用于治療黃斑變性的細胞因子抑制藥的制作方法

專利名稱：用于治療黃斑變性的細胞因子抑制藥的制作方法
1.發明領域本發明涉及治療、預防和控制黃斑變性(MD)以及相關綜合癥的方法，該方法包括單獨給予或者與已知治療法聯合給予選擇性細胞因子抑制藥。本發明還涉及藥物組合物和劑量方案。具體而言，本發明包括與手術干預和/或治療黃斑變性的其他標準療法聯合使用選擇性細胞因子抑制藥。
2.發明背景2.1黃斑變性的病理學黃斑變性(MD，Macular degeneration)是一種眼疾病，其通過損害黃斑而破壞中央視覺。黃斑是視網膜的一部分，是包襯眼球內部大部分的一薄層神經細胞。視網膜中的神經細胞探測光并且把有關眼睛所看到內容的信號發送給腦。黃斑在眼球的后面靠近視網膜的中央，提供清楚、敏銳的中央視覺，動物利用中央視覺聚焦位于其前面的物體。視網膜的其余部分提供側(周圍)視覺。
有兩種類型的黃斑變性，即萎縮性(“干性”)和滲出性(“濕性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，第41版.210-211(2002)。90％的病人患干性形式，而只有10％的病人患濕性形式。然而，濕性形式的患者可喪失最高達90％的視覺。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。
黃斑變性導致患有玻璃疣的眼睛中存在脈絡膜新生血管(CNVM)和/或視網膜色素上皮細胞(RPE)的地圖樣萎縮。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圓形帶白色的淺黃色斑點，位于神經視網膜外。黃斑變性的其它癥狀包括視網膜色素上皮細胞脫離(PED)和黃斑下盤狀疤痕組織(submacular disciform scar tissue)。Algvere，P.V.，Acta Ophthalmologica Scandinavica 80136-143(2002)。
脈絡膜新生血管是一種與多種視網膜疾病都有關的問題，但最常見地與黃斑變性有關。脈絡膜新生血管的特征是來源于脈絡膜(正好位于視網膜下方的富含血管的組織層)的異常血管生長通過視網膜層。這些新生血管十分脆弱并容易破裂，引起血液和液體匯集到視網膜層中。當血管泄漏時，它們會擾亂脆弱的視網膜組織，從而使視覺惡化。該癥狀的嚴重程度取決于脈絡膜新生血管的大小以及其與黃斑的接近程度。患者的癥狀可能十分輕微，例如視力模糊或視覺區扭曲，或者可能更嚴重，如中樞盲點。
患有玻璃疣并可能具有色素異常，但是不存在脈絡膜新生血管或地圖樣萎縮的患者一般被診斷為患有年齡相關性黃斑病(ARM)(同上)。年齡相關性黃斑病和黃斑變性的組織病理學特點是在布魯赫(Bruch)膜內部在視網膜色素上皮細胞基底處沉積有細小顆粒狀物質的連續層。Sarks，J.P.，等，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。這些積聚的基底沉積物被認為是來自連續的視網膜色素上皮細胞吞噬作用或光感受器外部節片材料的廢品。該基底沉積物使得布魯赫膜變厚并使其滲透性降低。已有假設認為，對水的滲透性降低損害營養物的交換，擋住了水、增強了軟玻璃疣和PED的形成并最終導致視網膜色素上皮細胞萎縮(同上)。但是，目前對年齡相關性黃斑病和黃斑變性的發病機理的總體了解還不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因為黃斑變性在老年群體(增長最快的群體)中最普遍，所以黃斑變性注定會成為主要的經濟和社會問題。在發達國家年齡在60歲以上的個體中，黃斑變性是視力喪失的最常見原因。黃斑變性已經使一百七十萬美國人的中央視覺喪失并且還有一千一百萬人存在患病風險。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，還不知道其治愈方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.Belge Ophtalmol 27683-92(2000)。因此，迫切需要對黃斑變性進行有效治療。
2.2年齡相關性黃斑變性的治療直到最近，激光光凝術一直是用于治療黃斑變性的唯一常規方法，而且其效果一般。激光光凝術是一種激光手術，其用強光束灼燒視網膜的小部分區域和黃斑下方的異常血管。該灼燒形成疤痕組織并封閉血管，從而使其在黃斑下不會發生泄漏。激光光凝術僅對患有濕性黃斑變性的患者有效。此外，激光光凝術僅對13％的這些患者有效。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝術不能治愈濕性黃斑變性，其只是有時能夠減緩或防止中央視覺進一步喪失。但是，在不進行治療的情況下，由濕性黃斑變性導致的視力喪失可能會惡化直至人完全喪失中央視覺。
激光手術最嚴重的缺陷是激光會損害黃斑中對光起反應的一些神經細胞，從而造成一定的視力喪失。由手術導致的視力喪失有時比因不進行治療而導致的視力喪失更嚴重或更壞。但是，對于一些患者而言，激光手術開始會使視力變差，但是隨著時間的流逝，其能夠防止更嚴重的視力喪失。
最近維替泊芬(verteporfin)已被用來治療濕性黃斑變性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。維替泊芬是一種通過注射給藥的阻斷血管的光反應性染料。該染料向導致視力喪失的血管移動，然后在存在氧的情況下被照射到眼睛中的非灼燒性光束活化。維替泊芬主要通過脂蛋白在血漿中進行轉運。被活化的維替泊芬產生高反應性的、短期存在的單態氧和反應性氧自由基，從而引起新血管內皮的局部損壞，這使血管閉合。已知受損的內皮通過脂-加氧酶(白三烯)和環-加氧酶(二十烷類(eicosanoid)如血栓烷)途徑，釋放促凝血的和血管活性的因子，從而導致血小板聚集、纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。維替泊芬表現出在一定程度上優選地在新血管系統，包括脈絡膜心血管系統中積聚。但是，動物模型表明維替泊芬也在視網膜中積聚。因此，使用維替泊芬可能會同時損害視網膜結構，包括視網膜色素上皮細胞和視網膜的外核層。
目前正在研究的另一種治療黃斑變性的策略是藥理學抗血管生成療法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是抗血管生成試劑(干擾素-α)的第一臨床試驗表明其在治療黃斑變性時無效并且引起不良反應的頻率高。Arch.Ophthalmol.115865-72(1997)。
據報導，向玻璃體內注射曲安奈德(triamcinolone)在猴子中抑制了激光誘導的脈絡膜新生血管的生長，但是在患有黃斑變性患者的隨機試驗中，在一年內其未能防止嚴重的視力喪失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。許多用于治療患有黃斑變性的患者的其它抗血管生成藥物正處于不同的研制階段，包括血管穩定類固醇(angiostatic steroid)(例如醋酸阿奈可它，Alcon)和血管表皮生長因子(VEGF)抗體或其片斷。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一種該類VEGF抗體是rhuFab。治療黃斑變性的其它新藥包括EYE 101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)，該植入物在最多三年內向眼睛內滲入甾族化合物。
雖然正在研究新的和有前景的治療黃斑變性以及相關黃斑變性疾病的策略，但是仍然沒有有效的治療方法。因此，在現有技術中仍然需要一種有效治療黃斑變性的方法。
2.3選擇性細胞因子抑制藥已經合成并檢測了稱為SelCIDsTM(Celgene公司)或選擇性細胞因子抑制藥的化合物。這些化合物強烈抑制TNF-α產生并對LPS誘導的IL1β和IL12有中度抑制作用。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。
選擇性細胞因子抑制藥的其它特征顯示，它們是強PDE4抑制劑。PDE4是在人骨髓和淋巴譜系細胞中發現的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。這種酶通過降解普遍存在的第二信使cAMP并使其維持在低胞內水平而在調節細胞活性中發揮決定性作用(同上)。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，導致對LPS誘導的細胞因子的調節，包括抑制單核細胞和淋巴細胞中TNF-α的產生。
3.發明概述本發明包括治療和/或預防黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明還包括控制黃斑變性(例如延長處于緩解狀態的時間)的方法，所述方法包括給需要這種控制的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明的另一個實施方案包括選擇性細胞因子抑制藥，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與用于治療或預防黃斑變性的另一種治療試劑的聯合應用，該治療試劑例如但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其組合。
本發明的另一個實施方案包括治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者聯合施用有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和用于治療或預防黃斑變性的常規療法。所述常規療法例如但不限于手術干預(例如激光光凝術療法和光動力學療法)。
本發明還包括適用于治療、預防和/或控制黃斑變性的包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
4.發明詳述本發明的第一個實施方案包括治療和預防黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者(例如哺乳動物，如人)施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明還涉及治療或預防特定類型的黃斑變性以及相關綜合癥，包括但不限于萎縮型(“干性”)黃斑變性、滲出型(“濕性”)黃斑變性、年齡相關性黃斑病(ARM)、脈絡膜新生血管(CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離(PED)和視網膜色素上皮細胞(RPE)萎縮。
雖然一些黃斑變性性疾病在某些年齡組中更常見，但是本文所用術語“黃斑變性(MD)”包括所有形式的黃斑變性性疾病，而不論患者年齡如何。這些包括但不限于貝斯特氏病(Best’s disease)或卵黃狀黃斑變性(Vitelliform)(在約七歲以下的患者中最常見)，斯塔加特氏病(Stargardt’s disease)，青少年黃斑營養不良(juvenile macular dystrophy)或眼底黃色斑點癥(在約5歲至約20歲之間的患者中最常見)，貝爾氏病(Behr’s disease)、Sorsby’s病、Doyne’s病或蜂窩狀萎縮(honeycombdystrophy)(在約30歲至約50歲的患者中最常見)，和年齡相關性黃斑變性(在約60歲或年紀更大的患者中最常見)。
引起黃斑變性的原因包括但不限于遺傳，物理創傷，疾病例如糖尿病，營養不良，和感染例如細菌感染(例如麻風和特別是ENL)。
本發明的另一個實施方案包括控制黃斑變性的方法，包括給需要這種控制的患者施用預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明的另一個實施方案包括藥物組合物，所述組合物包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和任選的載體。
本發明還包括單一單位劑型，所述劑型包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和任選的載體。
本發明的另一個實施方案包括試劑盒，所述試劑盒包括包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物。本發明還包括包含單一單位劑型的試劑盒。本發明的試劑盒還可包括額外的活性試劑。具體的試劑盒包含可用于檢測或診斷黃斑變性的Amsler方格表。
不受任何理論的限制，相信某些選擇性細胞因子抑制藥和能夠用于治療黃斑變性癥狀的其它藥物可以以互補或協同的方式起作用來治療或控制黃斑變性。因此，本發明的一個實施方案包括治療、預防和/或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和治療或預防有效量的第二活性試劑。
第二活性試劑的例子包括但不限于用于治療或預防黃斑變性的常用治療試劑，例如甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物和抗血管生成化合物，以及在例如Physician’s Desk Reference 2003中記載的其它治療試劑。第二活性試劑的具體實例包括但不限于維替泊芬、purlytin、血管穩定類固醇、rhuFab、干擾素-2α、整聯蛋白、抗氧化劑和己酮可可堿。
本發明還包括藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和第二活性試劑。例如，試劑盒可包含本發明的化合物和甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其組合，或能夠緩減或減輕黃斑變性的其它藥物。
相信特定的選擇性細胞因子抑制藥可減輕或消除與施用用來治療黃斑變性的治療試劑有關的不利作用，從而可以給患者施用更大量的該試劑和/或提高患者依從性。因此，本發明的另一個實施方案包括逆轉、減輕或避免黃斑變性患者中與施用第二活性試劑有關的不利作用的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
如本文其它部分所述，黃斑變性的癥狀可用手術干預，例如但不限于光或激光治療、放療、視網膜色素上皮細胞移植和中央窩易位(fovealtranslocation)來治療。不受任何理論的限制，相信這些常規治療與選擇性細胞因子抑制藥聯合應用非常有效。因此，本發明包括治療、預防和/或控制黃斑變性的方法，所述方法包括在手術干預或其他基于非藥物的常規治療之前、期間或之后給患者施用選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
4.1選擇性細胞因子抑制藥用于本發明的化合物包括外消旋的、立體異構純的和富含某種立體異構體的選擇性細胞因子抑制藥，具有選擇性細胞因子抑制活性的立體異構純的和對映異構體純的化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物和前藥。用于本發明的優選化合物是新澤西州Celgene公司的已知選擇性細胞因子抑制藥(SeICIDsTM)。
除非另有說明，在本發明中所使用的術語″選擇性細胞因子抑制藥″和″SelCIDsTM″包括小分子藥物，例如不是肽、蛋白質、氨基酸、寡糖或其它大分子的小分子。優選的化合物抑制TNF-α產生。化合物也可對LPS誘導的IL1β和IL12有中度的抑制作用。更優選的，本發明的化合物是強PDE4抑制劑。
選擇性細胞因子抑制藥的具體例子包括但不限于美國專利5,605,914和5,463,063中公開的環亞胺；美國專利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公開的環烷基酰胺和環烷基腈；美國專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公開的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美國專利5,703,098中公開的亞胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美國專利5,658,940中公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氫苯二酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美國專利6,214,857和WO 99/06041中公開的亞氨基和氨基取代的烷酰異羥肟酸；美國專利6,011,050和6,020,358中公開的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美國專利申請10/748,085中公開的氟烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物；美國專利6,429,221中公開的取代的亞胺(例如，2-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美國專利6,326,388中公開的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮)；美國專利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公開的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美國專利6,667,316中公開的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基團以及在4-位和/或5-位用含氮基團取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮；WO 01/45702和美國專利6,699,899中公開的亞氨基和氨基取代的酰基異羥肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它選擇性細胞因子抑制藥包括2003年3月5日提交的美國臨時申請60/452,460中公開的二苯基乙烯化合物，其內容全文納入本文作為參考。在此提到的各個專利和專利申請的內容被納入本文作為參考。
其它的選擇性細胞因子抑制藥屬于合成的化學化合物，其典型的例子包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥屬于美國專利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公開的非多肽環亞胺類，這些專利分別被納入本文作為參考。代表性的環亞胺包括具有下式的化合物 其中n的值為1，2，或3；R5是未取代的或被1-4個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代的或被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、1-12個碳原子的烷氧基，或 R8是氫或1-10個碳原子的烷基；和R9是氫、1-10個碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個碳原子的烷基或苯基。
這一類的具體化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的環亞胺包括具有下式的化合物 其中Z是 或R4-式中R1是以下基團的二價殘基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基或鹵素，其中，所述殘基的二價鍵在碳原子的鄰位環上；R2是-CO-或-SO2-；R3是(i)被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基或鹵素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、組氨酰基、亮氨酰基、異亮氨酰基、賴氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、絲氨酰基、高絲氨酰基、蘇氨酰基、甲狀腺原氨酰基、酪氨酰基、纈氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和n的值為1、2或3。其它代表性的環亞胺包括具有下式的化合物 式中，R5是(i)未取代的或被1-4個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價殘基，其中，所述二價鍵在碳原子的鄰位環上；R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；R7是(i)氫，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基，或鹵素，(v)1-10個碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素，(vii)萘基，(viii)芐氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12個碳原子的烷氧基，或 n的值為0、1、2或3；R8’是氫或1-10個碳原子的烷基；和R9’是氫、1-10個碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的亞胺包括具有下式的化合物 式中，R7是(i)含有1-12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素，(iv)未取代的或被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素，(v)萘基，(vi)芐氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12個碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-芐基，或 式中，n的值為0、1、2或3；R8’是氫或1-10個碳原子的烷基；和R9’是氫、1-10個碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、芐基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-4個碳原子的烷基或苯基。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括WO 99/06041和美國專利6,214,857中公開的亞氨基和氨基取代的烷酰異羥肟酸，各專利被納入本文作為參考。這種化合物的例子包括但不限于 式中，R1和R2各自獨立地為氫、低級烷基，或者R1和R2與它們各自結合的碳原子一起形成未取代的或被1-4個取代基取代的鄰亞苯基、鄰亞萘基或環己烯-1，2-二基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素；R3是被1-4個取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、1-10個碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、C4-C6-環亞烷基甲基、C3-C10-亞烷基甲基、茚滿基氧(indanyloxy)和鹵素；R4是氫、1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值為0、1或2；和含有能被質子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
用于本發明的其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亞氨基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基苯二酰亞氨基)丙酰胺；
N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-苯二酰亞氨基)丙酰胺；3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亞氨基)-N-羥基丙酰胺；3-(4-氨基苯二酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；3-(3-氨基苯二酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；和N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亞氨基)丙酰胺。
用于本發明的其它選擇性細胞因子抑制藥包括在苯基上用氧代異吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。這種化合物的例子包括但不限于美國專利6,020,358中公開的那些，該專利被納入本文作為參考，其中包括 式中，用*表示的碳原子構成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意兩個與相鄰的碳原子以及所述亞苯基環一起形成亞萘基；R5和R6各自獨立地為氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氰基或最多18個碳原子的環烷氧基；R7是羥基、1-8個碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；R8和R9各自獨立地為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中的一個是氫，另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自獨立地為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中的一個是氫，另一個是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
應理解，為方便起見，將上述化合物定義為苯乙基砜，當R7是NR8’R9’時其中包括磺胺。
這種化合物的具體組是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
這種化合物的另一種具體組是，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9，其中R8和R9各自獨立地為是氫或甲基，或者R8和R9中的一個是氫，另一個是-COCH3的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氫的化合物。
這種化合物的再一個具體組是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R5和R6各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環戊氧基或環己氧基的化合物。
具體的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是單環烷氧基、多環烷氧基和苯并環烷氧基的化合物。
具體的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自獨立地為氫或甲基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是甲基，乙基、苯基、芐基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自獨立地為氫或甲基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自獨立地為氫或甲基的化合物。
其它選擇性細胞因子抑制藥包括2003年12月29日提交的美國專利申請10/748,085中公開的氟烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2各自獨立地為-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-環烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-環烷基)，且R1和R2中至少有一個是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、芐基、取代的苯基或取代的芐基；R4和R5各自獨立地為-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-芐基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自獨立地為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-C3-6-環烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的兩個可以結合形成環烷基或雜環烷基環(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元環，所述環可以是芳環，從而與異吲哚基環形成二環系統)；和R7和R8各自獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、芐基或芳基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
其它選擇性細胞因子抑制藥包括以下文獻中公開的對映異構體純的化合物2003年3月19日提交的美國專利申請10/392,195；2003年3月20日提交國際專利申請PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美國臨時專利申請60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美國臨時專利申請60/452,460；和2003年11月17日提交的美國專利申請10/715,184，所有文獻被納入本文作為參考。優選的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的對映異構體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對映異構體。
用于本發明的優選的選擇性細胞因子抑制藥是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，它們可從Celgene公司(Warren，NJ.)購得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的化學結構如下 其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281以及WO 97/08143和WO97/23457中公開的環烷基酰胺和環烷基腈，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中R1和R2之一是R3-X-，另一個是氫、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或R3-X-；R3是單環烷基、二環烷基或最多18個碳原子的苯并環烷基；X是碳碳鍵、-CH2-或-O-；R5是(i)未取代的或被1-3個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低級烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級酰基氨基或低級烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰位二價殘基，其中，二價鍵在鄰位環碳原子上；(iii)含有4-10個碳原子的未取代的或被1-3個取代基取代的鄰位二價環烷基或環烯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基，低級烷氧基或苯基；(iv)被低級烷基二取代的亞乙烯基；或(v)未取代的或被低級烷基單取代或二取代的亞乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低級烷基或芳基；Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8是氫或低級烷基；R9是低級烷基或芐基；和n的值為0、1、2或3。
其它實施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一個是氫、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或R3-X-；R3是最多10個碳原子的單環烷基、最多10個碳原子的多環烷基或最多10個碳原子的苯并環烷基；X是-CH2-或-O-；R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰位二價殘基，其中，二價鍵在鄰位環碳原子上；(ii)未取代的或被1-3個取代基取代的4-10個碳原子的鄰位二價環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基或苯基；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素二取代的亞乙烯基；(iv)未取代的或被1-2個取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5個碳原子的烷基或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5個碳原子的烷基；R8是氫或低級烷基；R9是烷基或芐基；和，n的值為0、1、2或3。
其它實施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一個氫、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、HF2CO，F3CO或R3-X-；R3是單環烷基、二環烷基、最多18個碳原子的苯并環烷基、四氫吡喃或四氫呋喃；X是碳碳鍵、-CH2-、-O-或-N＝；R5是(i)未取代的或被1-3個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低級烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級酰基氨基或低級烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰位二價殘基，其中，二價鍵在鄰位環碳原子上；(iii)含有4-10個碳原子的未取代的或被一個或多個取代基取代的鄰位二價環烷基或環烯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基，低級烷氧基或苯基；(iv)被低級烷基二取代的亞乙烯基；或(v)未取代的或被低級烷基單取代或二取代的亞乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C＝N、-OR8、1-5個碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5個碳原子的烷基；R8是氫或低級烷基；R9是烷基或芐基；和，n的值為0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式 式中Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，m是0、1、2或3；R5是(i)未取代的或被1-3個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價殘基，其中，二價鍵在鄰位環碳原子上；(iii)未取代的或被一個或多個取代基取代的4-10個碳原子的二價環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、苯基或鹵素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、或鹵素二取代的亞乙烯基；或(v)未取代的或被1-2個取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(ii)含有1-12個碳原子的環或二環烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的直鏈、支鏈、環或二環烷基，1-10個碳原子的直鏈、支鏈、環或二環烷氧基，CH2R(其中R是1-10個碳原子的環或二環烷基)，或鹵素；(v)被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-4個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；(vi)萘基；或(vii)芐氧基；和n的值為0、1、2或3。
其它實施方案中，具體的選擇性細胞因子抑制藥具有下式
式中R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價殘基，其中，二價鍵在鄰位環碳原子上；(ii)未取代的或被一個或多個取代基取代的4-10個碳原子的二價環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、苯基或鹵素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、或鹵素二取代的亞乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2個取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、或鹵素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有4-12個碳原子的環或二環烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的直鏈、支鏈、環或二環烷基，1-10個碳原子的直鏈、支鏈、環或二環烷氧基，CH2R(其中R是1-10個碳原子的環或二環烷基)，或鹵素；(iv)被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-4個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；(v)萘基；或(vi)芐氧基；和Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5個碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5個碳原子的烷基；R8是氫或低級烷基；R9是烷基或芐基；和n的值為0、1、2或3。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公開的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中Ar是(i)直鏈、支鏈或環狀的未取代的1-12個碳原子的烷基；(ii)直鏈、支鏈或環狀的取代的1-12個碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；(v)雜環；或(vi)被一個或多個取代基取代的雜環，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；
R是-H、1-10個碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10個碳原子的烷氧基、芐氧基或NHR1，其中R1是H或1-10個碳原子的烷基；和Y是i)未取代的或被一個或多個取代基取代的苯環或雜環，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素，或ii)萘基。該化合物的具體的例子具有下式 式中Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素；Z是1-10個碳原子的烷氧基、芐氧基、氨基或1-10個碳原子的烷基氨基；和Y是(i)未取代的或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、和鹵素，或(ii)萘基。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,703,098中公開的亞胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中R1是(i)直鏈、支鏈或環狀的未取代的1-12個碳原子的烷基；(ii)直鏈、支鏈或環狀的取代的1-12個碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10個碳原子的烷基、3-10個碳原子的環烷基、5-12個碳原子的二環烷基、1-10個碳原子的烷氧基、3-10個碳原子的環烷氧基、5-12個碳原子的二環烷氧基、和鹵素；R2是氫、1-8個碳原子的烷基、芐基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；R3是(i)亞乙基，(ii)亞乙烯基，(iii)3-10個碳原子的支鏈亞烷基，(iv)3-10個碳原子的支鏈亞烯基，(v)未取代的或被一個或多個取代基取代的4-9個碳原子的環亞烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-6個碳原子的烷基取代的氨基、被1-6個碳原子的酰基取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、和鹵素，(vi)未取代的或被一個或多個取代基取代的4-9個碳原子的環亞烯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-6個碳原子的烷基取代的氨基、被1-6個碳原子的酰基取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、和鹵素，(vii)未取代的或被一個或多個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-6個碳原子的烷基取代的氨基、被1-6個碳原子的酰基取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、和鹵素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；X是O是S；和n是0、1、2或3。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,658,940中公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氫苯二酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；R2和R3一起構成(i)未取代的或被1-10個碳原子的烷基或苯基取代的亞乙基，(ii)被兩個取代基取代的亞乙烯基，所述取代基各自獨立地選自1-10個碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一個或多個取代基取代的5-10個碳原子的二價環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、冰片基、苯基或鹵素；R4是(i)4-8個碳原子的未取代的直鏈或支鏈烷基；(ii)未取代的或被一個或多個取代基取代的5-10個碳原子的環烷基或二環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，取代的氨基，1-10個碳原子的支鏈、直鏈或環狀烷基，1-10個碳原子的烷氧基，苯基或鹵素；(iii)被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基，3-10個碳原子的環烷基或二環烷基、3-10個碳原子的環烷氧基或二環烷氧基、苯基或鹵素；(iv)未取代的或被一個或多個取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、苯基或鹵素；和，R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5個碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，其中，R是低級烷基；和其中，R6是烷基或芐基。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利6,429,221中公開的取代的亞胺(例如，2-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中R1是(i)1-12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基；(ii)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；(iii)芐基或被一個或多個取代基取代的芐基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，Ph是苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或鹵素；R2是-H、1-10個碳原子的支鏈或直鏈烷基、苯基、吡啶基、雜環、-CH2-芳基或-CH2-雜環；R3是i)亞乙基，ii)亞乙烯基；iii)3-10個碳原子的支鏈亞烷基；iv)3-10個碳原子的支鏈亞烯基；v)未取代的或被1-2個取代基取代的4-9個碳原子的環亞烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、或鹵素，vi)未取代的或被1-2個取代基取代的4-9個碳原子的環亞烯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、或鹵素；或vii)未取代的或被1-2個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素；和，R4是-CX或-CH2-；X是O或S。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利6,326,388中公開的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中用*表示的碳原子構成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氫或1-4個碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、乙酰基、1-8個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或相鄰碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意兩個以及所述苯環一起形成亞萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環戊烯或2-羥基苯并咪唑；R5和R6各自獨立地為氫、1-4個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、氰基、苯并環烷氧基、最多18個碳原子的環烷氧基、最多18個碳原子的二環烷氧基、最多18個碳原子的三環烷氧基、或最多18個碳原子的環烷基烷氧基；R8和R9各自獨立地為氫、1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一個是氫，另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、1-8個碳原子的烷基、環烷基、最多6個碳原子的環烷基甲基、苯基、吡啶基、芐基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；其中，R14和R15各自獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；和其中，R11和R12各自獨立地為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基；和含有能被質子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
該化合物的具體的例子具有下式
式中用*表示的碳原子構成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氫或1-4個碳原子的烷基；(i)R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、乙酰基、1-8個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者(ii)相鄰碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意兩個以及所述苯環一起形成亞萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環戊烯或2-羥基苯并咪唑；R5和R6各自獨立地為氫、1-4個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、氰基、苯并環烷氧基、最多18個碳原子的環烷氧基、最多18個碳原子的二環烷氧基、最多18個碳原子的三環烷氧基或最多18個碳原子的環烷基烷氧基；(i)R8和R9各自獨立地為氫、1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基，或者(ii)R8和R9中的一個是氫，另一個是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氫、1-8個碳原子的烷基、環烷基、最多6個碳原子的環烷基甲基、苯基、吡啶基、芐基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自獨立地為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，R14和R15各自獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或者(iii)R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公開的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值為0、1、2或3，R1是1-10個碳原子的烷基、最多10個碳原子的單環烷基、最多10個碳原子的多環烷基或最多10個碳原子的苯并環烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10個碳原子的亞烷基、最多10個碳原子的單環亞烷基或最多10個碳原子的二環亞烷基；R2是氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級亞烷基甲基、低級烷氧基、或鹵素；R3是(i)未取代的或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-5個碳原子的烷基取代的氨基、最多10個碳原子的烷基、最多10個碳原子的環烷基、最多10個碳原子的烷氧基、最多10個碳原子的環烷氧基、最多10個碳原子的亞烷基甲基、最多10個碳原子的環亞烷基甲基、苯基或亞甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一個或多個取代基取代的4-10個碳原子的環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自獨立地為氫，或者R4和R5一起形成碳碳鍵；Y是-COZ、-C≡N或1-5個碳原子的低級烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氫或低級烷基；R7是烷基或芐基。該化合物的具體的例子具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值為0、1、2或3，R1是1-10個碳原子的烷基、最多10個碳原子的單環烷基、最多10個碳原子的多環烷基或最多10個碳原子的苯并環烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10個碳原子的亞烷基、最多10個碳原子的單環亞烷基或最多10個碳原子的二環亞烷基；R2是氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級亞烷基甲基、低級烷氧基或鹵素；R3是未取代的或被一個或多個取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、或苯基；R4和R5各自獨立地為氫，或者R4和R5一起形成碳碳鍵；Y是-COZ、-C＝N或1-5個碳原子的低級烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氫或低級烷基；R7是烷基或芐基。
特別優選的腈是具有下式的化合物 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值為0、1、2或3，R1是最多10個碳原子的烷基、最多10個碳原子的單環烷基、最多10個碳原子的多環烷基或最多10個碳原子的苯并環烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10個碳原子的亞烷基、最多10個碳原子的單環亞烷基；R2是氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基，低級烷氧基或鹵素；和R3是(i)未取代的或被一個或多個取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-5個碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10個碳原子的環烷氧基；或(ii)未取代的或被一個或多個取代基取代的4-10個碳原子的環烷基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基或苯基。
特別優選的腈具有下式 其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于WO 01/34606和美國專利6,667,316中公開的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基團以及在4-位和/或5-位用含氮基團取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
并包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，式中X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一個是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；n是1、2或3；R1和R2各自獨立地為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)環烷基、(C3-C18)環烷氧基或(C3-C18)環烷基-甲氧基；R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羥基烷基，其中Y是(C1-C6)烷基、芐基或苯基；Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、芐基或苯基；R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)環烷基、(C2-C5)烷酰基、芐基或苯基，它們各自任選地被鹵素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；R7是H或(C1-C4)烷基；R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或R4和R5中的一個是H，R4和R5中的另一個是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的結構，
式中Z是0或1；R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)環烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)環烷酰基，任選被鹵素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；芐基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-嗎啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亞烷基，任選被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或R4和R5都是具有式(A)的結構。
在一實施方案中，當(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氫時，Z不是0。在其它實施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亞烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它實施方案中，R4和R5都是式(A)的結構。
具體的化合物具有下式
及其對映異構體。其它具體的化合物具有下式
進一步的例子包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基異吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氫-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、環丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]異吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基異吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]異吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、環戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮、環丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、環丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、環丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、環丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、環丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(環丙基羰基氨基)-1-氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥戊基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-4-(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]異吲哚啉-1，3-二酮；以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和立體異構體。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于WO 01/45702和美國專利6,699,899中公開的亞氨基和氨基取代的酰基異羥肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中用*表示的碳原子構成手性中心，R4是氫或-(C＝O)-R12，R1和R12各自獨立地為1-6個碳原子的烷基、苯基、芐基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或CHR*(CH2)nNR*R0，式中，R*和R0各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、苯基、芐基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；R6和R7各自獨立地為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基，3-8個碳原子的環烷氧基，鹵素、最多18個碳原子的二環烷基、最多18個碳原子的三環烷氧基、1-茚滿基氧、2-茚滿基氧、C4-C8-環亞烷基甲基或C3-C10-亞烷基甲基；R8、R9、R10和R11各自獨立地為(i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、鹵素，或者(ii)R8、R9、R10和R11中的一個是含有低級烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氫，或者(iii)氫，如果R8和R9一起為苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環戊烯、2-羥基苯并咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(iv)氫，如果R10和R11一起為苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環戊烯、2-羥基苯并咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氫，如果R9和R10一起為苯并。
具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于2004年3月12日提交的美國專利申請10/798,317中公開的7-氨基-異吲哚基化合物，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2獨立地為C1-8-烷基、環烷基或(C1-4-烷基)環烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；
R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、C3-6-環烷基、苯基、芐基或芳基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥；或下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-環烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-環烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2獨立地為C1-8-烷基、環烷基或(C1-4-烷基)環烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5獨立地為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8各自獨立地為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、苯基、芐基、芳基，或者可以和它們連接的碳原子一起形成3-7元雜環烷基環或雜芳環；R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-環烷基)、(C0-4烷基)-雜環基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。其它實施方案中，W是 在另一個實施方案中，代表性化合物結構式如下 式中R1、R2和R3獨立地為H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一個不是H；
及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于2003年3月12日提交的美國臨時申請60/454,149及其于2004年3月12日由Man等提交的題為“N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物及其藥物用途(N-alkyl-hydroxamicacid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses)”的美國專利序列號待定的美國非臨時申請中公開的N烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2獨立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環烷基或(C1-8-烷基)環烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4獨立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環；R3、R4和R5各自獨立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7獨立地為H或C1-6-烷基；R8和R9各自獨立地為H、C1-9烷基、C3-6-環烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環烷基；和或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
具體的選擇性細胞因子抑制藥包括但不限于2004年3月5日提交的美國專利申請10/794,931中公開的二苯基亞乙基化合物，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，式中R1是-CN、低級烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級烷基、-C(O)-芐基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)O-芐基；R4是-H、-NO2，氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；R5是取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的環烷基；R9每次出現時獨立地為-H或取代或未取代的低級烷基；和R10每次出現時獨立地為-H或取代或未取代的低級烷基。在其它實施方案中，代表性的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，式中R1和R2獨立地為-H、-CN、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環；Ra、Rb、Rc和Rd每次出現時獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R9每次出現時獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基或取代或未取代的環烷基；R10每次出現時獨立地為或取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或者R10與它連接的氮一起形成取代或未取代的雜環，或者當合適時R10是-H；和R16和R17每次出現時獨立地為-H或鹵素。
本發明的化合物可通過商業購得或按照本說明書公開專利或專利申請中所描述的方法來制備。此外，可以不對稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術拆分光學純的化合物。
除非另有說明，本發明所使用的術語″藥學上可接受的鹽″包括該術語所涉及的化合物的無毒酸和堿加成鹽。可接受的無毒酸加成鹽包括衍生自本領域已知的有機和無機酸或堿的那些鹽，包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥學上可接受的堿形成鹽。可用于制備藥學上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥物學上可接受的陽離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說明，本所明書所使用的術語“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學條件(體外或體內)下水解、氧化或發生其它反應而提供該化合物。前藥的實例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的選擇性細胞因子抑制藥的衍生物。前藥的其它實例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的選擇性細胞因子抑制藥的衍生物。前藥一般可以用公知的方法來進行制備，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說明，本發明所使用的術語″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續時間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內轉化成生物活性化合物。可生物水解的酯的實例包括但不限于低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的實例包括但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環和雜芳族胺以及聚醚胺。
本發明的各種選擇性細胞因子抑制藥含有一個或多個手性中心，并且可以存在對映異構體的外消旋混合物或非對映異構體的混合物。本發明包括使用這種化合物的立體化學純的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本發明的方法和組合物中使用含有等量或不等量的本發明特定選擇性細胞因子抑制藥的對映異構體的混合物。在此公開的特定化合物的純(R)或(S)對映異構體在使用時可以基本上不含其它對映異構體。
除非另外指明，本發明所使用的術語“立體異構體純的”指含有化合物的一種立體異構體并且基本上不含有該化合物的其它立體異構體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構體純的組合物基本上不合有該化合物的相反對映異構體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構體純的組合物基本上不含該化合物的其它非對映異構體。典型的立體異構體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構體和少于約20％重量的該化合物的其它立體異構體；更優選包括大于約90％重量的該化合物的一種立體異構體和少于約10％重量的該化合物的其它立體異構體；更優選包括大于約95％重量的該化合物的一種立體異構體和少于約5％重量的該化合物的其它立體異構體；最優選包括大于約97％重量的該化合物的一種立體異構體和少于約3％重量的該化合物的其它立體異構體。
除非另有說明，本發明所使用的術語″富含某種立體異構體的″表示一種組合物含有大于約60重量％的化合物的一種立體異構體，優選大于約70重量％、更優選大于約80重量％的化合物的一種立體異構體。
除非另有說明，本發明所使用的術語″對映體純的″表示具有一個手性中心的化合物的立體化學純的組合物。類似地，術語″富含某種對映異構體的″表示具有一個手性中心的化合物立體異構體富集的組合物。
需要注意的是，如果所示結構和該結構的名稱之間有差異，應以所示結構為準。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結構或結構部分的立體化學，則應當理解為該結構或結構部分包括其所有立體異構體。
4.2第二活性試劑第二活性試劑可以與選擇性細胞因子抑制藥一起用于本發明的方法和組合物中。在優選的實施方案中，所述第二活性試劑能夠抑制或緩減黃斑損傷病癥，提供抗血管生成或抗炎癥作用，或確保患者舒適。
第二活性試劑的實例包括但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素，植物性雌激素、抗炎性化合物、抗血管生成化合物、已知用于抑制或緩減黃斑變性癥狀的其它治療試劑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物、前藥和藥物活性代謝物。在某些實施方案中，第二活性試劑是維替泊芬、purlytin、血管穩定類固醇、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿。
光敏劑的實例包括但不限于維替泊芬、初卟啉錫(tin etiopurpurin)和莫特沙芬镥。維替泊芬可用于治療濕性黃斑變性。Cour，M.等人，DrugsAging 19101-133(2002)。維替泊芬是可以通過注射給藥的血管阻斷性光反應性染料。
黃嘌呤衍生物的實例包括但不限于己酮可可堿。
抗-VEGF抗體的實例包括但不限于rhuFab。
甾族化合物的實例包括但不限于9-氟-11，21-二羥基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素F2a衍生物的實例包括但不限于拉坦前列素(參見美國專利號6,225,348，其全文在此引入本文作為參考)。
抗生素的實例包括但不限于四環素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大環內酯類藥物和甲硝唑(參見美國專利號6,218,369和6,015,803，其全文在此引入本文作為參考)。
植物性雌激素的實例包括但不限于染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、大豆黃素、大豆苷、6’-O-Mal大豆苷、6’-O-Ac大豆苷、黃豆黃素、黃豆苷、6’-O-Mal黃豆苷、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素及其混合物(參見美國專利號6,001,368，其全文在此引入本文作為參考)。
抗炎性試劑的實例包括但不限于曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(參見美國專利5,770,589，其全文引入本文以供參考)。
抗血管生成化合物的實例包括但不限于沙利度胺和免疫調節化合物(IMiDsTM，Celgene Corp，N.J.)。
干擾素的實例包括但不限于干擾素-2α。
在另一個實施方案中，第二活性試劑是谷胱甘肽(參見美國專利5,632,984，其全文引入本文以供參考)。
生長激素的實例包括但不限于基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)和轉化生長因子b(TGF-b)。
神經營養因子的實例包括但不限于源自腦的神經營養因子(BDNF)。
新血管形成調節劑的實例包括但不限于2型纖溶酶原活化因子(PAI-2)。
可用于治療黃斑變性的其它藥物包括但不限于EYEl01(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)，Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。
4.3治療和預防方法本發明包括預防、治療和/或控制各種類型黃斑變性的方法。
除非另有指明，本文使用的術語“預防黃斑變性”、“治療黃斑變性”和“控制黃斑變性”包括但不限于抑制或減輕與黃斑變性有關的一種或多種癥狀的嚴重性。與黃斑變性有關的癥狀包括但不限于基底中玻璃疣圓形的帶白色淺黃色斑點、黃斑下盤狀疤痕組織、脈絡膜新生血管、視網膜色素上皮細胞脫離、視網膜色素上皮細胞萎縮、來源于脈絡膜(就位于視網膜下方的富含血管的組織層)的異常血管、視力模糊或視覺區扭曲、中樞盲點、色素異常、布魯赫膜內部的細小顆粒狀物質的連續層以及布魯赫膜變厚和其滲透性降低。
除非另有指明，本文使用的術語“治療黃斑變性”是指在黃斑變性癥狀發作后施用本發明的化合物或其它活性試劑，而“預防”是指在癥狀發作前給藥，特別是對有黃斑變性危險的患者給藥。有黃斑變性危險的患者的實例包括但不限于年齡在60歲以上的老年人，以及患有疾病例如但不限于糖尿病和麻風病(例如ENL)的患者。具有黃斑變性家族史的患者也是預防方案的優選候選者。除非另有指明，本文使用的術語“控制黃斑變性”包括預防已經患有黃斑變性的患者中黃斑變性的復發，和/或延長已經患黃斑變性的患者保持在緩解狀態的時間。
本發明包括治療、預防和控制患有各階段和各特定類型的疾病的患者的黃斑變性以及相關綜合癥的方法，所說的疾病包括但不限于濕性黃斑變性、干性黃斑變性、年齡相關性黃斑病(ARM)、脈絡膜新生血管(CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離(PED)和視網膜色素上皮細胞(RPE)萎縮。本發明還包括對之前已經進行過黃斑變性治療但是對標準藥物治療和基于非藥物的黃斑變性治療沒有響應的患者，以及之前沒有進行過黃斑變性治療的患者進行治療的方法。因為患有黃斑變性的患者可能具有不同的臨床表現和不同的臨床結果，所以根據它/她的預后，給予患者的治療可以不同。普通臨床醫師將能在不進行過度實驗的情況下容易地確定可有效治療各患者的特定第二試劑和治療方法。
本發明方法包括給患有或可能患有黃斑變性的患者施用一種或多種選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥的推薦日劑量為約1mg-約10,000mg/天，每天一次性給予或優選地在一天內以分開劑量給予。更具體來說，該日劑量以等份分開劑量每天2次給予。具體的日劑量為約1mg-約5,000mg/天，約10mg-約2,500mg/天，約100mg-約800mg/天，約100mg-約1,200mg/天或約25mg-約2,500mg/天。在控制患者時，根據患者的全身反應，治療應當從較低劑量開始，大概為每天約1mg-約2,500mg，如果需要的話增加至每天約200mg-約5,000mg，以單一劑量或分開劑量給予。在一具體的實施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺以每天約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的劑量分兩次給藥。治療持續約2-約20周，約4-約16周，約8-約12周，直至實現所需的療效，或長期進行以維持所需療效。
4.3.1與第二活性試劑進行聯合治療本發明的特定方法包括聯合施用選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和第二活性試劑或活性組分。本文公開了選擇性細胞因子抑制藥的實例(參見例如4.1節)；本文也公開了第二活性試劑的實例(參見例如4.2節)。
選擇性細胞因子抑制藥與任選的第二活性試劑的給藥可以通過相同或不同的給藥途徑同時進行或相繼進行。用于特定活性試劑的特定給藥途徑的適宜性將取決于活性試劑本身(例如其是否可以口服給藥而在進入到血液之前不分解)和被治療的疾病。選擇性細胞因子抑制藥的一種優選給藥途徑是口服或眼用。本發明第二活性試劑或組分的優選給藥途徑對于本領域技術人員而言是已知的，參見例如，Physicians’DeskReference(第57版，2003)。
在一個實施方案中，第二種活性試劑是通過口服、靜脈內、肌內內、皮下、粘膜、局部或透皮途徑給藥，每天以約1-約2,500mg，約1mg-約2,000mg，約10mg-約1,500mg，約50mg-約1,000mg，約100mg-約750mg，或約250mg-約500mg的量給藥一次或兩次。
在另一個實施方案中，第二活性試劑是每周、每月、每兩個月或每年給藥。其它活性試劑的具體劑量可取決于所用的具體活性試劑、所治療或預防的黃斑變性類型、黃斑變性的嚴重性和階段以及對患者聯合施用的選擇性細胞因子抑制藥和任何任選的其它活性試劑的量。在特定的實施方案中，第二活性試劑是甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其組合。
4.3.2施用手術干預本發明包括治療、預防和/或控制黃斑變性的方法，所述方法包括結合手術干預(例如在手術干預之前、期間或之后)，施用選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。手術干預的實例包括但不限于光或激光治療、放療、視網膜色素上皮細胞移植和中央窩易位。
與手術干預的聯合使用提供了獨特治療方案，其可在某些患者中產生出乎意料的效果。不受理論的限制，相信所述選擇性細胞因子抑制藥在與手術干預同時施用時可提供疊加或協同效果。
在一個具體的實施方案中，本發明包括治療、預防和/或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者聯合施用有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和光或激光治療。光或激光治療的實例包括但不限于激光光凝術療法或光動力學療法。
選擇性細胞因子抑制藥可以與手術干預同時或相繼進行。在一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥在光或激光治療之前施用。在另一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥在光或激光治療之后施用。在一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥在光或激光治療期間施用。本發明化合物可以在激光手術之前至少4周；之前2周；之前1周；正好在激光手術之前，或者在手術時或在剛進行手術后，施用所述化合物進行總共約12-16周的治療。
4.3.3周期性治療在某些實施方案中，預防或治療試劑對患者周期性給藥。周期性治療包括施用一段時間的第一試劑，然后施用一段時間的該試劑和/或第二試劑，并重復該順序給藥。周期性治療可降低對一種或多種治療試劑形成的耐藥性，避免或減輕一種治療的副作用，和/或提高治療的效力。
在一個具體的實施方案中，預防或治療性試劑以約6個月的周期給藥，每天給藥約1或2次。一個周期可包括施用治療或預防劑和至少1或3周的停藥期。施用周期的數量可以為約1-約12個周期，約2-約10個周期，或約2-約8個周期。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備單獨的單一單位劑型。本發明藥物組合物和劑型包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種另外的活性試劑。因此，本發明的藥物組合物和劑型包含本文所公開的活性試劑(例如選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和第二活性試劑)。本文公開了任選的其它活性試劑(參見例如4.2節)。
本發明的單一單位劑型適于通過口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或腸胃外(例如皮下、靜脈內、彈丸注射、肌內內或動脈內)、局部(例如滴眼劑)、經眼、透皮或經皮向患者給藥。劑型的實例包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；滴眼劑；凝膠劑；適于對患者口服或經粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對患者腸胃外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于腸胃外給藥給患者的液體劑型的無菌固體(例如結晶形或無定形固體)。
本發明的劑型的組成、形狀和類型一般根據其應用而變化。例如，與用于相同疾病的慢性治療的劑型相比，用于疾病急性治療的劑型可含有更多量的一種或多種活性試劑。類似地，與用于治療相同疾病的口服劑型相比，腸胃外劑型可含有更少量的一種或多種活性試劑。本發明的特定劑型從一種改變為另一種的這些和其它方法對于本領域技術人員來說是顯而易見的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學領域的普通技術人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的途徑。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當暴露于水時可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對這種加速分解特別敏感。因此，本發明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發明中，所使用的術語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實質上加快活性成分的降解速度。
本發明的無乳糖組合物可含有本領域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學上可相容的且藥學上可接受量的活性試劑、粘合劑/填料和潤滑劑。優選無乳糖劑型含有活性試劑、微晶纖維素、預膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發明還包括含有活性試劑的無水藥物組合物和劑型，因為水可能會促進某些化合物的降解。因為水會促進某些化合物的降解。例如，為了測定制劑隨時間變化的性質，如保存期或穩定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長期儲存的方式在制藥領域是被廣泛接受的。參見例如，JensT.Carstensen，《藥物穩定性原則和實踐》(Drug StabilityPrinciples &Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對于制劑的作用非常顯著，因為水分和/或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲存、裝運和使用過程中經常遇到。
本發明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預計在生產、包裝和/或儲存期間會與水分和/或濕氣發生實質性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性試劑的藥物組合物和劑型優選是無水的。
無水藥物組合物應以保持其無水特性的方式制備和儲存。因此，無水組合物優選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為“穩定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分的類型和量可根據各種因素而改變，這些因素包括但不限于給藥途徑。然而，本發明的典型劑型含有約1-約10,000mg選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。典型的劑型含有約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在一個具體的實施方案中，優選的劑型含有約400mg、800mg或1,200mg3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的劑型含有約1-約2,500mg、約1mg-約2,000mg、約10mg-約1,500mg、約50mg-約1,000mg、約100mg-約750mg或約250mg-約500mg第二活性試劑。當然，第二活性試劑的具體量將取決于所用的具體活性試劑、所治療或控制的黃斑變性類型以及免疫調節性化合物和任何任選的同時給予患者的額外試劑的量。
4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風味糖漿)。這種劑型含有預定量的活性試劑，并可用本領域的普通技術人員所熟知的制藥方法來制備。通常可參見《雷明頓藥物科學》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規藥物化合技術通過將活性試劑與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、風味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過標準的水或非水化技術將片劑包衣。這種劑型可通過任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性試劑與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產物制成所需的形狀。
例如，片劑可通過壓縮或壓模來制得。壓縮片可通過在合適的機器中壓縮自由流動形式，例如粉末或顆粒形式的活性試劑來制得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過在合適的機器中壓模粉末狀化合物的混合物來制備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤濕。
可用于本發明的口服劑型的賦形劑的實例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發明藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預凝膠化淀粉及其混合物。本發明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環境時發生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應當使用既不太多也不太少的決定性地改變活性試劑的釋放的足量崩解劑以形成本發明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領域技術人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用于本發明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或甘薯淀粉、其它淀粉、預凝膠化淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用于本發明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產)、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結二氧化硅產品)及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優選的固體口服劑型包含選擇性細胞因子抑制藥、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態無水二氧化硅和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發明活性試劑可以通過控釋裝置或本領域技術人員公知的遞送裝置給藥。實例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分別引入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透性膜、等滲系統、多層包衣、微顆粒、脂質體、微球或其組合來產生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩釋或控釋一種或多種活性試劑。合適的控釋制劑包括本文所述的那些，其是本領域技術人員公知的，且易于選擇以與本發明的活性試劑一起使用。因此，本發明包括適于控釋并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產品都具有以下共同目標提高藥物療果以超過其非受釋產品所達到的療效。理想地，在醫療中使用最優設計的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時間內治愈或控制病癥。控釋制劑的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋制劑可用于影響作用開始的時間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發生率。
大部分控釋制劑被設計成在開始時釋放出能夠立即產生所需治療效果的藥物(活性試劑)量，并且逐漸和連續釋放其它藥物量以在延長的時間內維持該水平的治療或預防效果。為了在體內保持恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補代謝掉的和從體內排泄出的藥物量。活性試劑的控釋可通過各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑，包括但不限于玻璃體內、皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、肌內內和動脈內途徑來對患者給藥。由于其給藥一般繞過了患者對污染物的天然防御，所以腸胃外劑型優選是無菌的，或者能夠在對患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限于注射溶液、可溶解或懸浮在藥學上可接受的載體中以用于注射的干燥產品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發明的腸胃外劑型的合適的載體是本領域技術人員公知的。實例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種活性試劑的溶解度的化合物摻入到本發明的腸胃外劑型中。例如，可使用環狀糊精及其衍生物來提高選擇性細胞因子抑制藥及其衍生物的溶解度。參見例如美國專利號5,134,127，其引入本文作為參考。
4.4.4局部和經粘膜給藥劑型本發明的局部和經粘膜給藥劑型包括但不限于滴眼劑、噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領域技術人員已知的其它劑型。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于制備本發明的局部和經粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領域技術人員公知的，且取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且藥學上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增濕劑或濕潤劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實例是本領域公知的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
還可以調節藥物組合物或劑型的pH來提高一種或多種活性試劑的遞送。類似地，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力來提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性試劑的親水性或親脂性來提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質載體、乳化劑或表面活性試劑以及遞送促進劑或滲透促進劑。還可以使用活性試劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調節所得組合物的性質。
4.4.5試劑盒本發明的活性試劑一般優選不在同一時間或通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發明包括試劑盒，在由醫務人員使用時，該試劑盒可簡化向患者給予適量的活性試劑的給藥過程。
本發明的典型試劑盒包含由選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、前藥或包合物組成的劑型。本發明的試劑盒還可以包含一種或多種其它活性試劑或其組合。本文公開了該其它活性試劑的實例(參見例如4.2節)。
本發明的試劑盒還可以包含用于施用所述活性試劑的裝置。這種裝置的實例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。本發明的試劑盒還可以包含用于檢測或診斷黃斑變性的Amsler方格表。
本發明的試劑盒還可以包含能夠用于施用一種或多種活性試劑的藥學上可接受的載體。例如，如果活性試劑是固體形式，且必須配制成以進行腸胃外給藥，那么該試劑盒可以包含含有適當載體的密封容器，該活性試劑可溶解在該載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學上可接受的載體的實例包括但不限于USP注射用水；含水載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實施例以下實施例是為了舉例說明本發明。而不是限制本發明的范圍。
5.1體外藥理學試驗選擇性細胞因子抑制藥的生物作用之一是減少TNF-α的合成。特定選擇性細胞因子抑制藥促進TNF-αmRNA的降解。TNF-α可在黃斑變性中有病理學作用。
在具體的實施方案中，體外試驗測定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學性質。試驗檢測了該化合物對不同細胞因子的生成的影響。體外研究了該化合物對人PBMC和全血在LPS-刺激后生成TNF-α的抑制作用。體外試驗表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學活性比沙利度胺強5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學作用可能來源于其對炎性細胞因子生成的抑制作用。
5.2在黃斑變性患者中的臨床試驗將本發明的選擇性細胞因子抑制藥以約20mg/天-約1,200mg/天的劑量向黃斑變性患者給藥。在一具體實施方案中，用四十名黃斑變性患者分成兩組來進行臨床試驗。第一組接受常規治療，用維替泊芬通過光動力學療法來閉合滲漏的脈絡膜血管(這種疾病的特征)(Ophthalmol.1999 1171329-1345)。第二組接受相同的常規治療，使用維替泊芬，用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮作為輔劑以約20mg/天的劑量治療20周。
在接受(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮的組中，新血管級聯得到完全阻止，從而無限延長了所述光動力學療法的效果。然而，不使用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮的第一組在治療幾周后，所除去的血管出現漸進性再灌注，伴隨發生漸近性視力喪失，這需要重復進行所述光動力學療法。
在另一優選的實施方案中，(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮以約1mg/天-約200mg/天，優選約10mg/天-約50mg/天或更高的劑量給藥，通常每兩天給予約1.5-2.5倍的該日劑量。所述輔助療法可應用于用來治療或預防黃斑變性的其它類型的常規療法，包括但不限于手術干預，包括激光光凝術。
本文所描述的本發明的實施方案僅是闡述本發明的范圍。本文引用了多篇參考文獻，其全部內容均引入本文作為參考。
權利要求
1.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預防或控制的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物或立體異構體。
2.如權利要求1所述的方法，所述方法還包括給患者施用治療或預防有效量的第二活性試劑。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑是甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。
4.如權利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑是沙利度胺、維替泊芬、puflytin、血管穩定類固醇、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述抗血管生成化合物是沙利度胺。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述黃斑變性是濕性黃斑變性、干性黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、年齡相關性黃斑病、脈絡膜新生血管、視網膜色素上皮細胞脫離、視網膜色素上皮細胞萎縮、貝斯特氏病(Best’s disease)、卵黃狀黃斑變性(vitelliform)、斯塔加特氏病(Stargardt’s disease)、青少年黃斑營養不良、眼底黃色斑點癥、貝爾氏病(Behr’s disease)、Sofsby’s病、Doyne’s病、蜂窩狀萎縮或黃斑損害性病癥。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是立體異構體純的。
8.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預防或控制的患者施用治療或預防有效量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
9.如權利要求8所述的方法，其中3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺是對映體純的。
10.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預防或控制的患者施用治療或預防有效量的環丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基-酰胺或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
11.如權利要求10所述的方法，其中環丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-酰胺是對映體純的。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是式(I)的化合物 其中n的值為1，2，或3；R5是未取代的或被1-4個取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨立地地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代的或被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、1-12個碳原子的烷氧基，或 R8是氫或1-10個碳原子的烷基；和R9是氫、1-10個碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個碳原子的烷基或苯基。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是對映體純的。
14.如權利要求1所述的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是式(II)的化合物 式中，R1和R2各自獨立地為氫、低級烷基，或者R1和R2與它們各自結合的碳原子一起形成未取代的或被1-4個取代基取代的鄰亞苯基、鄰亞萘基或環己烯-1，2-二基，所述取代基各自獨立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基和鹵素；R3是被1-4個取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、1-10個碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、C4-C6-環亞烷基甲基、C3-C10-亞烷基甲基、茚滿基氧和鹵素；R4是氫、1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值為0、1或2。
15.如權利要求14的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是對映體純的。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是式(III)的化合物 式中，用*表示的碳原子構成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意兩個與相鄰的碳原子以及所述亞苯基環一起形成亞萘基；R5和R6各自獨立地為氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氰基或最多18個碳原子的環烷氧基；R7是羥基、1-8個碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；R8和R9各自獨立地為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中的一個是氫，另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自獨立地為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中的一個是氫，另一個是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥是對映體純的。
18.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括在用于減輕或防止患者中的黃斑變性癥狀的手術干預之前、期間或之后給需要這種治療、預防或控制的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
19.如權利要求17所述的方法，其中所述手術干預是光治療、激光治療、放療、視網膜色素上皮細胞移植或中央窩易位。
20.包含選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體和能夠減輕或防止黃斑變性癥狀的第二活性試劑的藥物組合物。
21.如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述第二活性試劑是甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。
22.如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述第二活性試劑是沙利度胺、維替泊芬、purlytin、血管穩定類固醇、rhuhb、干擾素-2α或己酮可可堿、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
全文摘要
本發明公開了治療、預防和/或控制黃斑變性的方法。具體的實施方案包括單獨施用或者與第二活性試劑和/或手術聯合施用選擇性細胞因子抑制藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。還公開了適用于本發明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號A61K38/27GK1901909SQ200480039431
公開日2007年1月24日 申請日期2004年4月28日 優先權日2003年10月30日
發明者杰羅米·B·杰奧迪斯 申請人:細胞基因公司