＝3，0.3％硫代硫酸鉀，15％齊墩果水提取物，42％丙二醇和1，2丁二醇的50∶50混合物。
42.前述任一項權利要求所述的組合物，包含20％水，優選雙蒸餾水，20％L-抗壞血酸，2.66％式(I)的紫羅烯聚合物，其中x＝3且y＝3，0.3％硫代硫酸鉀，22％齊墩果水提取物，15％聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物，20％丙二醇和1，2丁二醇的50∶50混合物。
43.前述任一項權利要求所述的組合物，包含14.2％L-抗壞血酸，26.8％齊墩果水提取物，44％etoxyglycol，0.06％枸櫞酸，14.2％純化水。
44.前述任一項權利要求所述的組合物，其pH值為2.0至6.0。
45.包含如權利要求1-44定義的細合物的醫療用具。
46.如權利要求1所述的組合物，包含維生素A和E，以及一種或多種紫羅烯聚合物，以及一種或多種藥學上或化妝品學上可接受的載體和/或輔料。
47.如權利要求46所述的組合物，其中維生素A的濃度為0.01％至5％。
48.如權利要求46所述的組合物，其中維生素E的濃度為0.01％至5％。
49.如權利要求46所述的組合物，其中紫羅烯聚合物的濃度為0.001％至10％。
50.如權利要求49所述的組合物，其中紫羅烯聚合物的濃度為1.5％至3.2％。
51.如權利要求46-50中任一項所述的組合物，進一步包含一種或多種化合物，其選自cogic acid、壬二酸、植酸、羥乙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、L-天門冬氨酸、L-抗壞血酸、植酸、熊果苷。
52.如權利要求51所述的組合物，其中所述一種或多種組分的濃度為1.5％至10％。
53.如權利要求46-52中任一項所述的組合物，進一步包含一種或多種軟化劑、流動劑、乳化劑、防腐劑、表面活性劑、殺真菌劑。
54.如權利要求53所述的組合物，其中軟化劑為濃度為0.1％至10％的十六烷基酯。
55.如權利要求54所述的組合物，其中十六烷基酯的濃度為5％至9％。
56.如權利要求53所述的組合物，其中流動劑選自濃度為0.1％至15％的硬脂醇、濃度為5％至12％的cheryl醇。
57.如權利要求56所述的組合物，其中硬脂醇的濃度為5％至12％。
58.如權利要求53所述的組合物，其中乳化劑選自濃度為0.1％至6％的十六醇、濃度為0.1％至18％的甘油、濃度為0.1％至1.5％的十二烷基硫酸鈉。
59.如權利要求58所述的組合物，其中十六醇的濃度為2％至5％。
60.如權利要求58所述的組合物，其中甘油的濃度為2％至12％。
61.如權利要求58所述的組合物，其中十二烷基硫酸鈉的濃度為0.5％至1.0％。
62.如權利要求53所述的組合物，其中防腐劑為濃度為0.1％至0.4％的尼泊金甲酯。
63.如權利要求62所述的組合物，其中尼泊金甲酯的濃度為0.05％至0.3％。
64.如權利要求53所述的組合物，其中表面活性劑的濃度為0.01％至0.15％。
65.如權利要求64所述的組合物，其中表面活性劑的濃度為0.05％至0.12％。
66.如權利要求53所述的組合物，其中殺真菌劑為濃度為0.01％至0.1％的尼泊金丙酯。
67.如權利要求66所述的組合物，其中尼泊金丙酯的濃度為0.02％至0.05％。
68.如權利要求46-67中任一項所述的組合物，包含紫羅烯聚合物0.01％至10％重量，cogic酸1％至10％重量，壬二酸1％至30％重量，乙醇酸和/或乳酸1.5％至15％重量，反式-順式維生素A酸0.01％至5％重量，維生素E醋酸酯0.5％至5％重量，含至少一種選自十六烷基酯、十六醇、甘油的軟化劑或濕潤劑，選自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯的防腐劑以及作為乳化劑的十二烷基硫酸鈉的吸水基質乳膏，最后加水至100％重量。
69.如權利要求1-68中任一項所述用在醫藥領域中的組合物。
70.如權利要求1-68中任一項所述的組合物在化妝品治療中的用途。
71.如權利要求70所述的用途，用于治療皺紋。
72.如權利要求70所述的用途，用于治療皮膚斑點。
73.如權利要求1-68所述的組合物在制備治療光化性角化病的藥物中的用途。
74.如權利要求1-68所述的組合物在制備治療傷口的藥物中的用途。
75.如權利要求1-68所述的組合物在制備治療潰瘍的藥物中的用途。
76.如權利要求1-68所述的組合物在制備治療糖尿病表皮潰瘍，以及急性和慢性皮膚損傷的藥物中的用途。
77.如權利要求1-68所述的組合物在制備治療口腔粘膜(mucous)損傷的藥物中的用途。
78.如權利要求1-68所述的組合物在制備預防和治療皮膚腫瘤的藥物中的用途。
79.如權利要求1-68所述的組合物在制備治療銀屑病的藥物中的用途。
80.紫羅烯聚合物和/或齊墩果用于穩定含有維生素的組合物中的用途。
81.如權利要求80所述的用途，其中組合物為水溶液或乳劑。
82.如權利要求80所述的用途，其中維生素選自維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、C、D、E、K組成的組。
全文摘要
本發明涉及含有用齊墩果和/或紫羅烯聚合物穩定的維生素如L－抗壞血酸及其衍生物的組合物。特別地，本發明涉及含有高濃度維生素，例如L－抗壞血酸的穩定組合物，其有利地用于醫藥和化妝品領域，例如用于皮膚、粘膜(mucous)和漿膜的化妝品和皮膚病學治療。
文檔編號A61K36/63GK1938009SQ200480039472
公開日2007年3月28日 申請日期2004年12月24日 優先權日2003年12月30日
發明者M·圖逖諾, F·迪薩爾沃 申請人:醫療保健有限公司