專利名稱：生產用于藥物組合物的顆粒的方法
技術領域：
本發明涉及一種生產顆粒、特別是在藥物組合物中使用的顆粒的方法。具體而言，本發明涉及利用水控制顆粒尺寸。
背景技術：
US-A-5834021(Speirs；1998年11月10日出版)公開了一種不能分解的固體腸溶組合物，該組合物包含在賦形劑基體中的5wt％間苯磺酸強的松龍(prednisolonemetasulphobenzoate，“Pred-MSB”)，該基體含有40wt％的微晶纖維素、35wt％的乳糖和20wt％的交聯羧甲基纖維素鈉。這種組合物是直徑為1000-1400μm的顆粒形式。該顆粒通過干混合Pred-MSB、纖維素，乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉而形成。混合物中加入水，然后攪拌10分鐘以形成可擠出的糊狀物。隨后通過直徑為1mm、長5mm的管子從直徑為25mm的輥筒中以100mm/min的速度擠出糊狀物，在以1000rpm轉動的8英寸(20cm)的盤中使糊狀物滾動制粒，持續10-15分鐘以提供所述顆粒。隨后，所產生的顆粒在流化床上于50℃下干燥30分鐘。然后用EudragitTMS100(可從RhmPharm GmbH，Darmstadt，Germany獲得)包衣來包被顆粒以提供理論上重量為11.6％的包衣，隨后將顆粒(15.7mg/膠囊)填充到1號尺寸的硬殼膠囊中。填充后的膠囊用EudragitTML100(也可以從Rhm Pharm GmbH，Darmstadt，Germany獲得)包衣來包被以提供理論上重量為10.2％的包衣。包被的膠囊可以被用作延遲釋放和持續釋放的口服治療炎癥性腸病(“IBD”)的藥物。
在英國專利申請No.0215656.0和0215657.8(Speirs；未公開)中描述了相似的治療IBD的藥物。US-A-5834021、GB0215656.0和GB0215657.8的內容通過引用并入本文。
顆粒直徑的范圍一般是約500-2500μm，優選800-1700μm，更優選800-1500μm，還更優選1000-1500μm。然而，應該認識到，顆粒可以具有上述范圍內任意的直徑，并且膠囊可含有該范圍直徑的顆粒。優選該尺寸顆粒的一個原因是它們可以令人滿意地用例如腸溶包衣來包被。這種腸衣包被的顆粒在腸中表現出所需的釋放特征。更小的顆粒趨向于更偏離球狀和更加扁長，這種小顆粒可以在所需尺寸之下以允許均勻填充膠囊，同時保留充分的數量以分布在整個腸內。通過生物閃爍掃描法(bioscintigraphy)已經證明了優選的尺寸范圍是合適的，結果表明200左右數量的顆粒獲得了在整個腸中的適當分布。
US-A-5834021中公開的方法生產一定尺寸范圍的顆粒。必須篩選顆粒以便可以獲得所需尺寸的顆粒。太大或太小的顆粒不能在延遲釋放和持續釋放膠囊中有效使用，這些顆粒通常被拋棄，結果導致大量浪費。這種浪費顯然是希望避免的。因此現在需要改進的方法，該方法可以生產粒徑分布更有利的顆粒，即更多顆粒在所需的直徑范圍內，從而減少浪費量。
本發明人已經發現，在上述方法中使用的水量中即使很小的變化比如±5wt％也引起粒徑和粒徑分布的明顯變化。因此，本發明人推斷，粒徑并且更重要的是粒徑分布取決于所使用的水量。本發明人意識到，由此可以利用水量控制粒徑和分布。利用這種方法可以生產具有不同尺寸范圍的顆粒。
發明內容
根據本發明的第一方面，提供水在生產用于藥物組合物中顆粒的方法中控制顆粒尺寸的用途，所述方法包括將水與包含至少一種流變調節劑的組分組合物(component composition)混合，以產生糊狀物；擠出至少一部分糊狀物以形成擠出物；成球造粒至少一部分擠出物，以形成球形顆粒；和干燥至少一部分球形顆粒，術語“糊狀物”是指包括濕顆粒。
本發明的顆粒通常是小球或微粒。在優選實施方案中，組合物中還包含糖和纖維素。
不希望受任何具體理論束縛，水量影響顆粒尺寸是由于顆粒基體的水合狀態所致。一旦水量超過某一點，基體就過度潤濕并形成大的團聚體。這顯示流變調節劑吸收了大量的水。超出該方法的飽和點，水量就顯得非常關鍵。
本發明的一個優點是產生更多直徑處在所需范圍、通常是800-1500μm內的顆粒。不同的大量這種尺寸的優選顆粒可以用具有不同形態或厚度的延遲釋放包衣材料來處理/包被，從而實現在腸中特定的區域釋放。這種包被的大量顆粒的實例公開在PCT/GB03/02911中，公開的內容通過引用并入本文。
這種包被的大量顆粒允許滿足大量的臨床目標。例如，它們允許持續遞送藥物以治療較大區域的腸，如果藥物被突然釋放，那么藥物將在這些區域中以其它方式被吸收或代謝掉。另外，它們允許持續遞送藥物經過一段腸，以增加與腸吸收黏膜的接觸，由此使吸收最大化，而如果以其它方式在一個部位釋放，則藥物將被分解掉。此外，當高濃度的藥物對腸黏膜有毒性時，所述顆粒允許藥物持續處于低濃度，由此允許在無毒性或減低毒性的條件下吸收。
水用量的范圍通常是組分組合物的約180wt％-約190wt％，優選使用組分組合物的185wt％的水量。本發明人發現，用于在該方法中通過吸收形成基體的水量是驚人的大。大量的水使得本發明區別于本發明人已知的其它造粒方法。
通常約80％-約98％的顆粒并且典型的是約90％-98％的顆粒的直徑為約800-約1500微米。盡管直徑在所需范圍內的顆粒的數量多于US-A-5834021中公開的方法，仍可以篩選這些干燥顆粒，以獲得直徑為約800-約1500μm的顆粒，并去除直徑沒有落入該范圍的顆粒。
少用約5wt％的水通常明顯降低顆粒尺寸。相反，增加5％的用水量增大顆粒尺寸，以至于100％顆粒的直徑都超過1500μm，如果這些顆粒用腸衣包被并且用于在腸中釋放活性物質，那么這些顆粒是無用的。
使用更少的水降低粒徑分布，使得更少顆粒具有所需的800-1500μm的直徑并且降低平均粒徑。使用更多的水增大粒徑分布，直到所有顆粒都大于1500μm。因此，本發明的優選實施方案增加可用顆粒的數量并減少浪費量。
根據本發明生產的顆粒具體可以用于遞送高分子量的化合物，例如蛋白質或肽，其中三級結構的完整性對化合物的有效性和安全性是非常關鍵的。相對于大多數制藥過程，這些顆粒具體的優點是可以在溫和的條件下制備口服藥物組合物，同時還提供這些藥物在腸道中所需的釋放特征。
可以從本發明組合物中的配方獲得益處的高分子量化合物的一個例子是促紅細胞生成素，一種糖基化蛋白質激素和造血生長因子，這種物質尤其在治療慢性腎衰貧血中被認為有用，已經對治療炎癥性腸病貧血以及其它正常紅血球和正常血色素的貧血疾病進行了研究。促紅細胞生成素在傳統上是通過皮下和靜脈注射給藥，盡管片劑型促紅細胞生成素已經被公開(RU-A-2152206)。
可以從本發明獲益的其它類別的高分子量化合物包括干擾素、TNF拮抗劑、免疫系統的特異蛋白和多肽激動劑和拮抗劑、激素如人生長激素和細胞因子和細胞因子拮抗劑。可以使用的其它高分子量化合物包括疫苗。
根據本發明生產的顆粒對于遞送抗感染化合物如甲硝噠唑也特別有用。這種顆粒可以使抗感染化合物在腸腔和腸壁處達到高濃度，并使得抗感染藥物可以散布在腸的適當擴展區域中。另外，包含抗炎藥物的顆粒在腸壁內也獲得高濃度。
其給藥方法可以從本發明獲益的其它化合物和化合物類別包括止痛劑和退熱劑；抗菌劑和抗原生動物劑，如甲硝噠唑，阿苯噠唑，甲苯咪唑，吡喹酮(prazinquantel)和其它硝基咪唑類抗生素和抗厭氧菌的抗生素活性物質；克拉霉素和其它大環內酯抗生素；慶大霉素、環丙沙星、利福布丁和用來對抗通常與腸功能失調有關或引起腸功能失調的感染性有機體的其它這種抗生素活性物質；抗真菌劑；消炎劑，如水楊酸鹽，例如5-氨基水楊酸，4-氨基水楊酸和衍生物，如巴柳氮，類固醇，特別是間苯磺酸強的松龍；已經顯示影響炎癥性腸病和腸易激綜合征的癥狀和與抗生素相關的腹瀉康復的益生菌和益生元。同樣，已知影響腸易激綜合征的藥理學活性藥物，特別是影響腸局部位點的神經遞質，如影響5-羥色胺能系統的物質和在阿片受體位點有效的物質。α-淀粉酶和撲熱息痛也可以應用本發明的組合物來給藥。
可以從本發明獲益的其它化合物包括具有毒性效應而限制臨床應用的化合物，特別是在特定的胃腸道區域引起局部毒性的化合物。其中包括的化合物有抗生素、雙膦酸鹽和消炎藥物。一個具體的例子是二甲雙胍，由于對胃腸道的副作用，導致許多病人對它不能耐受。可以利用本發明使化合物在特定的毒性位點處的濃度最小，從而允許在降低副作用的同時，給予有效治療劑量。
治療炎癥性腸病或感染性腸失調有效的抗生素當被吸收時通常是有毒性的，應用本發明可以使它們在腸中的反應位點給藥，獲得足夠的局部濃度，同時又可以使全身吸收最小化。本發明特別的應用是有毒性的抗生素，比如慶大霉素，一些患者例如有腎功能障礙的患者容易受到這種藥物的毒性影響。慢性腸功能失調例如克羅思氏病和回腸囊袋炎患者需要長期持續施用特定的抗生素，例如甲硝噠唑，這些患者也可能從本發明中獲得益處。
其它可能的活性物質包括抗癌或細胞毒性藥物比如環磷酰胺、順鉑和其它鉑類藥物和長春新堿和其它長春胺生物堿化合物；免疫調節劑如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環孢霉素；和抗寄生物藥物如丙硫咪唑。
也可以使用這些活性化合物的藥理學上可接受的鹽和衍生物。
在本發明中使用的優選化合物是強的松龍間苯磺酸鈉、5-氨基水楊酸、甲硝噠唑、克拉霉素、二甲雙胍、撲熱息痛、α-淀粉酶和促紅細胞生成素。在強的松龍顆粒的情況下，該顆粒可用于治療炎癥性腸病，例如，用于延遲釋放和持續釋放的口服藥劑中。
治療活性化合物優選以治療有效量存在，通常為組分組合物的0wt％以上-約90wt％，優選0wt％以上-約40wt％。活性物質的最終量依賴于活性物質的效能。因此，具有相對更高效能的活性物質例如促紅細胞生成素的含量可以為0wt％以上-約1wt％。此外，具有相對更低效能的活性物質例如強的松龍或甲硝噠唑的含量可以為約5wt％以上-約20wt％。
第一優選組合物主要由強的松龍或其藥理學上可接受的鹽(例如強的松龍間苯磺酸鈉)或衍生物、流變調節劑、糖和纖維素組成。
第二優選組合物主要由甲硝噠唑或其藥理學上可接受的鹽或衍生物、流變調節劑、糖和纖維素組成。
第三優選組合物主要由促紅細胞生成素或其藥理學上可接受的鹽或衍生物、流變調節劑、糖和纖維素組成。
流變調節劑在水合作用下溶脹形成具有粘彈性的凝膠狀基體。當顆粒被干燥時，它們并不明顯收縮。因此，本發明人推斷，一旦水份被去掉，就形成可能造成顆粒釋放特征的特殊結構。流變調節劑通常是親水凝膠試劑，如淀粉或羥丙基甲基纖維素。
流變調節劑例如可以是交聯聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉或者交聯羧甲基纖維素鈉，也就是Ac-Di-SolTM(FMC Biopolymer，1735Marker Street，Philadelphia，PA 19103，USA)。交聯羧甲基纖維素鈉經常被用作超級崩解劑，也就是一種幫助組合物溶解的化合物。因此，令人驚奇和完全沒有預料到的是超級崩解劑可以形成凝膠狀基體。流變調節劑的存在量為組分組合物的至少5wt％，優選至少10wt％和更優選約10-約40wt％，例如20wt％。
糖優選為一水合乳糖。糖優選的存在量為組分組合物的約30wt％-約50wt％，例如35wt％。
纖維素優選為微晶纖維素。纖維素優選的存在量為組分組合物的約35-約45wt％，例如30wt％。
比較已知的顆粒制造工藝，成球造粒機(spheroniser)的速度是非常低的。為了本發明的目的，成球造粒盤的轉速通常為約125rpm-1800rpm，優選200rpm-1000rpm，如果所用轉速超出這個范圍那么成球造粒機通常不能造粒。另外，通過對已知方法的了解，在直覺上使用的成球造粒盤越小則轉速就需要越快。然而，在本發明中，事實正相反，越小的盤需要越快的轉速。就本發明人所知，這種現象在顆粒制造中是唯一的。
控制用水量允許在最大加工產率下使顆粒的尺寸分布最優化。顆粒希望被用于特定的目的，例如治療疾病如IBD。
所得顆粒可以用腸衣如EudragitTMS包被，它是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，其中游離羧基與酯基的比率接近1∶2并且平均分子量是135,000。多個包被顆粒可以被包封在膠囊中或者壓縮成片劑。膠囊或片劑可以用另外一種腸衣如EudragitTML包被，EudragitTML與Eudragit S的不同之處在于游離羧基與酯基的比率接近1∶1。EudragitTMS和EudragitTML在胃液中(大約pH6)都不溶解，但是只有EudragitTML容易溶解在大約pH7以下的腸液中。這樣，活性組分的釋放被延遲直到結腸，并且被持續釋放以增加活性組分的效能。通過變得可滲透的包衣，認為至少部分實現了持續釋放。
目前認為，當再次水合時，凝膠狀基體由顆粒的纖維素組分形成。在優選實施方案中，纖維素組分是微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素納(纖維素衍生物)。當再次水合時，顆粒溶脹，以超時持續方式釋放活性組分。當再次水合時顆粒也變得“發粘”并粘附到腸壁上。結果，溶脹的顆粒粘附到腸中靶位上，由此增加了活性物質的效能。另外，腸內的pH值從腸腔中心到腸壁逐漸增加。當顆粒包被有pH依賴性釋放的包衣材料時，由于顆粒接近腸壁使得活性組分的釋放速率增加。本發明優選實施方案的這個特征也可以增加活性組分的效能。
結果也顯示，當用水量接近最佳值時，顆粒的總產率(干燥后)增加。
在本發明第二個方面中，提供生產用于藥物組合物中顆粒的方法，該方法包括以下步驟將水與包含至少一種流變調節劑的組分組合物混合，以產生糊狀物；擠出至少一部分糊狀物以形成擠出物；成球造粒至少一部分擠出物，以形成球形顆粒；和干燥至少一部分球形顆粒。
優選的是，水用量為組分組合物的約180wt％-約190wt％，當成球造粒步驟中使用70cm的旋轉盤時，盤在轉速為大約33rpm時不轉動。
第二方面的方法可以具有以上限定的、以任何適宜方式組合的任意或者所有優選特征。
將僅通過實施例并參考附圖來說明本發明的優選實施方案。在附圖中圖1是實施例1中生產的未包被顆粒的照片；圖2是實施例2中生產的未包被顆粒的照片；和圖3是實施例3中生產的未包被顆粒的照片。
具體實施例方式
實施例15wt％的強的松龍間苯磺酸鈉通過制備5wt％的強的松龍間苯磺酸鈉、40wt％的微晶纖維素(AvicelTMPH101)、35％一水合乳糖(D80200目)和20％交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM)的干混合物來制備間苯磺酸強的松龍顆粒。加入純化水(干燥混合物組分的185wt％)，然后混合所產生的混合物10分鐘以形成可擠出的糊狀物，隨后將其擠出并成球造粒。接著，將顆粒在流化床造粒機中干燥和篩選，以確保顆粒的大小在800-1500μm范圍內。
圖1示出實施例1中形成的顆粒。這些顆粒中的大部分在所需的800-1500μm范圍內。
實施例25wt％的強的松龍間苯磺酸鈉使用實施例1中描述的步驟生產顆粒，但是使用180wt％的水代替185wt％的水。顆粒產率是91％(干燥后的)。
圖2顯示由實施例2形成的顆粒。照片清楚示出當減少用水量時，顆粒尺寸明顯下降。
實施例35wt％的強的松龍間苯磺酸鈉使用實施例1中描述的步驟生產顆粒，但是使用190wt％的水代替185wt％的水。
圖3示出由實施例3形成的顆粒。照片清楚示出當增加用水量時，顆粒尺寸明顯增大。
實施例45wt％的強的松龍間苯磺酸鈉使用實施例1中描述的步驟生產顆粒，但是使用182.5wt％的水代替185wt％的水。顆粒的產率是96.5％(干燥后)。
實施例55％的強的松龍間苯磺酸鈉使用實施例1中描述的步驟生產顆粒，但是使用177.5wt％的水代替185wt％的水。顆粒的產率是85％(干燥后)。
實施例620wt％的甲硝噠唑制備一個批次的干燥混合物，該混合物由0.05kg甲硝噠唑、1.00kg微晶纖維素(“MCC”)、0.50kg乳糖和0.50kg交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM)組成。干燥混合物的最佳水用量確定為5.10kg。將90％最佳用量(4.59kg)的水加入干燥混合物中并將一部分所得混合物用實施例1中的方法處理。處理后，保留所產生顆粒的一小部分樣品，剩下的顆粒被返還到剩余混合物中。再將另外5％的最佳用量(0.26kg)的水與混合物混合，并將一部分新的混合物用實施例1中的方法處理。再重復這個程序3次，從而獲得混合物的一系列顆粒產物，其中分別含有最佳用水量的90％，95％，100％，105％或110％的水分。五種顆粒產物系列的結果顯示在表1中。
*交聯羧甲基纖維素鈉表1
結果顯示，不但可以制造含有除強的松龍間苯磺酸鈉之外的活性成分的顆粒，而且也可以通過控制存在的水量來控制甲硝噠唑顆粒的尺寸。就此而論，結果還顯示每次增加水量，所產生顆粒的平均尺寸也隨之增加。
實施例740wt％的甲硝噠唑(不含乳糖)制備一個批次的干燥混合物，該混合物由1.00kg的甲硝噠唑、1.00kg的MCC和0.50kg交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM)組成。除了用額外的甲硝噠唑替代實施例6中的乳糖之外，實施例7中的干燥混合物與實施例6中的相似。干燥混合物的最佳水用量也被確定為5.10kg。將～84％的最佳用水量(4.3kg)的水加入到干燥混合物中，并且將一部分所產生的混合物用實施例1中方法處理。處理后，保留所產生顆粒的小部分樣品，剩下的顆粒被返還到剩余混合物中。再將～10％最佳用水量(0.5kg)的水與所述混合物混合，并將一部分新混合物用實施例1中的方法處理。處理后，保留所產生顆粒的小部分樣品，剩下的顆粒被返還到剩余混合物中。再將～10％最佳用水量(0.3kg)的水(總計100％)與所述混合物混合，并將一部分新混合物用實施例1的方法處理。三種顆粒產物見表2。
*交聯羧甲基纖維素鈉表2
結果顯示，不但可以制造含有除強的松龍間苯磺酸鈉之外的活性成分的顆粒，而且也可以通過控制存在的水量來控制甲硝噠唑顆粒的尺寸。如在實施例6中一樣，結果還表明每次增加水量，所產生顆粒的平均尺寸也隨之增加。
實施例820wt％的撲熱息痛制備一個批次干燥的混合物，該混合物由1.00kg的撲熱息痛、2.00kg MCC、1.00kg的乳糖和1.00kg的交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM)組成。干燥混合物的最佳水用量確定為9.50kg。將100％最佳用量(9.5kg)的水加入到干燥混合物中，并且將一部分所產生的混合物用實施例1中方法處理。處理后，保留所產生顆粒的一部分樣品，剩下的顆粒被返還到剩余混合物中。再將5％最佳用量(～0.48kg)的水與所述混合物混合，并將一部分新混合物用實施例1中的方法處理。處理后，保留所產生顆粒的一部分樣品，剩下的顆粒被返還到剩余混合物中。再將5％最佳用量(～0.48kg)的水(總計10.5kg)與所述混合物混合，并將一部分新混合物用實施例1中的方法處理。三種顆粒產物示于表3。
*交聯羧甲基纖維素鈉表3
結果顯示，不但可以制造含有除強的松龍間苯磺酸鈉或甲硝噠唑之外的活性成分的顆粒，而且也可以通過控制存在的水量來控制撲熱息痛顆粒的尺寸。如在實施例6和實施例7中一樣，結果還表明每次增加水量，所產生顆粒的平均尺寸也隨之增加。
應該理解的是，本發明并不限制于以上參考優選實施方案所描述的具體細節，在不偏離由所附權利要求所限定的本發明的精神或范圍條件下，能夠做出大量的修改和變化。
權利要求
1.水的用途，用于在生產用于藥物組合物中顆粒的方法中控制顆粒尺寸，所述方法包括將水與包含至少一種流變調節劑的組分組合物混合，從而產生糊狀物；擠出至少一部分糊狀物以形成擠出物；成球造粒至少一部分擠出物，以形成球形顆粒；和干燥至少一部分球形顆粒。
2.權利要求1中所要求的用途，其中所用水量為組分組合物的約180wt％-約190wt％。
3.權利要求1或2中所要求的用途，其中所用水量是組分組合物的約185wt％。
4.權利要求1-3中任一項所要求的用途，其中約80％-約98％的顆粒具有約800-約1500μm的直徑。
5.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中約95％-約98％的顆粒具有約800-約1500μm的直徑。
6.權利要求3中所要求的用途，其中多使用5wt％的水使顆粒尺寸增加，使得基本上所有的顆粒直徑都超過1500μm。
7.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中篩選干燥顆粒以得到直徑為約800-約1500μm的顆粒。
8.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中所述組合物還包含選自下列物質的治療活性化合物肽、多肽、蛋白質、干擾素、TNF拮抗劑、免疫系統的蛋白質和肽激動劑和拮抗劑、激素、細胞因子和細胞因子的激動劑和拮抗劑、止痛劑、退熱劑、抗菌劑和抗原生動物劑、抗感染劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗瘧劑、消炎劑、類固醇、益生菌和益生元、阿片激動劑和拮抗劑、雙膦酸鹽、抗癌和細胞毒性劑、免疫調節劑、抗寄生物劑以及上述每種活性物質的藥理學上可接受的鹽和衍生物。
9.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中所述組合物還包含選自下列物質的治療活性化合物促紅細胞生成素，人生長激素，甲硝噠唑，阿苯噠唑，甲苯咪唑，吡喹酮，克拉霉素，慶大霉素，環丙沙星，利福布丁，5-氨基水楊酸，4-氨基水楊酸，巴柳氮，間苯磺酸強的松龍，α-淀粉酶，撲熱息痛，二甲雙胍，環磷酰胺，順鉑，長春新堿，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤和環孢霉素或者其藥理學上可接受的鹽或衍生物。
10.權利要求9或10中所要求的用途，其中治療活性化合物是強的松龍或其藥理學上可接受的鹽或衍生物。
11.權利要求9或10中所要求的用途，其中治療活性化合物是甲硝噠唑或其藥理學上可接受的鹽或衍生物。
12.權利要求9或10中所要求的用途，其中治療活性化合物是促紅細胞生成素或其藥理學上可接受的鹽或衍生物。
13.權利要求8-12中任一項所要求的用途，其中在所述組合物中存在治療量的治療活性化合物。
14.權利要求8-13中任一項所要求的用途，其中治療活性化合物的存在量為組分組合物的0wt％以上-約90wt％。
15.權利要求8-14中任一項所要求的用途，其中治療活性化合物的存在量為組分組合物的0wt％以上-約40wt％。
16.權利要求8-15中任一項所要求的用途，其中治療活性化合物的存在量為組分組合物的約5wt％-約20wt％。
17.權利要求8-15中任一項所要求的用途，其中治療活性化合物的存在量為組分組合物的0wt％以上-約1wt％。
18.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中流變調節劑包含交聯羧甲基纖維素鈉。
19.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中流變調節劑是Ac-Di-SolTM。
20.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中流變調節劑的存在量為組分組合物的至少5wt％。
21.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中流變調節劑的存在量為組分組合物的至少10wt％。
22.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中流變調節劑的存在量為組分組合物的約10wt％-約40wt％。
23.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中流變調節劑的存在量為組分組合物的約20wt％。
24.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中組分組合物還包含糖。
25.權利要求24中所要求的用途，其中糖是一水合乳糖。
26.權利要求24或25中所要求的用途，其中糖的存在量為組分組合物的約30wt％-約50wt％。
27.權利要求24-26中任一項所要求的用途，其中糖的存在量為組分組合物的約35wt％。
28.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中組分組合物還包含纖維素。
29.權利要求28中所要求的用途，其中纖維素是微晶纖維素。
30.權利要求28或29中所要求的用途，其中纖維素的存在量為組分組合物的約35wt％-約45wt％。
31.權利要求28-30中任一項所要求的用途，其中纖維素的存在量為組分組合物的約30wt％。
32.前述權利要求中任一項所要求的用途，其中所述組合物主要由強的松龍或其藥理學上可接受的鹽或衍生物、流變調節劑、糖和纖維素組成。
33.權利要求1-31中任一項所要求的用途，其中所述組合物主要由甲硝噠唑或其藥理學上可接受的鹽或衍生物、流變調節劑、糖和纖維素組成。
34.權利要求1-31中任一項所要求的用途，其中所述組合物主要由促紅細胞生成素或其藥理學上可接受的鹽或衍生物、流變調節劑、糖和纖維素組成。
35.基本如參考正文所附實施例所述的用途。
36.生產用于藥物組合物中顆粒的方法，所述方法包括以下步驟將水與包含至少一種流變調節劑的組分組合物混合，以產生糊狀物；擠出至少一部分糊狀物以形成擠出物；成球造粒至少一部分擠出物以形成球形顆粒；和干燥至少一部分球形顆粒。
37.權利要求36中所要求的方法，其中所用水量是組分組合物的約180wt％-約190wt％，其中成球造粒步驟中使用70cm的旋轉盤，該盤在轉速約33rpm時不旋轉。
38.權利要求36或37中所要求的方法，其中該方法包括權利要求2-35中限定的任意特征。
39.基本如參考正文所附實施例所述的方法。
全文摘要
在一種方法中利用水來控制顆粒尺寸，所述方法包括將水與包含流變調節劑和可能的糖和纖維素的組合物混合以形成糊狀物。擠出所述糊狀物并隨后成球造粒并干燥以形成顆粒。利用水來控制顆粒尺寸的一個優點是可以增加直徑在所需范圍如約800－1500μm內的顆粒數量。
文檔編號A61K31/4164GK1897922SQ200480038774
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月15日 優先權日2003年12月23日
發明者克里斯托弗·斯皮爾斯, 彼得·莫伊爾, 理查德·威廉斯, 邁克爾·克拉克 申請人:特姆雷爾有限公司