專利名稱：高化學純度r－5－(2－(2－(2－乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺鹽 ...的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域并且涉及坦洛新(tamsulosin)的合成。
更具體地講，本發明涉及制備坦洛新的方法以及獲得純坦洛新鹽酸鹽的純化方法。
背景技術：
坦洛新是一種藥物活性物質，屬于α1-腎上腺素能受體拮抗劑，用于治療前列腺功能性疾病。在化學上，坦洛新屬于苯磺酰胺或氨磺酰基苯乙胺衍生物并且是(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(式1)。
5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(坦洛新)的(R)和(S)對映異構體外消旋混合物的制備描述于EP34432。
坦洛新以純(R)-對映異構體(1a)鹽酸鹽的形式商售并且用于治療良性前列腺增生。
在坦洛新的制備方法中，要求在盡可能早的合成步驟中獲得光學純度超過99％對映異構體過量(也稱作e.e.)的終產物或中間體，以避免在以后的合成步驟中過長和昂貴的純化步驟。
技術人員已知所述高光學純度是很難達到的并且通常需要冗長、費力和復雜的對映異構體分離步驟，從而導致所需要的光學活性產物的收率很低。因此，具有高光學純度，例如大于90％光學純度的、具有手性中心的商售中間體化合物，如(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，通常比非光學純類似物更貴。
光學活性化合物(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽的制備公開于EP 380,144中。其中，通過將光學活性的胺(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)與溴化醚1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)反應來制備坦洛新。然而，EP 380,144中的方法要求使用一摩爾過量的光學活性(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺中間體化合物，該化合物也用作堿。此外，EP 380,144中公開的反應方法不可避免地導致副產物和雜質的形成，因此必須通過柱色譜方法純化粗品。
在CA 1,282,077中，公開了化合物(2)和(3)的反應，其中報道了如果存在外加的或附加的堿的話，優選使用等摩爾的試劑。沒有探討任一化合物過量的可能性。
WO 03/35608中公開了一種方法，其中通過將式(2)的光學活性胺與式(3)的溴化醚在外加的堿存在下反應來制備坦洛新。按照WO 03/35608，要求將光學活性試劑(2)的過量減少到試劑(2)和(3)的比值在1∶1-1∶1.1之間。然而，在WO 03/35608的方法中，使用了更貴的和生態學上不宜使用的溶劑，如二烷基酰胺、二烷基亞砜、N-甲基吡咯烷酮和環丁砜。
發明概述在第一個具體實施方案中，本發明涉及含有少于0.1％過度烷基化的產物的坦洛新鹽酸鹽，所述過度烷基化的產物為二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代的4-甲氧基-3-亞磺酰氨基苯丙烷-2-胺衍生物，其中額外的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代基與磺酰胺的氮原子或丙胺的氮原子結合。
在另一具體實施方案中，本發明涉及坦洛新鹽酸鹽的制備方法，該方法包括將R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與過量的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在有機溶劑中的反應。
在另一具體實施方案中，本發明涉及一種藥物制劑，它包含所述純的坦洛新鹽酸鹽和其它可藥用賦形劑。
在另一具體實施方案中，本發明涉及利用所述純的坦洛新鹽酸鹽來制備治療良性前列腺增生的藥物。
發明詳述現已意外地發現，可在不需要加入任何堿的情況下，通過在一摩爾過量的非手性試劑1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的存在下進行反應，成功地完成了由(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)和1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)制備(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
已經發現，在一摩爾過量的非手性中間體化合物1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的存在下，甚至在不存在附加的堿時，反應平衡也移向坦洛新的形成。
優選的溶劑為低級烷基醇，更優選的是甲醇。
試劑(3)比試劑(2)過量，其比值在大約1.2∶1以上時是有效的并且可以增加至大約5∶1，優選大約3∶1。更優選的比值大約為1.5∶1-2∶1，最有選大約為1.7∶1-1.9∶1。
本發明的制備坦洛新的方法可提供具有高純度的高收率粗品。直接由反應轉化分離到的產物可包含大約75％-90％的坦洛新鹽酸鹽。意外地發現，預期的過度烷基化的發生程度非常有限，因此本發明的制備方法提供的坦洛新鹽酸鹽粗品中，任一過度烷基化的產物，例如N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)或5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)或剩余的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的含量均不超過6％。
坦洛新鹽酸鹽可通過用HCl的乙醇溶液處理坦洛新堿獲得。
本發明的坦洛新鹽酸鹽粗品可包含不超過5％w/w，優選不超過3％w/w的N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)，不超過6％w/w，優選不超過5％w/w的5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)，不超過2％w/w，優選不超過1％w/w的(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)和不超過2％w/w，優選不超過1％w/w的1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(6)。
粗品中過度烷基化產物的含量可通過調節試劑(3)過量的程度減至最小，同時保持所需要的坦洛新鹽酸鹽的高收率。優選地，可使用的試劑(2)與(3)的比值在大約1∶1.5-1∶2之間，更優選為大約1∶1.75。在該比值下，坦洛新的收率基本上不會降低，但過度烷基化產物(4)和(5)的含量可減少到低于2％。
另外，由上述反應過程直接獲得的粗產品可以通過常規的純化方法進行純化來產生具有可藥用純度的坦洛新，如熱重結晶法，即將產品的溶液加熱到較高的溫度，然后冷卻混合物以便結晶所述產品。坦洛新鹽酸鹽可通過用醇熱重結晶來進行重結晶，由此將產品中的部分雜質去除。
令人驚奇的是，已經發現使用乙醇和甲醇的混合物作為重結晶溶劑時可以高水平地去除雜質而使粗品坦洛新鹽酸鹽純化。
現已發現，乙醇比例較高的混合物可更好地去除非極性雜質而乙醇比例較低的混合物可更有效地去除極性較低的過度烷基化的產物。甲醇和乙醇的比例約1∶1時對于坦洛新鹽酸鹽的重結晶是優選的。已經證實，比例約為1∶1時幾乎均勻地將所有雜質去除到足夠低的水平，因而是優選的，并且從更好的收率方面考慮其也是優選的，因為該比例對產品的回收率比乙醇含量較高的混合物略高。
本發明另一具體實施方案提供純化坦洛新鹽酸鹽的方法，該方法包括通過熱重結晶方法將坦洛新從甲醇或乙醇或甲醇和乙醇混合物的溶液中重結晶。優選地，使用甲醇與乙醇的比例大約為7∶3-3∶7的甲醇與乙醇的混合物，更優選使用的比例大約為1∶1。
本發明的方法可以以高收率制備高純度的坦洛新鹽酸鹽，即使以未純化至低雜質含量的起始物開始也是如此。例如，已發現，按照本發明方法，盡管原料化合物1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)可含有高達大約8％的1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(6)，但在終產物中所述的雜質不超過0.2％。
通過在乙醇/甲醇混合物中重結晶將坦洛新鹽酸鹽純化后，僅僅經過兩次結晶，就可由例如純度低于90％，甚至低于86％的坦洛新鹽酸鹽獲得純度高于99.5％，甚至高于99.8％的坦洛新鹽酸鹽。
按照本發明，通過熱重結晶純化坦洛新鹽酸鹽允許制備含有低至0.08％w/w，甚至0.06％w/w N，SO2N-二烷基化產物，即N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)和低于0.1％w/w總的過度烷基化產物的純化產物。
本發明純化方法的作用是使得使用過量相對便宜的試劑(3)的方法成為了適用于工業化生產的經濟方法，因為僅僅通過兩步，就可以獲得高質量的藥物活性物質。
為了將粗品坦洛新鹽酸鹽純化為高質量的坦洛新鹽酸鹽，優選進行一次以上、優選兩次結晶。如果進行一次以上的結晶，則每次結晶可在不同的溶媒中進行。因此，例如，對于某些質量較差的粗品，特別有效的作法是在比例大約為1∶1的甲醇/乙醇混合物中進行第一次結晶，而第二次結晶在高比例甲醇的混合物中或單獨在甲醇中進行。
已經用這些化合物的標準品證明了雜質的存在和含量，而不能簡單地獲得的副產物可通過使用制備型色譜從母液中分離。
通過本發明方法獲得的坦洛新鹽酸鹽適用于藥用，其藥用形式可以是任何藥物制劑，其中所述結晶可進一步研磨以便獲得粒徑d(0.9)低于120μm和d(0.5)低于50μm的顆粒。
任何藥物制劑形式的本發明坦洛新鹽酸鹽均可用于治療良性前列腺增生。
實施例通過下列實施例說明但不以任何方式限制本發明實施例1將10g(41mmol)5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、19g(77mmol)2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴和170ml甲醇加熱回流43小時。用旋轉蒸發器在60℃下真空蒸發甲醇。將170ml水和130ml乙酸乙酯加入殘余物中，并在冷卻和攪拌的同時，加入16g 50％氫氧化鈉水溶液。分離兩相后，水相用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用130ml水洗滌兩并用旋轉蒸發器在60℃下真空蒸發。將殘余物溶解在100ml乙醇中，在冷卻和攪拌的同時，加入7ml氯化氫的乙醇溶液(300mg HCl/ml)。在冷卻(0℃)下，將混合物攪拌4小時并過濾所形成的粗品(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)，用20ml冷(大約0℃)的乙醇洗滌并在40℃下真空干燥。得到7.0g粗品。
HPLC分析
實施例2將200g(0.82mol)5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、350g(1.43mol)2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴和3.4升甲醇加熱回流45小時。用旋轉蒸發器在60℃下真空蒸發甲醇。將3.4升水和2.6升乙酸乙酯加入殘余物中，并在冷卻和攪拌的同時，加入650g 50％氫氧化鈉水溶液。分離兩相后，水相用2升乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用2.6升水洗滌兩次并用旋轉蒸發器在60℃下真空蒸發。將殘余物溶解在2升乙醇中并加入140ml氯化氫的乙醇溶液(300mg HCl/ml)，同時冷卻并攪拌。在冷卻(0℃)下，將混合物攪拌4小時并過濾所形成的粗品(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)，用400ml冷乙醇洗滌并在40℃下真空干燥。得到158.0g粗品。
HPLC分析
實施例3將10g實施例2得到的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)在甲醇和乙醇的混合物中重結晶。
分析
*雜質(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴雜質(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷實施例4將7.0g實施例3得到的重結晶的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)在甲醇和乙醇的混合物中重結晶。
分析
*雜質(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴雜質(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷實施例5將7.0g實施例1得到的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)在1∶1的甲醇/乙醇混合物中重結晶，將產物在40℃下真空干燥并再次在甲醇中重結晶。得到4.61g產物。將產物用錘型磨在4800rpm的轉速下研磨。
分析
*雜質(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴雜質(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷粒度分析(Malvern)d(90)＝113.7μm；d(50)＝31.3μm。
實施例6從50∶50的甲醇/乙醇中過濾實施例2的產物，蒸發所得到的濾液并將2g等分試樣量的殘余物上樣到含有固定相Luna 1μM，prep C18(2)的200×50mm色譜柱上，用流動相(5ml/l三乙胺，用磷酸調至pH 2.8，含有20％甲醇)以150ml/min的流速洗脫。收集各批的兩個級分，合并不同批次的相應的級分，蒸發甲醇，脫鹽，濃縮并冷凍干燥。得到質量比為1∶1.5固體級分A和B。
級分A5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)外觀吸濕性白色結晶。
MS573(M+H)+NMR(300MHz，TMS，CD3OD)；δ(ppm)6.8-7.8(11H，m，芳族質子)；3.80-4.10(8H，m，OCH2)；3.87(8H，S，OCH3)；2.40-3.20(7H，m，CH2N，CH2CHN)；1.30(6H，t，OCH2CH3)；1.05(3H，d，CHCH3)。
級分BN-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(6)外觀白色結晶。
MS573(M+H)+
NMR(300MHz，TMS，CD3OD)；δ(ppm)6.7-7.8(11H，m，芳族質子)；3.80-4.30(8H，m，OCH2)；3.86(8H，S，OCH3)；2.60-3.30(7H，m，CH2N，CH2CHN)；1.35和1.38(6H，t，t，OCH2CH3)；1.15(3H，d，CHCH3)。
實施例7通過硅膠柱色譜(乙醚∶石油醚＝1∶2v/v)將二-(2-乙氧基苯氧基)乙烷從商購原料2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴中分離出來。
權利要求
1.坦洛新鹽酸鹽，其特征在于它含有低于0.1％的過度烷基化產物。
2.權利要求1的坦洛新鹽酸鹽，其中所述過度烷基化產物為二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代的4-甲氧基-3-磺酰氨基苯丙烷-2-胺衍生物，其中額外的(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代基與磺酰胺的氮原子或丙胺的氮原子結合。
3.權利要求1或2的坦洛新鹽酸鹽，其特征在于它含有低于0.02％的5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
4.權利要求1或2的坦洛新鹽酸鹽，其特征在于它含有低于0.06％的N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
5.坦洛新鹽酸鹽的制備方法，其特征在于它包括將R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與過量的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在有機溶劑中反應。
6.權利要求5的坦洛新鹽酸鹽制備方法，其中1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯過量大約1.2-3。
7.權利要求5-6任一項所述的坦洛新鹽酸鹽制備方法，其中所述的有機溶劑為甲醇。
8.坦洛新鹽酸鹽的純化方法，它包括通過熱重結晶方法將坦洛新鹽酸鹽從甲醇或乙醇或乙醇和甲醇混合物的溶液中重結晶。
9.活性物質含量低于大約90％的坦洛新鹽酸鹽的純化方法，其中用至多兩次熱結晶從甲醇和乙醇的混合物中獲得活性物質含量超過99.8％的坦洛新鹽酸鹽。
10.權利要求8或9的坦洛新鹽酸鹽的純化方法，其中重結晶在甲醇和乙醇比大約為3∶7-7∶3的甲醇和乙醇混合物中進行。
11.一種含有坦洛新鹽酸鹽的藥物制劑。
12.一種含有通過權利要求5-10的任一項所述的方法獲得的坦洛新鹽酸鹽的藥物制劑。
13.權利要求1-4任一項所述的坦洛新鹽酸鹽在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的應用。
14.通過權利要求5-10任一項所述的方法獲得的坦洛新鹽酸鹽在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了制備坦洛新鹽酸鹽并隨后通過熱結晶進行純化來提供基本上純的坦洛新鹽酸鹽的方法。
文檔編號A61K31/00GK1902166SQ200480039427
公開日2007年1月24日 申請日期2004年12月27日 優先權日2003年12月29日
發明者B·富蘭, A·科帕爾 申請人:力奇制藥公司