消費者定制的劑型的制作方法

專利名稱：消費者定制的劑型的制作方法
技術領域：
本發明提供了一種由消費者定制劑型的方法。
背景技術：
藥物劑型的味道、顏色和質地是患者服從給藥方案的重要因素。由于藥物活性成分通常有例如使人不愉快的味道和質地，因此本領域已經開發了許多掩蔽味道和掩蔽質地的技術。然而，這種技術通常在劑型制造中使用，因此無法達到高消費者定制水平。不幸的是，不同的患者通常喜歡不同的產品品質、厭惡某些產品品質。兒科患者對于味道和質地要求尤其苛刻，這使得對他們給藥尤其困難。
藥劑師有時會為患者定制香味劑型。然而目前實踐起來會有一些限制。首先，不是所有的芳香劑都與所有的賦形劑，尤其是用于液體劑型的賦形劑如混懸劑載體在物理上和/或化學上相容。因此，通常需要檢測已知芳香劑和將與它們組合的液體劑型的相容性和穩定性。其次，在預調味的液體產品中加入市售的香味系統可能會使香味不兼容。某些香味會淹沒其它香味，或者一種香味的某些“不利氣味(off-notes)”在其它香味的存在下會增強。第三，藥劑師使用的芳香劑通常是需要專業培訓才能使用的高度濃縮的組合物。它們不適合消費者使用。
一種制備調味的液體藥物，尤其是兒科制劑，的方法公開在美國專利No.6,428,808B1中。該方法包括在具有無法接受的味道的未調味的液體藥物中加入調味載體。
申請人現在發現，通過提供用戶化制劑(customization agent)，即尤其是芳香劑、甜味劑或質地調節劑(texturizing agent)等適合在給藥之前與劑型混合的用戶化制劑，則可由消費者直接定制藥物劑型。尤其適合將芳香劑加入已經具有第一種香味的劑型中，從而使已經提供給消費者的劑型具有至少幾種香味，這些味道可在給藥前根據需要隨后定制。
發明概述本發明提供了一種由用戶確定藥物劑型的甜味的方法，該方法包括為消費者提供a)甜度指數小于約0.6的液體藥物劑型，和b)含有甜味劑的用戶化制劑，所述用戶化制劑可與所述劑型在物理上和化學上相容，從而消費者可將所述用戶化制劑與所述劑型混合以制成定制的劑型。
本發明還提供了一種由用戶確定液體藥物劑型的香味的方法，該方法包括為消費者提供a)含有第一芳香劑的液體藥物劑型，和b)含有第二芳香劑的用戶化制劑，所述用戶化制劑可與所述劑型在物理上和化學上相容，從而消費者可將所述用戶化制劑與所述藥物劑型混合以制成定制的劑型。
本發明還提供了試劑盒，該試劑盒包括a)含有一種或多種藥物劑型的第一容器；和b)含有一種或多種與所述劑型在物理上和化學上相容的用戶化制劑的第二容器。
本發明還提供了一種液體藥物劑型，所述劑型包含具有活性成分的液體基質、具有第一種香味的第一芳香劑以及許多含有具有第二種香味的第二芳香劑的顆粒。
發明詳述術語“劑型”在文中用于任何設計含有具體預定量(劑量)的某種成分(例如下述活性成分)的組合物。本發明的劑型是用來將藥物活性成分遞送到人胃腸道的口服給藥的液體、固體或半固體產品。在一實施方案中，所述劑型是液體。例如，它可以是糖漿劑、混懸劑、溶液劑或乳劑。它可以液體形式或以可再次配成液體形式的固體提供給消費者。另一實施方案中，本發明的劑型可以是粉末劑、囊劑或散劑等多顆粒固體。另一實施方案中，本發明的劑型可以是半固體，如凝膠、布丁或慕思。優選地，所述劑型是非處方產品，即無需醫生處方即可購買。
本發明使用的合適的活性成分包括如藥物、礦物質、維生素和其他營養藥、口腔護理劑、食用香料和它們的混合物。合適的藥物包括鎮痛藥、抗炎劑、抗關節炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、止咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗脹氣藥、抗真菌藥、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張藥、心血管藥、中樞神經系統藥、中樞神經系統興奮劑、減充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸道藥、偏頭痛藥、暈動病產品、粘液溶解劑、肌肉弛緩劑、骨質疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷類、呼吸制劑、助眠劑、泌尿道制劑和它們的混合物。
合適的口腔護劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、牙齒腐蝕抑制劑、局部麻醉劑、粘膜保護劑等。
合適的食用香料包括薄荷腦、薄荷、薄荷香精、水果香精、巧克力、香草、泡泡糖香精、咖啡香精、液體香精和混合物等。
合適的胃腸道藥物的例子包括抗酸藥如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥化鋁碳酸鈉(dihydroxyalumium sodium carbonate)；輕瀉藥如比沙可啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和去氫膽酸及它們的混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替丁；質子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細胞保護劑如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸道促動藥如普盧卡必利，針對幽門螺桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環素和甲硝唑；止瀉藥如地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；止吐藥如昂丹司瓊；鎮痛藥如美沙拉秦。
本發明的一個實施方案中，一種或多種活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸藥以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。
在另一個實施方案中，一種或多種活性成分可選自鎮痛藥、抗炎劑和退熱藥，如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物，如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸、托美等；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸等；聯苯甲酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；和昔康類藥物，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個優選實施方案中，在本發明的一個優選實施方案中，活性成分選自丙酸衍生物類NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普、普拉洛芬、舒洛芬和藥學上可接受的鹽、衍生物和它們的復方。在本發明的一個優選實施方案中，活性成分可選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。
在本發明的另一個實施方案中，至少一種活性成分可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那么敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉明(doxilamine)、諾阿斯米唑、西替利嗪、它們的混合物以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。在一具體實施方案中，所述活性成分可選自非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、諾阿斯米唑、西替利嗪以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。
合適的聚二甲基硅氧烷類的例子，包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，由美國專利4,906,478；5,275,822和6,103,260公開。本文中使用的術語“西甲硅油”指的是聚二甲基硅氧烷的大類，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
可用于本發明的其它水溶性藥物活性成分的例子包括但不限于鎮痛藥，如APAP和布洛芬；心血管藥，例如強心苷、氯貝特和普羅布可；降血糖藥；鎮靜藥/安眠藥，例如巴比妥類、雙硫侖和格魯米特；抗癲癇藥，例如美芬妥英，苯妥英和苯琥胺；心理藥劑，例如奮乃靜；鎮痛藥、解熱藥和抗炎藥，例如萘普生、羥可酮、消炎痛和保泰松；抗腫瘤藥，如環己亞硝脲；以及抗微生物藥，如依托紅霉素。
劑型和用戶化制劑一起提供給最終消費者。所述用戶化制劑在物理和化學上與所述劑型相容。因此，所述用戶化制劑可由消費者在購買后和給藥前方便地與所述劑型混合。與藥劑師使用的已知芳香劑不同，本發明的用戶化制劑不需要專門的操作和測量，并被配制成消費者立即可使用的形式。
盡管這里的描述是將一種劑型與一種用戶化制劑混合，但應理解，也可使用多種劑型或多種用戶化制劑。此外，一種用戶化制劑中可含有兩種或多種著色劑或者是芳香劑和質地調節劑。或者可將一種用戶化制劑加入兩種劑型的混合物中，等等。
所述劑型和用戶化制劑由消費者混合。這種混合可任選通過混合、攪拌、振蕩等將其中一種加到另一種中來完成。混合可在給藥前數小時或數天進行，或就在給藥前進行。優選地，混合在給藥前進行，例如30分鐘內，更優選在給藥前立即進行，例如5分鐘內。可任選與混合說明一起為消費者提供所述劑型和用戶化制劑。這種說明宜指導消費者如何恰在給藥前混合所述劑型和用戶化制劑。一實施方案中，說明可包括振蕩或攪拌。另一實施方案中，不需要混合。在一具體的實施方案中，指示消費者將用戶化制劑撒布到測定劑量的劑型頂部。有利的是，可直接在將給予患者定制劑型的單位劑量容器中混合所述劑型和用戶化制劑。
例如，所述用戶化制劑可含有一種或多種芳香劑、香味修飾劑、甜味劑、感覺劑(sensation agent)、著色劑或質地調節劑。合適的芳香劑包括香料化學領域已知的賦予可食用產品所需香味的那些化合物或化合物的復雜混合物。合適的香味修飾劑包括香料化學領域已知的用來修飾其它化合物味道的那些化合物，例如苦味掩蔽劑等。合適的甜味劑包括糖類，如蔗糖、葡萄糖、果糖等；多羥基醇，如甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇等；以及高強度甜味劑，如糖精、阿斯巴特、乙酰舒泛、三氯蔗糖、甜蜜素以及它們的藥學上可接受的鹽；以及它們的混合物。合適的感覺劑包括可從International Flavors and Fragrances，Inc.等香料公司購得的那些化合物和化合物的復雜混合物，已知它們對舌頭或者口腔或咽喉粘膜有冷卻、升溫、誘導唾液分泌誘導、收斂、蜂鳴(buzzing)或麻刺作用。合適的著色劑包括本領域已知的FD&C染料和色錠。
所述用戶化制劑可以是固體、半固體或液體形式。例如，所述用戶化制劑可以是固體，如顆粒、膜片(flaked film)、晶體、粉末(例如藥囊)、團聚物、珠、條帶、纖維、膜、藥片或膠囊。所述用戶化制劑可以是液體，如糖漿劑、混懸劑、溶液劑或乳劑。所述用戶化制劑可溶于所述液體劑型或者可分散在所述液體劑型中。
在某些優選的實施方案中，用戶化制劑為膜片形式。這種膜片可用來輸送芳香劑、香味修飾劑、感覺劑、質地調節劑、著色劑、甜味劑等。某些實施方案中，由于所述膜片在所述液體劑型被吞咽之后能長時間留在口腔中，因此宜用來賦予長時間持續的第二種香味。此外，這種膜片不會使液體劑型具有沙粒樣的質地。
合適的膜片可從Watson Foods購得，作為“可食閃光體(edible glitter)”。這些“可食閃光體”包含藻酸鈉和FDA、EU或Natural批準的著色劑或芳香劑；“不溶性可食閃光體”包含藻酸鈉和FDA、EU或Natural批準的著色劑或芳香劑；“慢溶解可食閃光體WT-7474”包含藻酸鈉和FDA、EU或Natural批準的著色劑或芳香劑；以及任選的檸檬酸；“可溶性可食閃光體F290”包含阿拉伯膠和FDA、EU或Natural批準的著色劑或芳香劑。其它合適的膜片可從Aquafilm，LLC購得。所述膜片可通過粉碎含有合適的成膜材料的可食膜制得。制藥領域已知的任何成膜劑都適合制備本發明的膜片。合適的成膜劑包括但不限于阿拉伯膠、支鏈淀粉、淀粉、麥芽糊精、果膠、羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、角叉菜膠、以及它們的衍生物和組合物。合適的膜片的長度或寬度約4760-590微米(約4-30目)，例如約2380微米(約8目)。
在某些任選的實施方案中，所述用戶化制劑包含膜片，所述膜片可含有多個層，例如它們可以是含有兩個或多個薄膜層的多層。層壓層作為控制膜片物理特性的功能元件特別有用，所述特性例如生物粘附、溶出度特性等。所述層壓層還可包含洞或孔。在一具體的實施方案中，所述用戶化制劑是厚度約為0.01-0.25mm，例如約0.02-0.08mm的單層或多層膜片。
膜片在消費者加入后分散在所述劑型中，宜在一段時間內保持未溶狀態直到被患者服用。所述膜片宜保持基本未溶至少約1分鐘，例如至少約3分鐘，至少約5分鐘。基本未溶是指所述膜片可作為異物被肉眼檢測，并且至少保持一些它們的氣味。
在本發明的一個實施方案中，所述用戶化制劑包括甜味劑。這里，最初制劑的甜度指數小于約0.6。加入包含甜味劑的用戶化制劑可使所述劑型的甜度升高到至少約0.9，例如至少約1.0，至少約1.5，或至少約2.0。術語“甜度指數”在文中用來描述所述劑型相對于蔗糖的甜度水平。規定作為標準的蔗糖的甜度指數為1。例如，一些已知甜味化合物的甜度指數如下
山梨糖醇0.54-0.7右旋糖 0.6甘露醇 0.7蔗糖1.055％高果糖玉米糖漿 1.0木糖醇 1.0果糖1.2-1.7甜蜜素 30阿斯巴特180乙酰舒泛鉀 200糖精300三氯蔗糖600Talin 2000-3000在用戶化制劑包含甜味劑的實施方案中，在定制之前所述劑型可含有相同的甜味劑、不同的甜味劑，或者在一具體的實施方案中，根本不含甜味劑。某些實施方案中，所述劑型基本上不含要被遞送的具體甜味劑。例如，要被遞送的甜味劑可選自高強度甜味劑，而所述劑型可基本上不含高強度甜味劑。“高強度甜味劑”在文中是指甜度指數大于1.0的甜味劑。用于所述用戶化制劑的合適的高強度甜味劑包括但不限于阿斯巴特、三氯蔗糖、乙酰舒泛、糖精以及它們的藥學上可接受的鹽和組合物。
在本發明的一個實施方案中，所述用戶化制劑包含著色劑。這里，所述劑型可以是無色液體(即清澈或不透明的)或具有第一種顏色。如果所述劑型具有由第一著色劑提供的第一種顏色，則用戶化制劑具有由第二著色劑提供的第二種顏色，所述第二種顏色優選，但不是必需的，不同于第一種顏色。將所述劑型和用戶化制劑混合之后，最終產品即定制的制劑可呈現用戶化制劑的顏色，或變成一種全新的顏色。如果該劑型最初具有第一種顏色，則定制的劑型可顯示出兩種顏色，即每種顏色有明確的區域，例如是兩種顏色構成的渦漩或是一種顏色在另一種顏色內形成較小或較大的區域(即，點)。
在本發明的另一實施方案中，所述用戶化制劑包含芳香劑。在該實施方案中，所述劑型包含具有第一種香味的第一芳香劑，而用戶化制劑包含具有第二種香味的第二芳香劑。這樣做的優點在于，所述劑型總在消費者掌握之中，至少具有一些可接受的香味。不含任何芳香劑的劑型的味道通常是不好的。意外攝入未經調味的劑型，盡管無害，但可使患者尤其是兒科患者不愿意繼續服藥。因此劑型具有至少一些可接受的香味是需要的。
所述第一種和第二種香味宜不相同，但這不是必需的。因此，所述定制的劑型可呈現出第二種香味，或者可被賦予一種新的、第三種香味。或者，所述劑型可被賦予雙重香味，即患者可同時察覺出第一種和第二種香味。
在一實施方案中，所述定制的劑型為患者連續遞送香味，即患者可先覺察出第一種香味，然后是第二種香味，或者反之亦然。一實施方案中，例如，患者在一段時間內只察覺出第一種香味而基本上察覺不到第二種香味，然后任選地，患者在一段時間內可察覺出兩種香味，但其強度水平不同，最后的一段時間內，患者察覺出第二種香味而基本上察覺不到第一種香味。另一實施方案中，患者最初察覺出第一種和第二種香味，接下來的一段時間內，第一種香味的強度降低，在第一種香味降低或終止后，患者繼續察覺到第二種香味。
例如，芳香劑可保留在口腔中直到所有的或基本上所有的液體劑型都被吞服，因此患者在吞下劑型之后仍能察覺到第二種香味。所述芳香劑可以是特定形狀或其它物理和化學特性的固體，它們在口腔中具有一定粘附力或表面張力。在一具體的實施方案中，所述芳香劑為膜片形式，膜片在與劑型混合后懸浮在劑型中。這種膜片的厚度優選約為0.05mm，它們附在口腔表面并且保留在遠處直到所有劑型都被吞下。
合適的芳香劑是，例如，購自各種香料公司的化學物質的專有混合物，所述公司例如有International Flavors and Fragrances、Busch Boake Allen和Firmenich。這些芳香劑的典型香味包括但不限于水果香味，如櫻桃、漿果、柑桔、蘋果、葡萄、西瓜等；糖果香味，如巧克力、香草、焦糖、泡泡糖、棉花糖等；以及薄荷香味，如薄荷、留蘭香、肉桂、薄荷腦等。
在本發明的另一實施方案中，所述用戶化制劑包含質地調節劑。這里，所述劑型最初可具有一種柔滑、沙礫感或其它第一質地。所述質地調節劑可具有不同于或類似于第一質地的第二質地。將所述劑型和用戶化制劑混合之后，所述劑型可呈現質地調節劑的質地，或具有一種全新質地。定制的劑型呈現出雙重質地，即每種質地的范圍可分辨出來，例如是兩種不同質地的渦漩或者是一種質地在另一種質地內形成較小或較大面積。
某些實施方案中，所述用戶化制劑被包裝成適合定制一種單位劑量液體劑型的單位量。例如，所述液體劑型的劑量通常為1-4茶匙，這取決于患者的年齡和體重。此時，用戶化制劑的單位量將適合定制約1-4茶匙液體劑型。在一種這樣的實施方案中，其中的用戶化制劑為多顆粒固體的形式，例如干粉、顆粒、晶體或粉末的膜片，所述用戶化制劑可以水泡、小袋或短桿的形式提供，其形狀有助于將多顆粒固體用戶化制劑加入單位劑量的液體劑型中。
在某些其它實施方案中，所述用戶化制劑的包裝量適合定制一瓶液體劑型。例如，1瓶液體劑型可含有1盎司、2盎司、3盎司、4盎司或6盎司的液體劑型。在一種這樣的實施方案中，其中所述用戶化制劑為多顆粒固體形式，如干粉、顆粒、晶體或粉碎的膜片，所述用戶化制劑可以水泡、小袋、杯或密封的桿提供，其形狀有助于將多顆粒固體用戶化制劑加入液體劑型的瓶子中。在這樣的實施方案中，所述用戶化制劑被設計成且經過檢測是在整個瓶子的典型使用壽命內與液體劑型在物理和化學上相容的。
本發明還提供了試劑盒，其中包含一種或多種將與一種或多種劑型混合的用戶化制劑。一實施方案中，該試劑盒包括含有一種或多種劑型的第一容器和含有一種或多種上述用戶化制劑的第二容器。所述第一容器可含有多劑量相同的劑型或多種不同劑型。同樣，所述第二容器可含有多種相同的用戶化制劑或多種不同的用戶化制劑。另一實施方案中，所述試劑盒至少包括含有一種或多種劑型劑量的第一容器和多個含有測定劑量的用戶化制劑的容器。在一具體的實施方案中，所述試劑盒包含與由該試劑盒提供和/或單獨購買的劑型一起使用的用戶化制劑。所述試劑盒可包括混合和/或使用所述劑型和用戶化制劑的說明書。
第一容器或所述劑型的容器可以是，例如，瓶子、小袋、單位劑量的杯子或包含多個單位劑量容器的較大容器。第二容器或多個用戶化制劑的容器可以是水泡、小袋、杯子、桿、瓶子、滴管或火柴紙板(matchbook)，或者是含有多個單位劑量容器的較大容器。
在某些優選的實施方案中，所述試劑盒包含多個容器，每個含有測定量的用戶化制劑，各個容器中用戶化制劑的量為適合定制一個單位劑量劑型的單位量。在這些實施方案中，用戶化制劑容器的數目宜根據試劑盒中劑型的劑量數做出相應的選擇。例如，一瓶4盎司的每茶匙含有160mg醋氨酚的醋氨酚混懸劑中包含約8-24份劑量，這取決于患者的年齡和體重。因此，所述試劑盒通常含有約8-24，例如約12-20個用戶化制劑的單個容器。
所述試劑盒可包含任何數量的劑型容器以及任何數量的用戶化制劑的容器。例如，試劑盒可含有2個2盎司的液體劑型藥瓶以及約12-24個用戶化制劑的單位量容器。在另一個實施例中，試劑盒可含有2個4盎司的液體劑型藥瓶以及約24-40個用戶化制劑的單位量容器。在另一個實施例中，試劑盒可含有1個4盎司的液體劑型藥瓶以及約8-24個用戶化制劑的單位量容器。
一實施方案中，所述劑型包括含有活性成分的液體基質、具有第一種香味的第一芳香劑和許多含有具有第二種香味的第二芳香劑的顆粒。所述液體基質可以是流體或半流體的，因此劑型可以是糖漿劑、混懸劑、溶液劑或乳劑形式。所述活性成分和第一芳香劑可溶于液體基質或懸浮在液體基質中，這取決于液體基質、活性成分和第一芳香劑的性質。含有第二芳香劑的顆粒懸浮在液體基質中，在優選的實施方案中包括上述膜片。
在某些優選的實施方案中，所述劑型是含有至少一種活性成分和合適的懸浮載體的口服液體藥物混懸劑。在藥物混懸劑中，通常至少一種活性成分基本上以未溶解的固體顆粒形式存在。在本發明的某些實施方案中，懸浮的顆粒包含活性成分。它們在文中被稱為“活性顆粒”或“活性成分顆粒”。一實施方案中，懸浮的顆粒是基本上純的活性成分的晶體，其粒度中值(d50％)約為5-11微米。另一實施方案中，懸浮的顆粒是含有活性成分的團聚物，例如顆粒。另一實施方案中，懸浮顆粒的表面還有涂層，例如用來掩蔽味道或改進釋放的聚合物涂層。合適的顆粒涂層系統是本領域已知的。
所述一種或多種活性成分以治療優選例的“單位劑量體積”的口服混懸劑存在，這種量在口服給藥后可產生所需的治療反應并且是精通本領域的技術人員容易確定的。在確定這種量時，必需考慮要給予的特定活性成分、該活性成分的生物利用度、給藥方案、患者的年齡和體重以及其它因素，這是本領域已知的。文中，口服混懸劑的“單位劑量體積”是通常給予患者的劑量體積。給藥劑量說明將指導患者服用單位劑量體積混懸劑的倍數，該單位劑量體積中所含活性成分的量對最小的患者有治療效果。例如，合適的單位劑量體積可含有1茶匙(約5mL)、1湯匙(約15mL)、1滴管或1毫升。
一實施方案中，本發明的口服藥物混懸劑組合物是含水混懸劑，其中含有約0.05％-40％，例如約0.05-0.2％，或約1.6-10％，或約15-40％重量/體積(w/v)至少一種活性成分。所述混懸劑中可含有40％以上水溶性活性成分。混懸劑中也可含有0.05％以下的活性成分。
一實施方案中，其中所述活性成分是氯雷他定，所述混懸劑中活性成分的水平宜為每茶匙約2.5-5毫克，或約0.05-0.2％w/v。另一實施方案中，其中所述活性成分是醋氨酚，所述混懸劑中活性成分的水平約為每茶匙約80-160毫克，或約1.6-3.2％w/v。另一實施方案中，其中所述活性成分是醋氨酚，所述混懸劑中活性成分的水平約為80-160mg/1.6mL，或約5-10％w/v。另一實施方案中，其中所述活性成分是布洛芬，所述混懸劑中活性成分的水平約為每茶匙50-200mg，例如約100mg，或約40mg/lmL，或約1-4％w/v。
另一實施方案中，其中所述活性成分是布洛芬，所述混懸劑中活性成分的水平約為20-40mg/mL，或約2％-4％w/v，或約每茶匙100-200mg。
本發明的混懸劑可使用本領域已知的懸浮系統。所述懸浮系統通常包括一種或多種結構劑(structuring agent)，所述結構劑可選自親水聚合物，如水膠體、溶脹或膠凝聚合物等。在一個優選的實施方案中，所述懸浮系統還包含溶脹劑。
當結構劑被引入合適的含水環境時，它形成了一種由氫鍵和分子間作用力穩定的有序結構。水膠體是一種特別好的結構劑。水膠體是顆粒的分散體，水分子和溶劑離子在顆粒周圍形成了殼狀結構，流體吸收主要通過該結構的溶脹和膨大發生。
合適的水膠體的例子包括藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、槐豆膠、角叉菜膠、塔拉(tara)、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、膠凝糖(gellan)、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、普吐蘭(pusstulan)、海帶多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊粉、果膠、威蘭(whelan)、如山(rhamsan)、祖蘭(zooglan)、甲蘭(methylan)、殼多糖、環糊精、脫乙酰殼多糖及它們的混合物。在本發明的某些實施方案中，黃原膠是優選的用作結構劑的水膠體。
黃原膠是一種高分子量的天然糖類，具體說是多糖。適合用于本發明的黃原膠是一種由Xanthomonas campestris制造的高分子量的多糖。制造這種多糖的技術和菌株描述在美國專利Nos.4,752,580和3,485,719中(其內容別納入本文作為參考)。用于本發明的黃原膠在1％鹽溶液中的粘度應約為1000-1700cP(mPa-sec)。1％溶液的粘度應在25℃時用LV型Brookfield Synchro-Lectric粘度計以60rpm、3號軸測量。黃原膠可從RT Vanderbilt Company和CP Kelco等一些廠商購得。合適的黃原膠是例子是Keltrol、Keltrol F、Keltrol T、Keltrol TF和Keltrol 1000Keltrol，Keltrol TF和Keltrol1000是用于藥物混懸劑的黃原膠。
溶脹劑當暴露于合適的含水環境時會脹大但不形成網絡系統。預膠凝淀粉是一種特別優秀的膠凝劑。預膠凝淀粉，也稱為“速溶”淀粉，是經過預煮的，因此當將其加入冷水時就立即溶脹并開始增稠。一種特別合適的預膠凝淀粉是從修飾的、穩定的蠟質玉米食用淀粉制備的，并可從National Starch Company購得，其商品名為INSTANT STARCH，ULTRASPERSE-M。微晶纖維素是另一種有用的溶脹劑。
在本發明的某些優選的實施方案中，將結構劑和溶脹劑混合作為混合的增稠組分是獲得所需液體混懸劑的一個重要特征。已經發現混合使用黃原膠和預膠凝淀粉特別有效。
此外，本發明的混懸劑可包含各種佐劑和賦形劑，如乳化劑、味道修飾組合物、防腐劑等。合適的乳化劑和懸浮劑包括任何食品級原料，如單酸甘油酯和甘油二酯、吐溫類和司盤類(SPANS)、卵磷脂、聚甘油脂、聚丙二醇酯等、聚山梨醇酯類、脂肪酸的單酸甘油酯和甘油二酯、蔗糖脂肪酸酯以及山梨聚糖脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。本發明的味道修飾組合物包括但不限于蔗糖、甜味多羥基醇、甘油、人造甜味劑、芳香劑以及它們的混合物。糖類的例子包括蔗糖、果糖、右旋糖和葡萄糖。甜味多羥基醇的例子包括山梨糖醇和木糖醇。高強度甜味劑的例子包括阿斯巴特、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰舒泛鉀、糖精以及它們的混合物。用于本發明的防腐劑包括但不限于苯甲酸及其藥學上可接受的鹽，例如苯甲酸鈉；山梨酸及其藥學上可接受的鹽，例如山梨酸鉀；以及對羥基苯甲酸酯(如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯和丁酯)。出于這種用途，防腐劑是指抗微生物劑。
實施例1為消費者提供一試劑盒。該試劑盒中包含1瓶4盎司的非處方醋氨酚混懸劑以及20個獨立的小袋，其中包括4種味道的用戶化制劑，同時還有使用說明。獨立的小袋提供在可再次密封的防水袋中以便于運輸和儲存。可再次密封的袋子包括一組獨立的說明書以確保在任何時候都可正確使用。說明書指導消費者首先用混懸劑裝滿劑量杯然后再加入用戶化制劑從而可使消費者得到最佳劑量和口味。
醋氨酚混懸劑是根據美國專利No.5,409,907描述的方法制備的，該專利被納入本文作為參考。該產品的適當劑量為每4-6小時1-3茶匙，取決于患者的年齡和體重。因此該4盎司的瓶子中含有8-24份劑量，取決于患者的年齡和體重。該醋氨酚混懸劑包含可賦予產品櫻桃香味的一種或多種芳香劑。
所述用戶化制劑是購自Watson Foods Co.，Inc.的膜片，叫做“不溶性可食閃光體”。每個小袋中有0.2克用戶化制劑。小袋為薄條形狀。每個試劑盒中提供了20袋獨立包裝的用戶化制劑，其中一部分包括賦予一種香味的芳香劑，另一部分包括賦予不同香味的芳香劑，并任選含有感覺劑和著色劑。該實施例中，消費者可選擇包含賦予可樂味道的一種或多種芳香劑、賦予麻刺感的感覺劑和賦予膜片紅色的一種或多種著色劑的用戶化制劑。
說明書指導父母或護理人員將預測劑量的醋氨酚混懸劑分配在劑量杯中，然后在劑量杯中的混懸劑中加入1袋用戶化制劑，無需攪拌，在所有成分混合約5分鐘后便可將定制的劑型給予兒科患者。
實施例2進行消費者試驗以了解兒童對用調味膜片定制的Children′s TylenolOralSuspension Pain Reliever的反應。為106名兒童(男性和女性，6-10歲，Tylenol使用者)提供適合其體重劑量的櫻桃味或葡萄味Children′s Tylenol，并讓他們從排列(泡泡糖、草莓、巧克力、酸蘋果、可樂)中選擇調味的膜片。由試驗者將0.3克膜片(1/16茶匙)加到劑量頂端以定制Children′s Tylenol。讓兒童按正常方式喝完所有的量，然后讓他們回答一系列與味道有關的問題。對照組的30名兒童也同樣進行。對照組給予適合其體重劑量的無膜片的Children′s Tylenol并被要求按正常方式喝完產品。然后讓他們回答一系列類似的味道問題。
得到以下結果1.含有膜片的定制劑型明顯減輕了Children′s Tylenol的后味。服用一定劑量的定制的Children′s Tylenol之后，讓兒童回答以下問題“現在藥沒了，你還覺得嘴里有不好的后味嗎？”相比服用常規Children′s Tylenol的兒童(63.6％)，服用定制的Children′s Tylenol的兒童回答沒有不好后味的比例明顯較高(85.5％)小組對照組 膜片組有，很嚴重 4.5％2.6％有，一點點 31.8 11.8沒有 63.6 85.5x25.39.0682.定制的Children′s Tylenol提供的味道明顯要持久。讓所有服用含有調味膜片的定制的Children′s Tylenol的兒童回答下面的問題“它的味道比你服用的沒有閃光體的藥要持久嗎？”明顯較高比例的兒童(69.2％)說定制的Children′s Tylenol的味道比他們服用的沒有膜片的藥要持久認為味道持續時間較長的比例69.2％認為味道持續時間不長的比例20.8％(n＝94；p＜.05)3.兒童能夠分辨定制的Children′s Tylenol的兩種依次分離的味道。讓所有服用含有調味膜片的定制的Children′s Tylenol的兒童回答下面的問題“你能夠嘗出兩種不同的味道嗎？”明顯較高比例的兒童(80.2％)說他們能夠或多或少能夠嘗出兩種味道，而對照組的兒童說他們不能嘗出兩種味道認為能夠嘗出2種味道的比例 80.2％認為不能嘗出2種味道的比例 19.8％(n＝106；p＜0.05)通過進一步試驗，較大比例的兒童說他們首先嘗出了液體藥劑(Children′sTylenol)的味道(51.4％)，也有人說首先嘗出了膜片的味道(44.8％)。約1分鐘后發現了不同的味道。在仍舊覺察到味道的人中，大多數兒童覺得他們嘗出了膜片的味道(39％)，但也有一些人認為他們嘗到了藥劑的味道(30％)。
4.膜片增強了Children′s Tylenol混懸劑的整體可口件，使其具有更令人喜歡的味道。讓所有服用含有調味膜片的定制的Children′s Tylenol的兒童回答下面的問題“你喜歡這種味道嗎？”明顯較大比例(84％)的人認為樣品不錯(味道很好/好)，而認為樣品一般或不好(還行、不好、極壞)的人較少(16％)認為味道好/很好的比例 84％認為味道還行/不好/極壞16％(n＝106；p＜0.01)實施例3為消費者提供一試劑盒。該試劑盒中包含1瓶4盎司的非處方布洛芬混懸劑以及15個獨立的小袋，其中包括5種味道的用戶化制劑，同時還有使用說明。布洛芬混懸劑是根據美國專利No.5,374,659描述的方法制備的，該專利被納入本文作為參考。該布洛芬混懸劑包含賦予產品葡萄味道的一種或多種芳香劑。所述用戶化制劑是購自Watson Foods Co.，Inc.的膜片，叫做“慢溶解可食閃光體WT-7474A”。該用戶化制劑包含賦予蘋果香味的一種或多種芳香劑、賦予冰涼感覺的感覺劑和賦予膜片綠色的一種或多種著色劑。15袋獨立的用戶化制劑一起包裝在可再次密封的防水袋中以便于運輸和儲存。可再次密封的袋子包括一組獨立的說明書以確保在任何時候都可正確使用。說明書指導消費者首先用混懸劑裝滿劑量杯然后再加入用戶化制劑從而可使消費者得到最佳劑量和口味。
權利要求
1.一種液體藥物劑型，所述劑型包含具有活性成分的液體基質、具有第一種香味的第一芳香劑和許多包含具有第二種香味的第二芳香劑的顆粒。
2.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型選自糖漿劑、混懸劑、溶液劑和乳劑。
3.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述顆粒懸浮在液體基質中。
4.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述顆粒包括膜片。
5.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，所述膜片的厚度約為0.01-0.25mm。
6.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，所述膜片包含選自下組的成膜材料阿拉伯膠、支鏈淀粉、淀粉、麥芽糊精、果膠、羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、角叉菜膠以及它們的衍生物和組合物。
7.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，所述膜片包括多層。
8.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，所述膜片具有洞。
9.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，在攝取時以任何順序依次釋放第一種和第二種香味。
10.如權利要求9所述的劑型，其特征在于，在攝取時先釋放第一種香味，然后釋放第一種和第二種香味的組合。
11.如權利要求9所述的劑型，其特征在于，在攝取時先釋放第一種和第二種香味的組合，然后基本上僅釋放第二種香味。
12.如權利要求10所述的劑型，其特征在于，在攝取時先基本上僅釋放第二種香味，然后釋放第一種和第二種香味的組合。
13.如權利要求9所述的劑型，其特征在于，在攝取時先釋放第二種香味，然后釋放第一種和第二種香味的組合。
14.如權利要求9所述的劑型，其特征在于，在攝取時先釋放第一種和第二種香味的組合，然后基本上僅釋放第一種香味。
15.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型是非處方產品。
全文摘要
提供了可定制的劑型。該劑型的氣味、顏色、甜度或質地可直接由消費者定制。
文檔編號A61K9/50GK1897921SQ200480038159
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月16日 優先權日2003年12月22日
發明者F·J·布尼克, S·G·維特, S·J·薩爾杜蒂, P·D·比西奧, J·莫里爾 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司