用作抗血管發生劑的喹唑啉衍生物的馬來酸鹽的制作方法

專利名稱：：用作抗血管發生劑的喹唑啉衍生物的馬來酸鹽的制作方法
技術領域：
：本發明涉及AZD2171馬來酸鹽，涉及AZD2171馬來酸鹽的特定結晶形式，涉及它們的制備方法，涉及含有它們作為活性成分的藥物組合物，涉及它們在生產用于在溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的藥物的用途，還涉及它們用于治療與血管發生和/或增加的血管滲透性有關的疾病狀態的方法的用途。正常的血管發生在多種過程中起重要作用，所述過程包括胚胎發育、傷口愈合和女性生殖功能的一些組成部分。不希望的或者病理性血管發生與疾病狀態有關，所述疾病狀態包括糖尿病性視網膜病、牛皮癬、癌癥、類風濕性關節炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fanetal，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，NatureMedicine127-31)。血管滲透性的改變被認為在正常的和病理性生理過程中起作用(Cullinan-Boveetal，1993，Endocrinology133829-837；Sengeretal，1993，CancerandMetastasisReviews，12303-324)。已經鑒定了具有體外內皮細胞生長促進活性的一些多肽，它們包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF&bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。由于它的受體的受限的表達，VEGF的生長因子活性與FGF的相比，對于內皮細胞是相對特異的。最近的證據表明VEGF是正常的和病理性血管發生(Jakemanetal，1993，Endocrinology，133848-859；Kolchetal，1995，BreastCancerResearchandTreatment，36139-155)和血管滲透性(Connollyetal，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激劑。用抗體螯合VEGF拮抗VEGF的作用可以引起腫瘤生長的抑制(Kimetal，1993，Nature362841-844)。受體酪氨酸激酶(RTK)在生化信號穿過細胞的質膜傳輸中是重要的。這些跨膜分子特征性地由質膜中的片段將細胞外配體結合結構域連接到細胞內酪氨酸激酶結構域而組成。配體與受體的結合導致受體相關的酪氨酸激酶活性的激活，其導致受體和其他細胞內分子上酪氨酸殘基的磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些改變引起信號級聯，導致多種細胞應答。迄今為止，已經鑒定了通過氨基酸序列同源性定義的至少19種不同的RTK亞家族。這些亞家族之一當前包括fms-樣酪氨酸激酶受體、Flt-1、含有激酶插入結構域的受體、KDR(也稱作Flk-1)，和另一種fms-樣酪氨酸激酶受體Flt-4。已經表明這些相關的RTKs中的兩種，Flt-1和KDR，以高親和力結合VEGF(DeVriesetal，1992，Science255989-991；Termanetal，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF對異源細胞中表達的這些受體的結合已經與細胞蛋白質和鈣通量(calciumfluxes)中酪氨酸磷酸化狀態的改變有關。VEGF是血管生成和血管發生的關鍵刺激物。該細胞因子通過誘導內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移以及隨后的細胞組織以形成毛細管而誘導血管芽生式表型(sproutingphenotype)(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，andConnolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，andCharles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.andVassalli，J.D.，EnzymeProtein，49138-162，1996.)。此外，VEGF引起明顯的血管滲透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，vandeWater，L.，andSenger，D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.andWilliams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促進超滲透的、不成熟的血管網絡的形成(其是病理性血管發生特征性的)。已經表明僅KDR的激活就足夠促進對VEGF的所有主要表型應答，包括內皮細胞增殖、遷移和存活，和血管滲透性的誘導(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，andDehio，C.，EMBOJ.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.andMukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioneheck，T.F.，Pelletier，N.andFerrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。抑制VEGF的效應的化合物在治療與血管發生和/或增加的血管滲透性有關的疾病狀態中是有價值的，所述疾病狀態為諸如癌癥(包括白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、子宮內膜異位、淋巴管性水腫、功能障礙性子宮出血和具有視網膜血管增生的眼病，包括黃斑變性。在WO00/47212中描述了喹唑啉衍生物，它們是VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑。化合物AZD2171在WO00/47212中作為實例(見實施例240)，是式I的4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉AZD2171在WO00/47212和下文描述的體外(a)酶和(b)HUVEC測定中顯示出極好的活性。酶測定中抑制分離的KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的AZD2171IC50值分別是＜2nM和5±2nM。AZD2171強烈抑制VEGF-刺激的內皮細胞增殖(HUVEC測定中0.4±0.2nM的IC50值)，但是在＞1250倍的更大濃度下沒有測到其抑制基底內皮細胞增殖(IC50值＞500nM)。分別用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171每天一次口服治療28天后下文中描述的體內(c)實體瘤模型中Calu-6腫瘤異種移植物的生長分別被抑制49％**、69％***和91％***(P**＜0.01，P***＜0.0001；單尾t檢驗)。藥學活性化合物的更穩定形式，例如，更穩定的結晶形式為制劑和在商業規模上加工所優選。這是因為所用形式的穩定性越大，在配制步驟如壓縮過程中它轉化成另一種形式的危險越低。這又提供了最終制劑的性質，如片劑的溶解速率、活性成分的生物利用率的更好的預測性。使用活性成分的更穩定形式使對制劑的物理形式進行更強的控制成為可能。AZD2171游離堿(4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉)是環境條件下的結晶-水合物。根據下文描述的方法進行差示掃描量熱法(DSC)分析，該分析顯示其由于損失水和熔解而導致的95°到170℃之間很寬的吸熱(圖1)。熱重分析法(TGA)分析(下文給出細節)顯示在80℃到115℃重量損失4.02％(圖1)。KarlFischer水分析(下文給出細節)得到3.9％的數字，提示所有重量損失都是由于失水。應理解DSC的起始/峰溫度值可以在一臺機器與另一臺機器或者在一個樣品到另一個樣品之間稍微不同，因此所引用的值不應理解為是絕對的。AZD2171游離堿的特征是提供了使用CuKa輻射測量的下面的2θ值的至少一個18.3和20.8。AZD2171游離堿的特征是提供了如圖2中X射線粉末衍射圖。10個最突出的峰在表1中顯示。表1AZD2171游離堿的10個最突出的X射線粉末衍射峰vs＝非常強已經發現當AZD2171游離堿的樣品脫水時，例如，加熱到100℃時，樣品變得無定形(圖3)并且之后不再水合而是保持無定形。如果要將AZD2171游離堿配制成藥物組合物，那么這將是有問題的，因為AZD2171游離堿在某些過程如顆粒大小減小(如碾磨)、批量藥物干燥、配制、生產期間可以脫水。為了將AZD2171游離堿配制成藥物組合物，將必須在某點減小顆粒大小，并且這將具有脫水的危險并且因此具有形成無定形物質的危險。通過將AZD2171游離堿一水合物的樣品通過微粉化進行顆粒減小然后對其進行分析以尋找無定形材料，對該問題進行了研究。圖4表明在AZD2171游離堿的顆粒大小減小期間確實形成無定形材料。這通過峰的增寬和無定形“隆起”的形成來證明-見圖4。AZD2171游離堿的無定形或者半-無定形形式可以引起生產問題和不可再現的生物利用率。AZD2171的備選形式、與游離堿不同并且具有改進的固態性質的形式的鑒定是本發明的主題。不同形式的一個實例是AZD2171的鹽。在WO00/47212中聲稱其中的發明化合物的可藥用鹽可以包括該發明化合物的酸加成鹽，所述化合物足夠堿性而形成此類鹽。此類酸加成鹽據說包括與提供藥學上可接受的陰離子的無機酸或有機酸的鹽，所述酸為諸如鹵化氫，特別是氫氯酸或氫溴酸，或者硫酸或磷酸，或者三氟乙酸、檸檬酸或者馬來酸。此外，WO00/47212還宣稱當其中的發明化合物足夠酸性時，可以與提供藥學上可接受的陽離子的無機或有機堿形成可藥用鹽。據說此類與無機或者有機堿的鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或者例如，與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或者三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。WO00/47212中的優選鹽是鹽酸鹽和氫溴酸鹽，特別是鹽酸鹽。在WO00/47212中沒有任何地方陳述其中的特定化合物的特定鹽將具有令人驚奇的有益性質。出乎意外并且令人驚奇地，我們現在發現AZD2171的馬來酸鹽是AZD2171的有利的穩定形式，其比游離堿和已經測試的其他鹽具有改進的固態性質。AZD2171馬來酸鹽是容易結晶的、是高度結晶的、非吸濕的并且具有藥物與平衡離子(counterion)1∶1的可再現的化學劑量比。從而，AZD2171馬來酸鹽是容易結晶的、是高度結晶的、非吸濕的并且具有藥物與平衡離子1∶1的可再現的化學劑量比。制備了AZD2171的一些鹽并且發現有七種是結晶的丙二酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽和蘋果酸鹽。測試了這7種鹽的固態性質并且在表2中顯示了結果表2AZD2171鹽的性質a藥物平衡離子化學計量來自1HNMR譜數據b80％相對濕度(RH)下的水分含量。水合證據來自蒸汽吸收研究(觀察到的滯后現象和水的吸收)或者熱重分析法(TGA)c來自差示掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖的多形現象的證據。術語“非吸濕的”指在80％RH下吸收＜1％水分。AZD2171馬來酸鹽令人驚奇地好于其他鹽，因為在可能結晶的這7種鹽中，發現AZD2171馬來酸鹽是唯一的非吸濕性鹽，是高度結晶的并且具有藥物與平衡離子為1∶1的可再現的化學計量比。從而發現AZD2171馬來酸鹽是唯一的非吸濕性鹽，是高度結晶的并且具有藥物與平衡離子為1∶1的可再現的化學計量比。AZD2171馬來酸鹽基本上沒有無定形物質并且可以預期比AZD2171游離堿更容易配制并且提供了更容易再現的給藥結果。“基本上無無定形物質”指無定形物質的量小于10％，優選小于5％，更優選小于2％。AZD2171馬來酸鹽是非吸濕的，其將防止或者減少與在諸如微粉化的步驟期間活性成分的重量改變有關的問題。根據本發明，提供了AZD2171的馬來酸鹽。AZD2171馬來酸鹽具有兩種結晶形式A和B。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽。AZD2171馬來酸鹽形式A的特征是使用CuKa輻射時提供下面的2θ值的至少一個21.5和16.4。AZD2171馬來酸鹽形式A的特征是提供基本如圖5中所示的X射線粉末衍射圖。10個最突出的峰在表3中顯示表3AZD2171馬來酸鹽形式A的10個最突出的X射線粉末衍射峰vs＝非常強根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5°處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝16.4°處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5°和16.4°處有至少兩個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5，16.4，24.4、20.7、25.0、16.9、12.1、22.2、17.4和17.6°處有特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖與圖5中所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5°±0.5°2-theta處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝16.4°±0.5°2-theta處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝21.5°和16.4°處有至少兩個特定峰，其中所述值可以是±0.5°2-theta。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5，16.4，24.4、20.7、25.0、16.9、12.1、22.2、17.4和17.6°處有特定峰，其中所述值可以是±0.5°2-theta。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝21.5°有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝16.4°有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝21.5°和16.4°處有至少兩個特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝21.5、16.4、24.4、20.7、25.0、16.9、12.1、22.2、17.4和17.6°處有特定峰。根據本發明，提供了第一種結晶形式形式A的AZD2171的馬來酸鹽，其中所述鹽具有如圖5中所示的X-射線粉末衍射圖。DSC分析表明AZD2171馬來酸鹽形式A是高熔點固體，在198.3°C開始熔解，峰值為200.08℃(圖6)。從而DSC分析表明AZD2171馬來酸鹽形式A是高熔點固體，在約198.3℃開始熔解，峰值為約200.08℃。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽。AZD2171馬來酸鹽形式B的特征是使用CuKa輻射時提供下面的2θ值的至少一個24.2和22.7。AZD2171馬來酸鹽形式B的特征是提供基本如圖8中所示的X射線粉末衍射圖。10個最突出的峰在表4中顯示表4AZD2171馬來酸鹽形式B的10個最突出的X射線粉末衍射峰vs＝非常強烈根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝24.2°處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝22.7°處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝24.2°和22.7°處有至少兩個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在約2-theta＝24.2、22.7、15.7、12.0、27.1、25.0、17.7、15.0、23.1和12.6°處有特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖與圖8中顯示的X-射線粉末衍射圖基本相同。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝24.2°±0.5°2-theta處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝22.7°±0.5°2-theta處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝24.2°和22.7°處有至少兩個特定峰，其中所述值可以是±0.5°2-theta。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝24.2、22.7、15.7、12.0、27.1、25.0、17.7、15.0、23.1和12.6°處有特定峰，其中所述值可以是±0.5°2-theta。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝24.2°處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝22.7°處有至少一個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝24.2°和22.7°處有至少兩個特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽的X-射線粉末衍射圖在2-theta＝24.2、22.7、15.7、12.0、27.1、25.0、17.7、15.0、23.1和12.6°處有特定峰。根據本發明，提供了第二種結晶形式形式B的AZD2171馬來酸鹽，其中所述鹽具有如圖8中所示的X-射線粉末衍射圖。DSC分析表明AZD2171馬來酸鹽形式B是高熔點固體，在194.43°C開始熔解，峰值為195.97℃(圖9)。從而DSC分析表明AZD2171馬來酸鹽形式B是高熔點固體，在約194.43℃開始熔解，峰值為約195.97℃。形式B相對形式A是亞穩定的(meta-stable)(形式B的熔點和熔解熱低于形式A的)。形式A是熱力學更穩定的形式。形式A和B的混合物當在40℃的甲醇中攪拌4天時形成形式A(圖10)。形式A比形式B優選。AZD2171馬來酸鹽是非吸濕的，在80％相對濕度下吸收＜1％水分(圖7)。在實施例中馬來酸鹽制備后給出NMR細節，其顯示1∶1比例的化學計量數據。根據本發明的另一方面，提供了AZD2171的馬來酸氫鹽。可以通過向一摩爾AZD2171游離堿加入兩摩爾馬來酸形成馬來酸氫鹽。當陳述本發明涉及AZD2171游離堿的結晶形式，或者AZD2171馬來酸鹽形式A或AZD2171馬來酸鹽形式B時，結晶度有利的是大于約60％，更有利的是大于約80％，優選大于約90％，更優選大于約95％。最優選地，結晶度大于約98％。AZD2171馬來酸鹽形式A和B分別提供了與圖5和8中所示X射線粉末衍射圖基本上相同的X射線粉末衍射圖并且分別具有圖3和圖4中基本上10個最突出的峰(角度2-theta值)。應理解X射線粉末衍射圖的2-theta值可以隨一個機器與另一機器和一個樣品與另一樣品而稍微不同，并且因此所引用的值不應被理解成絕對的。已知可以得到這樣的X射線粉末衍射圖，其取決于測量條件(如所用的設備和機器)而具有一個或多個測量誤差。具體地，通常已知X射線粉末衍射圖中的強度可以隨測量條件波動。因此，應理解本發明的AZD2171馬來酸鹽形式不限于提供與圖5和8中所示X射線粉末衍射圖相同的X射線粉末衍射圖的晶體，并且提供與圖5和8中所示X射線粉末衍射圖基本相同的X射線粉末衍射圖的任何晶體都在本發明范圍內。X射線粉末衍射領域的技術人員能夠判斷X射線粉末衍射圖的基本相同性。X射線粉末衍射領域的技術人員會認識到峰的相對強度可以受到例如大小大于30微米的顆粒和非單一縱橫比的影響，其可以影響樣品的分析。技術人員還將認識到反射的位置可以受到樣品在衍射儀中的精確高度和衍射儀的零校準的影響。樣品的表面平面性也可以具有小的影響。因此，不應該將所給出的衍射圖數據認為是絕對值(Jenkins，R&Snyder，R.L.‘IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry’JohnWiley&Sons1996；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，ClarendonPress，London；Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-RayDiffractionProcedures)。通常，X射線粉末衍射圖的衍射角的測量誤差為約5％或更小，尤其±0.5°2-theta，并且當考慮圖2、3、4、5、8和10中的X射線粉末衍射圖和讀表1、3和4時，應考慮這種測量誤差程度。此外，應該理解強度可以依賴實驗條件和樣品制備(優選的定向)而波動。為了避免不確定，術語如“AZD2171馬來酸鹽”和“AZD2171的馬來酸鹽”指AZD2171馬來酸鹽的每一種形式，而“AZD2171馬來酸鹽形式A”指稱作形式A的特定結晶形式并且“AZD2171馬來酸鹽形式B”指稱作形式B的特定結晶形式。根據本發明的另一方面，提供了藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑或載體結合的如上文定義的AZD2171馬來酸鹽。組合物可以為適于經口施用(例如，作為片劑、糖錠、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或者粒劑、糖漿劑或者酏劑)，適于通過吸入施用(例如，作為細分的粉劑或者液體氣溶膠)，適于通過吹入施用(例如，作為細分的粉劑)，適于腸胃外注射(例如，作為用于靜脈內、皮下、肌內、血管內或者輸注給藥的無菌溶液劑、混懸劑或者乳劑)，適于局部施用(例如，作為霜劑、軟膏劑、凝膠劑或者水性或油性溶液劑或混懸劑)，或者適于直腸施用(例如，作為栓劑)的形式。優選經口施用AZD2171馬來酸鹽。通常，可以用常規賦形劑，以常規方式制備上面的組合物。本發明的組合物有利地以單位劑型存在。AZD2171馬來酸鹽將通常以1-50mg/m2動物身體面積的單位劑量施用于溫血動物，例如，在人中約0.03-1.5mg/kg。設想例如0.01-1.5mg/kg，例如0.05-0.75mg/kg，優選0.03-0.5mg/kg范圍內的單位劑量并且這通常是治療有效劑量。單位劑型如片劑或者膠囊劑將通常含有例如，1-50mg活性成分。優選地，使用0.03-0.5mg/kg范圍內的日劑量。特定疾病狀態的治療性或預防性治療所需的劑量大小將必須取決于所治療的宿主、施用途徑和正在治療的疾病的嚴重性而變。因此，可以由正在治療任何特定患者的開業醫生確定最佳劑量。根據本發明的另一方面，提供了如上文定義的AZD2171馬來酸鹽，其用于通過療法治療人或動物體的方法中。本發明的另一特征是如上文定義的AZD2171馬來酸鹽用作藥物，有利地，如上文定義的AZD2171馬來酸鹽用作在溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的藥物。從而，根據本發明的另一方面，提供了如上文定義的AZD2171馬來酸鹽的用途，用于生產用于在溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的藥物。根據本發明的另一特征，提供了在需要此類治療的溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的方法，其包括對所述動物施用有效量的如上文定義的AZD2171馬來酸鹽。AZD2171馬來酸鹽是抗血管發生和/或血管滲透性減小劑并且可以作為單一療法應用或者可以除了AZD2171馬來酸鹽外還包括一種或多種其他物質和/或治療。可以通過同時、順序或者分開施用治療的各自組分實現此類聯合治療。在醫學腫瘤學領域，通常使用不同治療形式的組合來治療每名癌癥患者。在醫學腫瘤學中，除了AZD2171馬來酸鹽以外，此類聯合治療的其他組分可以是手術、放射療法或化學療法。此類化學療法可以覆蓋三大類治療劑(i)其他抗血管發生劑，如抑制血管內皮生長因子作用的活性劑(例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，和通過與上文定義的不同的機理起作用的活性劑(例如，三羧氨基喹啉(linomide)、整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑、血管他丁、razoxin、沙立度胺)，并且包括血管靶向劑(例如，磷酸考布他汀(combretastatinphosphate)和國際專利申請WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物和國際專利申請公開號WO99/02166中描述的血管損傷劑，將這些文件的完整公開并入本文作為參考(例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸))；(ii)細胞生長抑制劑，如抗雌激素藥(例如，他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛西芬、iodoxyfene)，雌激素受體下調劑(例如，氟維司群)，孕激素類(例如，乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他米特、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環丙氯地孕酮)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如，醋酸性瑞林、luprolide、布舍瑞林)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺)、抗侵入劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑，像馬馬司他和尿激酶纖溶酶原活化因子受體功能的抑制劑)和生長因子功能抑制劑(此類生長因子包括例如血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子)，此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如，抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)如用于醫學腫瘤學中的抗增殖/抗腫瘤藥物和它們的組合，如抗代謝物(例如，抗葉酸劑，如甲氨蝶呤、氟嘧啶，像5-氟尿嘧啶、喃氟啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類，像阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表阿霉素和伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如，順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如，氮芥、米爾法蘭、苯丁酸氮芥、白消安、環磷酰胺、異環磷酰胺、亞硝脲、噻替哌)；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物堿類，像長春新堿、長春花堿、長春地辛、長春烯堿和紫杉烷類，像紫杉醇、多西紫杉醇)；拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素，像依托泊苷和替尼泊苷、胺苯吖啶、拓撲替康、喜樹堿和伊立替康)；和酶(例如，門冬酰胺酶)；和胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制劑(例如，雷替曲塞)；并且其它類型的化學治療劑包括(iv)生物反應調節劑(例如，干擾素)；(v)抗體(例如，依決洛單抗)；(vi)反義療法，例如，針對上面列出的靶標的療法，如ISIS2503、抗-ras反義；(vii)基因治療方法，包括例如，替換異常基因，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或者細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學療法或放射療法的耐受性的方法，如多種藥物抗性基因療法；和(viii)免疫治療方法，包括例如用于增加患者腫瘤細胞的免疫原性的離體和體內方法，如用諸如白介素2、白介素4或者粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的細胞因子轉染，減小T細胞無反應性的方法，使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹突細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。例如，可以通過同時、順序或者單獨施用如上文定義的AZD2171馬來酸鹽和WO99/02166中描述的血管靶向劑，如N-乙酰基lcolchinol-O-磷酸(WO99/02166的實施例1)實現此類聯合治療。從WO01/74360已知可以將抗血管發生劑與抗高血壓劑組合。將本發明的鹽也可以與抗高血壓劑組合施用。抗高血壓劑是降低血壓的活性劑，見WO01/74360，將其引入本文作為參考。從而，根據本發明，提供了治療與血管發生有關的疾病狀態的方法，其包括對溫血動物，如人施用有效量的如上文定義的AZD2171馬來酸鹽和抗高血壓劑的組合。根據本發明的另一個特征，提供了如上文定義的AZD2171馬來酸鹽和抗高血壓劑的組合的用途，用于生產治療溫血動物，如人中與血管發生有關的疾病狀態的藥物。根據本發明的另一個特征，提供了包含如上文定義的AZD2171馬來酸鹽和抗高血壓劑的藥物組合物，其用于治療溫血動物，如人中與血管發生有關的疾病狀態。根據本發明的另一方面，提供了在溫血動物，如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的方法，其包括對所述動物施用有效量的如上文定義的AZD2171馬來酸鹽和抗高血壓劑。根據本發明的另一方面，提供了如上文定義的AZD2171馬來酸鹽和抗高血壓劑的組合的用途，用于生產在溫血動物，如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的藥物。優選的抗高血壓劑是鈣通道阻斷劑、血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張肽II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)、利尿劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑(β-阻斷劑)、血管擴張劑和α-腎上腺素能受體阻斷劑(α-阻斷劑)。特定抗高血壓劑是鈣通道阻斷劑、血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張肽II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)和β-腎上腺素能受體阻斷劑(β-阻斷劑)，特別是鈣通道阻斷劑。如上述的AZD2171馬來酸鹽對于抗血管發生和/或血管滲透減小效應是重要的。預計AZD2171馬來酸鹽可以用于多種疾病狀態，包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴管性水腫、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、子宮內膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網膜血管增生的眼病，包括年齡相關的黃斑變性。癌癥可以影響任何組織并且包括白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。具體地，預計本發明的此類化合物有利地減慢例如，結腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發和復發的實體瘤的生長。更具體地，預計本發明的此類化合物抑制與VEGF相關的任意類型的癌癥，包括白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如，與VEGF相關的那些原發性和復發性實體瘤的生長，特別是抑制它們的生長和擴散嚴重依賴于VEGF的那些腫瘤，例如，結腸、乳腺、前列腺、肺、腦、外陰和皮膚的某些腫瘤。除了用于治療性藥物，上文定義的AZD2171馬來酸鹽還可以用作藥理學工具用來研發和標準化體外和體內測試系統，用以評估VEGF受體賴氨酸激酶活性的抑制劑在實驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果，作為新的治療劑的研究的部分。在WO00/47212中詳述并且用于測試AZD2171的測定法如下(a)體外受體賴氨酸激酶抑制試驗該測定法確定受試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。可以通過完全基因合成(EdwardsM，InternationalBiotechnologyLab5(3)，19-25，1987)或者通過克隆得到編碼VEGF、FGF或EGF受體細胞質結構域的DNA。然后它們可以在適當的表達系統中表達得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，發現通過在昆蟲細胞中表達重組蛋白質得到的VEGF、FGF和EGF受體細胞質結構域表現出內在的酪氨酸激酶活性。對于VEGF受體Flt-1(Genbank登記號X51602)，從cDNA分離了編碼細胞質結構域的大部分的1.7kbDNA片段(從甲硫氨酸783開始并且包括終止密碼子，描述于Shibuyaetal(Oncogene，1990，5519-524))，并將其克隆到桿狀病毒置換型載體(例如，pAcYM1(見TheBaculovirusExpressionSystemALaboratoryGuide，L.A.KingandR.D.Possee，ChapmanandHall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(可以從InvitrogenCorporation得到))。將該重組構建體與病毒DNA(例如，PharmingenBaculoGold)共轉染到昆蟲細胞(例如草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)21(Sf21))以制備重組桿狀病毒。(裝配重組DNA分子和重組桿狀病毒的制備和使用的方法可以見標準教科書，例如，Sambrooketal，1989，Molecularcloning-ALaboratoryManual，2ndedition，ColdSpringHarbourLaboratoryPressandO′Reillyetal，1992，BaculovirusExpressionVeetors-ALaboratoryManual，W.H.FreemanandCo，NewYork)。對于KDR(Genbank登記號L04947)，將從甲硫氨酸806開始的細胞質片段克隆并以類似方式表達。為了表達cFlt-1酪氨酸激酶活性，用噬斑純的cFlt-1重組病毒以3的感染復數感染Sf21細胞并在48小時后收獲。將收獲的細胞用冰預冷的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，然后重懸浮在冰預冷的HNTG/PMSF(20mMHepespH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/vTritonX100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇-二(β氨乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲基磺酰氟化物)；PMSF在臨用前從新鮮制備的甲醇中的100mM溶液加入)，每1千萬個細胞使用1mlHNTG/PMSF。將懸浮液在4℃以13,000轉/分鐘離心10分鐘，然后取出上清液(酶原液)并將其以等分試樣保存在-70℃。通過用酶稀釋劑(100mMHepespH7.4，0.2mM原釩酸鈉，0.1％v/vTritonX100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋在測定中滴定每個新批次的原液酶。對于典型的批次，將原液酶用酶稀釋劑以1∶2000稀釋并將50μl稀釋的酶用于每個測定孔。從含有酪氨酸的隨機共聚物，例如聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(SigmaP3899)制備基質溶液的原液，在-20℃以PBS中的1mg/ml原液保存并用PBS以1∶500稀釋用于平板包被。在測定前一天，將100μl稀釋的基質溶液分散到測定板(Nuncmaxisorp96-孔immunoplates)的所有孔中，將板密封并在4℃放置過夜。在測定當天，棄去基質溶液并將測定板用PBST(含有0.05％v/vTween20的PBS)洗滌一次并用50mMHepespH7.4洗滌一次。用10％二甲基亞砜(DMSO)稀釋受試化合物并將25μl稀釋的化合物轉移到經洗滌的測定板的孔中。“總的”對照孔含有10％DMSO代替化合物。向除了“空白”對照孔之外的所有孔中加入含有8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的25μl40mM氯化鎂(II)，對照孔含有氯化鎂(II)而沒有ATP。為開始反應，將50μl新鮮稀釋的酶加入每孔并在室溫下孵育板20分鐘。然后棄去液體并用PBST洗滌孔兩次。向每孔加入用含有0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST以1∶6000稀釋的100μl小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗體(UpstateBiotechnologyInc.product05-321)并在室溫下孵育板1小時后棄去液體并用PBST洗滌孔兩次。加入用含有0.5％w/vBSA的PBST以1∶500稀釋的100μl辣根過氧化物酶HRP)-連接的綿羊抗小鼠Ig抗體(Amersham產品NXA931)并在室溫孵育板1小時，然后丟棄液體并用PBST洗滌孔兩次。將使用50mgABTS片劑(Boehringer1204521)在50ml新鮮制備的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％高硼酸鈉(每100ml蒸餾水用1磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液與高硼酸鈉(PCSB)膠囊(SigmaP4922)制備)中新鮮制備的2，2’-連氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)100μl加入每孔。然后將平板在室溫下孵育20-60分鐘直到使用平板讀數分光光度計在405nm測量的“總的”對照孔的光密度值接近1.0。“空白”(無ATP)和“總的”(無化合物)對照值用于確定引起50％的酶活性抑制的受試化合物的稀釋范圍。(b)體外HUVEC增殖測定該測定法確定受試化合物抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的生長因子刺激的增殖。將HUVEC細胞在MCDB131(GibcoBRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分離并以1000個細胞/孔的濃度在96孔板中在MCDB131+2％v/vFCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中接種(2到8代)。最少4小時后，對它們施用VEGF(3ng/ml)和化合物。然后將培養物在37℃和7.5％CO2下孵育4天。在第4天，用1μCi/孔氚標記的胸苷(Amersham產品TRA61)脈沖并孵育4小時。用96孔板收獲器(Tomtek)收獲細胞然后用Beta平板計數器測定氚的摻入。放射性向細胞的摻入(表示為cpm)用于測量化合物對生長因子刺激的細胞增殖的抑制。該方法還用于評估化合物對基礎HUVEC生長的作用(即，不加入外源VEGF時MCDB131+2％v/vFCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中內皮細胞增殖)。(c)體內實體瘤疾病模型該試驗測量化合物抑制實體瘤生長的能力。通過皮下注射100μl無血清培養基中Matrigel的50％(v/v)溶液中的1×106Calu-6細胞/小鼠，在雌性無胸腺的Swissnu/nu小鼠的側腹建立CaLu-6腫瘤異種移植物。細胞植入后10天，將小鼠分成8組，每組8-10只，以便實現可比較的組平均大小。用游標卡尺測量腫瘤并如下計算體積(lxw)x√(lxw)x(π/6)，其中l是最長的直徑，w是與最長直徑垂直的直徑。每天經口施用受試化合物最少21天，對照動物接受化合物稀釋液。每周測量腫瘤兩次。通過用StudentTtest和/或Mann-Whitney秩和檢驗比較對照組與治療組的平均腫瘤體積來計算生長抑制的水平。當p＜0.05時認為化合物治療的抑制效果是顯著的。可以通過已知可以應用于制備化學相關的化合物的任意方法準備如上文定義的AZD2171馬來酸鹽。此類方法包括例如，在國際專利申請號WO00/47212中闡明的方法，將所述文獻引入本文作為參考。此類方法還包括例如，固相合成。提供此類方法作為本發明的另一特征并且在下文中描述。可以通過有機化學的標準方法得到必要的起始物質。可以根據WO00/47212中描述的任一種方法制備AZD2171游離堿，具體見WO00/47212的實施例240。備選地，可以通過有機化學家的普通技術內的與所闡明的那些方法相似的方法得到必要的起始物質。下面的方法(a)、(b)和(c)構成了本發明的其他特征。合成AZD2171馬來酸鹽形式A(a)此類方法提供了本發明的另一方面并且包括，例如步驟(i)在有機溶劑中溶解AZD2171游離堿以形成溶液；(ii)加入馬來酸的水溶液或者加入馬來酸在有機溶劑中的溶液；(iii)允許發生自發成核；(iv)任選分離所形成的AZD2171形式A和B的結晶混合物；(v)在溶劑，例如甲醇中使混合物成漿狀，直到所有AZD2171馬來酸鹽都是形式A，(如可以通過X射線粉末衍射確定)，例如，這可以花費4天；并(vi)分離所形成的結晶固體。(b)另一種此類方法提供了本發明的另一方面并且包括例如，步驟(i)在有機溶劑中溶解AZD2171游離堿以形成溶液；(ii)加入馬來酸的水溶液或者加入馬來酸在有機溶劑中的溶液；(iii)通過加熱或者加入更多溶劑，并加入AZD2171馬來酸形式A的種子引發AZD2171馬來酸鹽形式A的結晶；和(iv)分離所形成的結晶固體。對于(a)和(b)的部分(i)，如果需要，可以加熱回流混合物直到發生溶解。備選地，如果已經發生了所有固體物質的或多或少的溶解，那么可以例如加熱混合物到小于溶劑的回流溫度的溫度。應理解通過過濾升溫的混合物可以除去小量不溶性物質。對于(a)和(b)的部分(i)，有機溶劑優選為醇，例如，甲醇或異丙醇。對于(a)和(b)的部分(ii)，有機溶劑優選為醇，例如，甲醇。(C)合成AZD2171馬來酸鹽形式B此類方法提供了本發明的另一方面并且包括例如，步驟(i)在有機溶劑中溶解AZD2171馬來酸鹽以形成溶液；(ii)向溶液加入溶劑，其中AZD2171馬來酸鹽在該溶劑中的溶解度低于在NMP中的溶解度，所述溶劑為例如甲苯或者乙酸乙酯；(iii)然后發生AZD2171馬來酸鹽形式B的結晶；和(iv)分離所形成的結晶固體。在(c)中，優選的有機溶劑是高度增溶溶劑，如1-甲基-2-吡咯烷酮。對于(c)的部分(i)，如果需要，可以將混合物加熱回流直到發生溶解。備選地，如果已經發生了所有固體物質的或多或少的溶解，那么可以例如加熱混合物到小于溶劑的回流溫度的溫度。將理解通過過濾升溫的混合物可以除去小量不溶性物質。在上面的(a)、(b)和(c)中，可以通過任意常規方法，例如，通過過濾可以分離所形成的結晶固體。以下將通過下面的非限制性實例、數據和附圖闡明本發明，除非另有說明，其中(i)通過真空旋轉蒸發進行蒸發并在除去殘留固體，處理步驟在通過過濾除去殘余固體如干燥劑后進行；(ii)給出的產率僅用于說明并且不一定是可得到的最大產率；(iii)熔點是未校正的并且使用MettlerDSC820e測定；(iv)通過核(通常質子)磁共振(NMR)和質譜技術證實式I的終產物的結構；在δ刻度上測量質子磁共振化學位移值，峰的多樣性表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；m，多峰；br，寬的；q，四重峰，quin，五重峰；所有樣品都在d6-DMSO中以300K在BrukerDPX400MHz上運行，16次掃描，脈沖重復時間10秒；(v)通常不完全表征中間產物，通過NMR分析評估純度；和(vi)使用下面的縮寫DMSO二甲基亞砜NMP1-甲基-2-吡咯烷酮實施例1AZD2171馬來酸鹽形式A在氮氣的惰性氣氛下，用異丙醇(58.8mL)使AZD2171粗品游離堿(4.52g)(例如以WO00/47212的實施例240中描述的方式制備)成為漿液。回流下加熱混合物15分鐘得到澄清的深色溶液。將混合物冷卻到75℃并加入炭(0.226g)。將混合物再次加熱回流并保持回流1小時。然后趁熱過濾混合物。用熱異丙醇(9mL)洗滌炭濾餅。調節組合的濾液和洗滌液的溫度到55℃并在5分鐘內逐滴加入溶于水(2.71mL)的馬來酸(1.173g)的預過濾的溶液。以前結晶的粗品游離堿在加入期間溶解。加入linewash水(0.9mL)。使混合物保持在55℃15分鐘并加入AZD2171馬來酸鹽形式A(0.023g)的種子。混合物在55℃保持4小時。在4小時的保持期間結晶變得確定。在8小時內冷卻混合物到0℃。將混合物保持在0℃最少8小時。過濾混合物。用異丙醇(9mL)洗滌濾餅。將固體在真空烘箱中在50℃干燥得到4-([4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉馬來酸鹽形式A。1HNMR光譜(400MHz，DMSO)11.36(s，1H)，8.53(s，1H)，7.65(s，1H)，7.43(s，1H)，7.18(d，1H)，7.01(d，1H)，6.25(s，1H)，6.04(s，2H)，4.33(t，2H)，4.02(s，3H)，3.26-3.3.70(b，4H)，2.44，(s，3H)，2.24(m，2H)，2.02(m，4H).m.p.DSC分析在198.3℃開始熔解，在200.08℃達到峰值實施例2AZD2171馬來酸鹽形式A在氮氣的惰性氣氛下，在容器1中將AZD2171粗品游離堿(23.0g)(如WO00/47212的實施例240中描述的制備)在甲醇(223mL)中調成漿液。通過保持在真空中對混合物脫氣然后對真空釋放氮氣。這重復5次。然后將漿液加熱回流并保持15分鐘得到澄清的、暗褐色溶液。將溶液冷卻到60℃，然后通過Celite墊(4.00g)過濾到容器2中。將Celite墊用熱(60℃)甲醇(78mL)洗滌，濾液再次進入容器2中。然后向容器1加入甲醇(111mL)，將其冷卻到0℃。然后向容器1加入馬來酸(5.50g)并在0℃攪拌混合物15分鐘直到所有的馬來酸已經溶解。然后將容器1的內容物通過內嵌的濾器裝入容器2中同時保持溫度高于52℃。在55℃向容器2加入AZD2171馬來酸鹽形式A的種子(0.0454g)并保持混合物在55℃3小時。然后在7小時內冷卻混合物到40℃，并在6小時內進一步冷卻到-5℃。過濾固體并用-5℃的甲醇(100mL)洗滌。產物在真空烘箱中干燥24小時得到4-([4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉馬來酸鹽形式A。實施例3AZD2171馬來酸鹽形式BAZD2171馬來酸鹽形式A(2.31g)溶解在溫(～50℃)NMP中。在環境溫度下2分鐘內將該溶液逐滴加入甲苯(23mL)中。物質最初沉淀為固體，然后變成油，然后又變成固體。在環境溫度下攪拌10分鐘后，將固體過濾并用甲苯(10ml)洗滌。將固體在真空烘箱中環境溫度下過夜干燥得到4-[4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉馬來酸鹽形式B。m.p.DSC分析在194.43℃開始熔解，在195.97℃達到峰值附圖簡述圖1AZD2171游離堿一水合物的DSC和TGA差示熱分析圖-在水平軸上標繪溫度(℃)，縱軸上為熱流/％重量損失。圖2AZD2171游離堿的X射線粉末衍射圖-在水平軸上標繪2θ值，縱軸上標繪相對線強度(計數)。圖3加熱到100℃的AZD2171游離堿的X射線粉末衍射圖-在水平軸上標繪2θ值，縱軸上標繪相對線強度(計數)。圖4微粉化的AZD2171游離堿的X射線粉末衍射圖-在水平軸上標繪2θ值，縱軸上標繪相對線強度(計數)。圖5AZD2171馬來酸鹽形式A的X射線粉末衍射圖-在水平軸上標繪2θ值，縱軸上標繪相對線強度(計數)。圖6AZD2171馬來酸鹽形式A的DSC差示熱分析圖-在水平軸上標繪溫度(℃)，縱軸上標繪吸熱熱流(毫瓦(mW))。圖725℃下AZD2171馬來酸鹽形式A蒸汽吸收等溫線-在水平軸上標繪目的相對適度(RH)(％)，在縱軸上標繪干質量的改變(％)。圖8AZD2171馬來酸鹽形式B的X射線粉末衍射圖-在水平軸上標繪2θ值，縱軸上標繪相對線強度(計數)。圖9AZD2171馬來酸鹽形式B的DSC差示熱分析圖-在水平軸上標繪溫度(℃)，縱軸上標繪吸熱熱流(毫瓦(mW))。圖10AZD2171馬來酸鹽漿液實驗的X射線粉末衍射圖-在水平軸上標繪2θ值，縱軸上標繪相對線強度(計數)。所用的技術細節X射線粉末衍射表5*相對強度來自固定狹縫時測量的衍射圖分析儀器SiemensD5000通過將晶體鹽的樣品放置在Siemenssinglesiliconcrystal(SSC)薄片支架上并用顯微鏡載玻片將樣品擴散成薄層以確定X射線粉末衍射光譜。將樣品以30轉/分鐘旋轉(以改善計數統計)并用X射線照射，所述X射線通過以40kV和40mA操作的銅長細聚焦管產生并且波長為1.5406埃。準直X線源穿過設置在V20的自動可調的發散狹縫并且反射的輻射導向2mm防散射狹縫和0.2mm檢測狹縫。樣品以theta-theta模式在2度到40度2-theta范圍內暴露1秒/0.02度2-theta增量(連續掃描模式)。運行時間為31分鐘41秒。儀器裝備作為檢測器的閃爍計數器。通過運行Diffract+軟件的DellOptiplex686NT4.0Workstation進行控制和數據捕獲。X射線粉末衍射領域的技術人員將認識到峰的相對強度可以受到例如大小大于30微米的顆粒和非單一縱橫比的影響，非單一縱橫比可以影響樣品的分析。技術人員將還認識到反射的位置可以受到樣品在衍射儀中的精確高度和衍射儀的零校準的影響。樣品表面的平面度也可以有小的影響。因此，不應將所給出的衍射圖認為是絕對值。篩濾/微粉化AZD2171游離堿在微粉化前使用1mm不銹鋼篩篩濾，將堿用于產物收集和手工直接送入粉碎機。篩濾約7.5gAZD2171游離堿。使用清潔的S/Slined2”粉碎機。手工送入速率每分鐘約2/3g。碾磨氣壓范圍10/20psi(0.67/1.33大氣壓)。Venturi氣壓范圍20/25psi(1.33/1.67大氣壓)。動態蒸汽吸收分析儀器表面測量系統動態蒸汽吸收分析儀(SurfaceMeasurementsSystemsDynamicVapourSorptionAnalyser)。25℃將石英容器中含有的約5mg物質以一式兩份置于下面的相對適度(RH)的濕潤氮氣中0，20，40，60，80，95，80，60，40，20，0％RH。差示掃描量熱法分析儀器MettlerDSC820e.通常將裝有穿孔蓋的40μl鋁鍋中所含小于5mg物質以每分鐘10℃的恒定加熱速率加熱，溫度范圍為到25℃到325℃。利用采用氮氣的吹掃氣-流速為100ml/分鐘。熱重量分析分析儀器MettlerTG851.通常將70μl氧化鋁坩堝中所含的3到12mg物質以每分鐘10℃的恒定加熱速率，溫度范圍為從25℃加熱到325℃。利用采用氦氣的吹掃氣-流速為50ml/分鐘。KarlFischer水含量分析儀器MitsubishiMoistureMeterCA-05.通常使用約50mg物質。權利要求1.AZD2171的馬來酸鹽。2.根據權利要求1的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式A。3.根據權利要求1的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式B。4.根據權利要求2的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式A，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5°有至少一個特定峰。5.根據權利要求2的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式A，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝16.4°有至少一個特定峰。6.根據權利要求2的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式A，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5°和16.4°有至少兩個特定峰。7.根據權利要求2的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式A，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝21.5、16.4、24.4、20.7、25.0、16.9、12.1、22.2、17.4和17.6°有特定峰。8.根據權利要求2的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式A，其中所述鹽具有與圖5中所示的X射線粉末衍射圖基本相同的X射線粉末衍射圖。9.根據權利要求3的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式B，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝24.2°有至少一個特定峰。10.根據權利要求3的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式B，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝22.7°有至少一個特定峰。11.根據權利要求3的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式B，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝24.2°和22.7°有至少兩個特定峰。12.根據權利要求3的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式B，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖在約2-theta＝24.2、22.7、15.7、12.0、27.1、25.0、17.7、15.0、23.1和12.6°有特定峰。13.根據權利要求3的AZD2171的馬來酸鹽，其為結晶形式形式B，其中所述鹽具有與圖8中所示的X射線粉末衍射圖基本相同的X射線粉末衍射圖。14.藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑或載體結合的權利要求1的AZD2171的馬來酸鹽。15.根據權利要求14的藥物組合物，其中AZD2171馬來酸鹽是結晶形式形式A。16.根據權利要求14的藥物組合物，其中AZD2171馬來酸鹽是結晶形式形式B。17.制備如權利要求2中要求保護的結晶形式的形式A的AZD2171的馬來酸鹽的方法，其包括(i)將AZD2171游離堿溶解在有機溶劑中形成溶液；(ii)加入馬來酸的水溶液或者加入馬來酸在有機溶劑中的溶液；(iii)允許發生自發成核；(iv)使混合物在溶劑中成為漿液直到所有AZD2171馬來酸鹽都是形式A；和(v)分離所形成的結晶固體。18.制備如權利要求2中要求保護的結晶形式的形式A的AZD2171的馬來酸鹽的方法，其包括(i)將AZD2171游離堿溶解在有機溶劑中形成溶液；(ii)加入馬來酸的水溶液或者加入馬來酸在有機溶劑中的溶液；(iii)得到溶液并加入AZD2171馬來酸鹽形式A的種子以引發AZD2171馬來酸鹽形式A的結晶；和(iv)分離所形成的結晶固體。19.制備如權利要求3中要求保護的結晶形式的形式B的AZD2171的馬來酸鹽的方法，其包括(i)將AZD2171馬來酸鹽溶解在有機溶劑中形成溶液；(ii)將所述溶液加入到溶劑中，其中AZD2171馬來酸鹽在該溶劑中的溶解度小于在NMP中的溶解度；(iii)然后發生AZD2171馬來酸鹽形式B的結晶；和(iv)分離所形成的結晶固體。20.如權利要求1中要求保護的AZD2171的馬來酸鹽的用途，用于生產用于在溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的藥物。21.在需要治療的溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的方法，其包括對所述動物施用有效量的如權利要求1中要求保護的AZD2171的馬來酸鹽。全文摘要本發明涉及AZD2171馬來酸鹽，涉及AZD2171馬來酸鹽的特定結晶形式，涉及它們的制備方法，涉及含有它們作為活性成分的藥物組合物，涉及它們在生產用于在溫血動物如人中產生抗血管發生和/或血管滲透性減小效應的藥物的用途，還涉及它們用于治療與血管發生和/或增加的血管滲透性有關的疾病狀態的方法的用途。文檔編號A61P35/00GK1898232SQ200480038665公開日2007年1月17日申請日期2004年12月18日優先權日2003年12月24日發明者J·麥卡布申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司