噁唑烷酮－喹諾酮雜化物抗生素的制作方法

專利名稱：噁唑烷酮－喹諾酮雜化物抗生素的制作方法
技術領域：
本發明描述了其中喹諾酮和噁唑烷酮(oxazolidinone)藥效團通過在生理條件下穩定的連接基而被連接在一起的新化合物和含有這些化合物的藥物抗菌組合物。這些雙重作用化合物是有效抵抗許多人和牲畜病原體的有用抗微生物劑，所述病原體包括革蘭氏陽性需氧菌如多耐藥性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌以及革蘭氏陰性菌如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)以及厭氧性微生物如擬桿菌(bacteroides spp.)和梭狀芽孢桿菌(Clostridia spp.)以及抗酸微生物(acid-fast organism)如結核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥分支桿菌(Mycobacterium avium spp.)。
噁唑烷酮-喹諾酮雜化物抗生素已得到描述(WO02059116、WO03002560、WO03031443、WO03032962)。本領域已知的化合物的主要缺點是水溶性差，這使得制劑的開發困難。
本發明提供式(I)的新化合物或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或制劑，所述化合物是有用的抗微生物劑，并有效對抗多種多藥耐藥性細菌 其中A是亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，所有這些基團均可以被取代；Q是CR4或N(特別是CR4)；
X是CR7或N；Y是CR6或N；n是1、2或3；m是1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基，所有這些基團均可以被一、二或更多個鹵素原子如F或Cl或氨基取代；R4是羥基、式OPO3R92或OSO3R10的基團或帶有至少一個OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基團的雜烷基或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物，其中基團R9彼此獨立地為H、烷基、環烷基、芳基或芳烷基，并且其中R10為H、烷基、環烷基、芳基或芳烷基；R5選自以下基團 R6是H、F、Cl或OMe；R7是H、F、Cl、OH、NH2、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的雜烷基，或者如果R3不是H且R7不是H、F、OH、NH2或Cl，則R3和R7可以經亞烷基、亞烯基或亞雜烷基連接，或者可以是亞環烷基或亞雜環烷基的一部分；R8是C1-6雜烷基、雜芳基烷基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基。
應理解，本說明書提及的某些式(I)或(II)的化合物可能具有其中可能僅一種在本說明書中被具體提及或描述的互變異構形式，具有不同的幾何異構體(它們通常被表示為順式/反式異構體，或者更通常被表示為(E)和(Z)異構體)，或者作為一個或多個手性碳原子的結果而具有不同的旋光異構體(它們通常在順序或R/S系統下被命名)。此外，一些化合物可能表現出同質多晶。所有這些互變異構形式、幾何或旋光異構體(以及外消旋物和非對映異構體)和同質多晶形式都包括在本發明內。
術語烷基指優選含有1-10，更優選1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基或正戊基。本文定義的任何烷基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術語烯基和炔基指優選含有2-10，優選2-6個碳原子的不飽和直鏈或支鏈烷基(具有一、二或更多個雙鍵和/或三鍵，烯基優選具有一或兩個雙鍵，而炔基優選具有一或兩個三鍵)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、正戊烯基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定義的任何烯基或炔基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術語雜烷基指本文定義的烷基、烯基或炔基，其中一個或多個碳原子被氧、氮、磷或硫原子替代，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或異丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基團之一。術語雜烷基進一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基團如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧基亞氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文定義的任何雜烷基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術語環烷基指具有一、二或更多個環，具有3-14個碳環原子，優選5或6-10個碳環原子的飽和或部分不飽和(具有一、二或更多個雙鍵和/或三鍵)環狀基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫化萘、環戊烯基或環己-2-烯基。本文定義的任何環烷基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術語雜環烷基指本文定義的環烷基，其中一、二或更多個碳環原子被一、二或更多個氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基團替代，例如哌啶基、嗎啉代或哌嗪基。
術語芳基指具有一、二或更多個環，具有5-14個碳環原子，優選為5或6-10個碳環原子的芳環基，例如苯基或萘基。本文定義的任何芳基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術語雜芳基指本文定義的芳基，其中一、二或更多個環碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子替代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
術語芳烷基(或芳基烷基或烷基芳基)指同時包含芳基以及烷基和/或環烷基的基團。
術語雜芳基烷基(或雜烷基芳基或雜烷基雜芳基等)指本文定義的芳烷基，其中一、二、三或更多個碳原子被一、二、三或更多個氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基團替代。
本文所定義的任何烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基均可被一個或多個鹵素原子、NH2、SH、NO2或OH基團或本文所定義的未取代的烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳基、環烷基或雜環烷基團取代。
術語“任選取代的”或“取代的”指其中一個或多個氫原子可被鹵素原子、NH2、SH、NO2或OH基團或本文所定義的未取代的烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳基、環烷基或雜環烷基替代的基團。
本發明優選的和/或有利的實施方案是從屬權利要求的主題。
優選的為式(I)的化合物，其中R1是H。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中R2是F或H。
更優選的為式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環烷基(即環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、苯基或吡啶基。所有這些基團均可以被一、二、三或更多個氟原子或氨基取代。
更優選的為式(I)的化合物，其中R3是環丙基。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中R7和R3一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的橋。這里，手性中心處的優選立體化學為在最終化合物中給出S構型的立體化學。
更為優選的為式(I)的化合物，其中R4為羥基或式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH的基團或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物(也就是式-OCOCHR’NH2的基團或其衍生物如酯、酰胺或烷基胺，其中R’是天然存在的氨基酸如天冬氨酸、戊二酸、賴氨酸等的側鏈；如二甲氨基甘氨酸OCOCH2N(CH3)2)。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中R8為式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O雜芳基(特別為-氧雜-3-噁唑)、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSMe、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-NHCOMe；特別為-CH2NHCSMe或-CH2NHCOMe的基團。
特別優選的為式(I)的化合物，其中R5具有如下結構 更優選的為式(I)的化合物，其中R7是H、F、Cl或可以被一、二或三個氟原子取代的甲氧基。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中X是N或CH。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中Y是CH或N。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中A為C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、C1-6亞雜烷基、亞環丙基、環氧化物、氮丙啶、硫代環氧化物、內酰胺或內酯，所有這些基團均可以被取代。
進一步優選的為式(I)的化合物，其中A是式-O-B-的基團，其中B是C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基或C1-4亞雜烷基，所有這些基團均可以被一、二或更多個羥基或氨基取代。
特別優選的為式(I)的化合物，其中A是式-CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)CH(OH)-或-CH(NH2)CH(OH)-的基團。
特別優選的為式(I)的化合物，其中B是CH2或CH2CH2。
特別優選的為式(II)的化合物 其中殘基定義如上。在優選的實施方案中，B是CH2或CH2CH2；X是CH、N或C-OMe，而R3是環丙基或者X是CR7，而R7和R3一起形成式-OCH2-CH(Me)-的橋，其中手性中心處的優選立體化學為最終化合物中給出S構型的立體化學，n是1、2或3，m是1、2或3，而R4是羥基或式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH的基團或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物。
更優選的為式(I)或(II)的化合物的單、二或三鈉鹽(最優選單鈉鹽)或其混合物。特別優選的為式(I)或(II)的化合物的單、二或三鈉鹽(最優選單鈉鹽)或其混合物，其中R4是OPO3H2或OSO3H。
特別優選的為式(II)的化合物的鈉鹽，其中R3是環丙基，X是CH或N，n為2，m為2，R4是OPO3H2，而B是CH2。
本發明還分別涉及式(I)或(II)的化合物的藥理學可接受的鹽或溶劑合物和水合物，以及組合物及制劑。本發明描述了生產含有這些化合物的可藥用制劑的方法，以及這些化合物用于生產可藥用制劑的用途。
根據本發明的藥物組合物含有至少一種式(I)或(II)的化合物作為活性劑，以及任選的載體和/或稀釋劑和/或輔劑。任選地，根據本發明的藥物組合物也可含有另外的已知抗生素。
足夠堿性的式(I)或(II)的化合物的藥理學可接受的鹽的實例為生理可接受的無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的鹽；或者是有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸的鹽。此外，足夠酸性的式(I)或(II)的化合物可以形成堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽；銨鹽；或有機堿鹽，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、膽堿氫氧化物、甲葡胺、哌啶、嗎啉、3-(2-羥乙基)胺、賴氨酸或精氨酸鹽。式(I)或(II)的化合物可以被溶劑化，尤其是被水合。水合可以發生在制備過程中，或者因式(I)或(II)的最初無水化合物的吸濕性而發生。式(I)或(II)的化合物可能含有不對稱碳原子，并且可以以非手性化合物、非對映異構體混合物、對映異構體混合物或旋光純化合物存在。
本發明還涉及由式(I)或(II)的化合物和至少一種藥理學可接受的在生理條件下會去除的保護基組成的前藥，所述保護基如本文所定義的烷氧基、芳烷氧基、酰基、SO3H、PO3H2、酰氧甲基(如新戊酰氧甲基)、2-烷基-、2-芳基-或2-芳烷氧羰基-2-亞烷基乙基或酰氧基，例如乙氧基、芐氧基、乙酰基或乙酰氧基。特別優選的為其中R4是OH的式(I)或(II)的化合物的羥基的前藥。
如上所述，含有式(I)或(II)的化合物、它們的溶劑合物、鹽或制劑的治療上有用的制劑也包括在本發明的范圍內。一般而言，式(I)或(II)的化合物將通過使用本領域公知和可接受的模式單獨或與任何其它治療劑組合給予。這種治療上有用的制劑可以通過下列途徑之一給予口服，例如以片劑、糖錠劑、包衣片劑、丸劑、半固體劑、軟或硬膠囊劑(例如軟和硬明膠膠囊)、水或油溶液劑、乳劑、混懸劑或糖漿劑的形式給予；胃腸外，包括靜脈內、肌內和皮下注射，例如以可注射的溶液劑或混懸劑給予；直腸給藥如栓劑；通過吸入或吹入給予，例如以散劑制劑；以微晶或以噴霧劑(例如液體氣霧劑)給予；經皮，例如通過經皮遞送系統(TDS)，如含有活性成分的硬膏劑；或者鼻內。對于這種片劑、丸劑、半固體劑、包衣片劑、糖錠劑和硬膠囊(如明膠膠囊)的生產，可以將治療上有用的產品與藥學惰性的無機或有機賦形劑如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽、硅膠、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽、干燥的脫脂乳等混合。對于軟膠囊的生產，可以使用賦形劑如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪、多元醇。對于液體溶液劑、乳劑或混懸劑或糖漿劑的生產，可以使用例如水、醇、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂質、磷脂、環糊精、植物油、石油、動物油或合成油作為賦形劑。特別優選的為脂質，更優選的為磷脂(優選天然來源的；特別優選的為粒徑在300-350nm之間的)，優選的為在磷酸鹽緩沖鹽水(pH＝7-8，優選7.4)中。對于栓劑可以使用的賦形劑，例如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪和多元醇。對于氣霧劑制劑可以使用的適于該目的的壓縮氣體，例如氧、氮和二氧化碳。可藥用制劑還可以包含用于保存、穩定的添加劑，例如UV穩定劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣添加劑和抗氧化劑。
每個患者的日劑量約1mg至約4000mg，尤其是約50mg至3g的日劑量通常被本領域一般技術人員所接受，本領域技術人員了解，劑量將取決于哺乳動物的年齡、狀況以及被治療或預防的疾病類型。日劑量可以單次給予，或者可以分幾次給予。平均單次劑量可以為約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
式(I)和(II)的化合物可以根據以下反應路線來合成 反應條件
步驟1CH2Cl2，KOH(50％)，3h，室溫；97％。步驟2H2，Pt/C，20h，室溫；然后Z-Cl(Cbz-Cl)，丙酮/水，NaHCO3，12h，室溫，98％。步驟3n-BuLi，-60℃，24h，80％。步驟4MsCl，三乙胺，CH2Cl2；100％。步驟5NaN3，在DMF中，90℃，cat.Bu4NI，5h，90％。步驟6H2，Pd(OH)2，THF，MeOH，24h，然后AcOH，Ac2O，室溫，2h，70％。步驟7DMF，NaH，70℃，12h，75％。步驟8H2，Pd(OH)2，MeOH，THF，24h，室溫，100％。步驟9N-甲基吡咯烷酮，1-環丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶(naphthydrin)-3-羧酸(可商購)，TMS-Cl，Hünig堿或K2CO3，80℃，5h，80％。
實施例實施例17-(4-{4-[(5s)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶(naphthyridine)-3-羧酸 步驟1(4-芐氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯在室溫、常壓和氫氣下攪拌于350ml乙酸乙酯中的34.9g 1-芐氧基-2-氟-4-硝基-苯(WO 03064413)(MW247.28，141mmol)和340mg5％活性炭載鉑溶液。HPLC監測反應，20小時后反應結束。用玻璃纖維濾紙過濾催化劑，并減壓下將濾液蒸發至干。將油狀殘余物溶于500ml丙酮中，并用250ml飽和碳酸氫鈉溶液和17.5g碳酸氫鈉(MW84.01，208mmol)處理。將混合物冷卻至5℃，滴入26.08g氯甲酸芐酯(MW170.59，152mmol)進行處理。室溫下攪拌2小時，并用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)監測反應。蒸發丙酮，用500ml水稀釋殘余物，并濾出固體。用500ml水洗滌晶體，并干燥。收率48.05g，95.8％。MS352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步驟2(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮將于30ml無水四氫呋喃中的17.5g(4-芐氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(MW351.38，50mmol)的攪拌溶液用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴入于正己烷(52.5mmol)中的22.8ml 2.3M正丁基鋰溶液，并將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。加入7.92g R(-)-縮水甘油基丁酸酯(MW144.17，60mmol)，使反應物升溫至室溫。HPLC監測反應，用飽和氯化銨溶液終止反應，并用100ml乙酸乙酯稀釋。用200ml水和200ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘余物在200ml 1/1-乙酸乙酯/己烷混合物中結晶。收集固體，在150ml 9/1乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中重結晶。收集無色晶體并干燥。收率10.4g，65.5％。MS318.1(M+H)+。方法ESI+。
步驟3(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-噁唑烷-2-酮在10℃和攪拌下用4.32g甲磺酰氯(MW114.55，37.82mmol)處理于300ml二氯甲烷中的10g(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(MW317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW101.19，47.26mmol)溶液。將反應物在室溫下攪拌1小時，用TLC(乙酸乙酯∶己烷1∶1)監測反應。用100ml水終止反應混合物的反應，并用100ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘余物溶于100ml二甲基甲酰胺中，加入5.12g疊氮化鈉(MW65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化銨。在90℃下將懸浮液攪拌過夜。HPLC監測反應。減壓下蒸發二甲基甲酰胺，將殘余物溶于200ml二氯甲烷中，依次用100ml水和100ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘余物在150ml 1/1乙酸乙酯∶己烷混合物中結晶。收集晶體得到灰白色固體。收率10.4g，97％。MS343.1(M+H)+-。方法ESI+。
步驟4N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺在室溫和氫氣下將于400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的10.4g(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW342.33，30.38mmol)和1.5g 10％活性炭載鈀懸浮液攪拌兩日。用玻璃纖維濾紙濾除催化劑，減壓下蒸發濾液。將殘余物溶于100ml乙酸中，用3.72g乙酸酐(MW102.09，36.45mmol)處理。減壓下蒸發溶劑，將殘余物在1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物中結晶，得到灰白色固體。收率6.76g，83％。MS269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步驟54-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸芐酯在100℃下將于150ml二甲基甲酰胺中的22.72g 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸芐酯(WO 9803507)(MW247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，80mmol)和16.58g碳酸鉀(MW138.20，120mmol)懸浮液攪拌7小時。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測反應。減壓下蒸發二甲基甲酰胺，將殘余物溶于600ml 9∶1二氯甲烷/甲醇混合物中。用400ml水和400ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，用250ml乙酸乙酯稀釋濾液。減壓下濃縮混合物至終體積為400ml。將漿狀物在室溫下攪拌過夜。濾出晶體，依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗滌。收率31.65g，76.7％。MS516.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟6N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺在氫氣下將于310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的31g4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸芐酯(MW515.54，60.13mmol)和2.5g 10％活性炭載鈀懸浮液攪拌4小時。用TLC(乙酸乙酯)監測反應。用300ml甲醇稀釋反應漿狀物，升溫至40℃，用玻璃纖維濾紙濾除催化劑。將濾液濃縮至150ml，用300ml乙酸乙酯稀釋，再濃縮至200ml。加入200ml乙醚，在攪拌下將懸浮液冷卻至0℃。收集固體，干燥。收率21.6g，94.3％。MS382.6(M+H)+，方法ESI+。
步驟77-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在攪拌下將于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的71mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、95mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.25mmol)、102mg三乙胺(MW101.19，1.0mmol)和81mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.75mmol)懸浮液在80℃下加熱5小時。用TLC(二氯甲烷∶甲醇9∶1)監測反應。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，將殘余物溶于20ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，依次用10ml 0.1N鹽酸水溶液和20ml鹽水洗滌溶液。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發濾液。將殘余物溶于10ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，用20ml乙酸乙酯稀釋。收集沉淀的固體，得到灰白色固體。減壓下濃縮母液得到第二批產物。收率100mg，64％。MS628.8(M+H)+，626.8(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
實施例27-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 步驟17-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(雙芐氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸用138mg二芐基N，N-二異丙基氨基亞磷酸酯(phosphoramidite)(MW345.42，0.4mmol)處理于1ml二氯甲烷中的125mg7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW627.60，0.2mmol)和42mg四唑(MW70.05，0.6mmol)懸浮液。原懸浮液慢慢變得澄清。將溶液在室溫下攪拌2小時，并用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測。將反應混合物冷卻至0℃，用0.6ml于二氯甲烷中的0.5M間氯過苯甲酸溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，用20ml二氯甲烷稀釋。依次用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥。過濾漿狀物，減壓下蒸發濾液。殘余物經硅膠色譜純化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑，得到灰白色固體。收率158mg，89％。MS889.3(M+H)+，887.0(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步驟27-(4-{4-[(5S)-(5-乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在室溫和氫氣下將于20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的158mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(雙芐氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW887.84，0.177mmol)和20mg 20％活性炭載氫氧化鈀懸浮液攪拌3小時。用玻璃纖維濾紙濾除催化劑。減壓下蒸發溶劑，將殘余物溶于10ml甲醇中。用20ml水稀釋溶液，同時有白色固體沉淀出。收集固體，干燥。收率85mg，68％。MS709.0(M+H)+，706.5(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
實施例37-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 步驟14-{4-[(5S)-(5-乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯與實施例1步驟5相似，使3.83g 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(WO 0204462)(MW213.28，18mmol)、4.02gN-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，15mmol)和3.1g碳酸鉀(MW138.20，22.5mmol)于30ml二甲基甲酰胺中反應。收率4.89g，67％。MS482.6(M+H)+，方法ESI+。
步驟24-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-雙芐氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫和攪拌下用115mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(MW191.70，0.6mmol)處理于2ml二氯甲烷中的96mg4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW481.52，0.2mmol)、195mg Z-Lys(Z)-OH(MW414.46，0.4mmol)和49mg 4-二甲氨基吡啶(MW122.17，0.4mmol)懸浮液。將反應混合物攪拌過夜。用20ml乙酸乙酯稀釋混合物，依次用10ml 1N鹽酸水溶液、20ml水和20ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，蒸發濾液至干。殘余物經硅膠色譜純化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑，得到無色粘稠油狀物。收率150mg，88％。MS878.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟32，6-雙芐氧羰基氨基-己酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯鹽酸鹽將200mg 4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-雙芐氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW977.97，0.22mmol)溶于4ml于甲醇中的1.25M無水鹽酸中。將反應物在40℃下攪拌2小時，減壓下蒸餾除去溶劑，得到灰白色固體。收率178mg，定量。MS778.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟47-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-雙芐氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸與實施例1步驟7相似，使用于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的62mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、178mg 2，6-雙芐氧羰基氨基-己酸4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯鹽酸鹽(MW814.31，0.22mmol)、90mg三乙胺(MW101.19，0.88mmol)和48mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.44mmol)。收率94mg，42％。MS1025.3(M+H)+，方法ESI+。
步驟57-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在室溫和氫氣下將于20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的94mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-雙芐氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW1024.05，0.091mmol)和20mg20％活性炭載氫氧化鈀懸浮液攪拌4小時。用玻璃纖維濾紙濾去催化劑。減壓下蒸發溶劑，將殘余物溶于10ml甲醇中。將溶液用20ml水稀釋，同時有白色固體沉淀出。收集固體，干燥。收率29mg，43％。MS757.0(M+H)+，755.2，方法ESI+，ESI-。
實施例4琥珀酸單[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯
步驟1琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯芐酯與實施例3步驟2相似，在室溫和攪拌下用1.3g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(MW191.70，6.8mmol)處理于10ml二氯甲烷中的825mg 4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基-甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW481.52，1.71mmol)、1.07g琥珀酸單芐酯(MW208.21，5.14mmol)和0.63g 4-二甲氨基吡啶(MW122.17，5.1mmol)。收率820mg，70％。MS673.3(M+H)+，方法ESI+。
步驟2琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯芐酯將820mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯芐酯(MW671.72，1.23mmol)溶于4ml三氟乙酸中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，將殘余物溶于30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中，依次用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液和30ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓下蒸發濾液。殘余物經硅膠色譜純化，用含2％三乙胺的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑。收率420mg，60％。MS572.7(M+H)+，方法ESI+。
步驟3琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯芐酯與實施例1步驟7相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的113mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.4mmol)、230mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯芐酯(MW571.60，0.4mmol)、161mg三乙胺(MW101.19，1.6mmol)和87mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.8mmol)。收率25mg，7.6％。MS819(M+H)+，817.8，方法ESI+，ESI-。
步驟4琥珀酸單[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯與實施例3步驟5相似，使用于20ml 1/1四氫呋喃/甲醇混合物中的22mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯芐酯(MW817.80，0.026mmol)和2mg 20％活性炭載氫氧化鈀。收率16mg，81％。MS729(M+H)+，727(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例57-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 用67.81g 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯復合物(boron diacetate complex)(MW410.57，0.165mol)處理于300ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的60g N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺(C18H24FN3O5，MW381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二異丙胺(MW129.25，0.157mol)溶液，并將混合物在80℃下攪拌5小時。減壓下蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，將殘余物溶于300ml甲醇中。在10℃下向該溶液中鼓入無水氯化氫，持續30分鐘。將該溶液在室溫下攪拌，同時有黃色固體沉淀出。HPLC監測硼復合物向游離酸的轉化。用300ml乙酸乙酯稀釋混合物。過濾固體，并用100ml 8/2乙酸乙酯/甲醇和100ml乙酸乙酯洗滌。將黃色固體干燥，得到86.4g黃色固體。在40℃下，將該固體溶于200ml二甲基亞砜中，在攪拌下將該黃色溶液加入1000ml水中。收集黃色固體，用水洗滌，干燥。收率73g，74.5％。MS627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例67-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(雙芐氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 在室溫和攪拌下用于20ml二氯甲烷中的31.8g二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯(MW345.42，92.15mmol)溶液處理于700ml二氯甲烷中的35g 7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(MW626.61，55.85mmol)和6.45g四唑(MW.70.05，92.15mmol)懸浮液。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測反應。將反應物攪拌1小時，并在0℃下用200ml 1N鹽酸水溶液和100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物。再用200ml二氯甲烷洗滌水層。合并有機層，濃縮至500ml，在室溫下用13.2ml 70％過氧化氫叔丁基(MW90.12，95mmol)水溶液處理。將反應物攪拌30分鐘，用500ml二氯甲烷稀釋，用200ml 1N鹽酸水溶液和300ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘余物溶于400ml二氯甲烷中，并用400ml正己烷稀釋。將混合物濃縮(300mbar，浴溫40℃)至體積為400ml。將粘稠油狀物輕輕倒出并溶于400ml回流甲醇中。將該溶液減壓下濃縮至300ml，在室溫下攪拌過夜。將漿狀物冷卻至0℃，收集固體。收率27.60g，55.6％。MS888.3(M+H)+，885.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例77-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 將27g 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(雙芐氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(MW886.85，30.44mmol)懸浮于600ml乙腈中，用53ml于乙酸中的33％無水氫溴酸溶液處理。將該黃色懸浮液用150ml乙酸稀釋并加熱至45℃。用HPLC/MS監測反應，3小時后反應結束。將粘稠懸浮液在攪拌下加入1.5L水中。收集灰白色晶體，用300ml水、150ml乙醇和150ml乙醚洗滌。將固體懸浮于1.3L水中，用35ml(35mmol)1M氫氧化鈉水溶液處理。固體溶解，將棕黃色溶液用15g活性炭處理并過濾。用三批200ml 95/5二氯甲烷/甲醇混合物萃取濾液。用40ml 1M HCl溶液處理水層，通過攪拌使產物結晶。收集固體，干燥。收率17.3g，80.4％。MS609.7(M+H)+，607.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例87-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 與實施例5相似，使用于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.3mmol)、127mg 1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二乙酰基硼酸酯(Sakurai，Nobuhiro；Sano，Mitsuharu；Hirayama，Fumihiro；Kuroda，Tsuyoshi；Uemori，Satoru；Bioorg.Med.Chem.Lett.；8；16；1998；2185-2190)(MW423.137，0.3mmol)和38mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.3mmol)。收率137mg，69.5％。MS658.2(M+H)+，655.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例97-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3羧酸
與實施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.3mmol)、121mg 1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(WO 03032962)(MW405.15，0.3mmol)和77mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.6mmol)。收率117mg，61.2％。MS639.8(M+H)+，637.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例109-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 在80℃下將于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的140mg 9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW281.22，0.5mmol)、191mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.5mmol)和129mg乙基二異丙胺(MW129.25，1mmol)溶液攪拌24小時。減壓下蒸發溶劑。將殘余物溶于甲醇中，用于甲醇中的10ml 1.2M無水鹽酸溶液處理。蒸發甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中。收集固體，在二氯甲烷/乙醇混合物中結晶兩次。收率88mg，27％。MS643.7(M+H)+，641.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例117-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 步驟11-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-羧酸芐酯用2.16g碳酸氫鈉(MW84.01，26.28mmol)和2.47g 80％的間氯過苯甲酸(MW172.57，11.48mmol)處理于5ml二氯甲烷中的3-亞甲基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(WO 9624593)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用20ml飽和亞硫酸鈉水溶液和45ml二氯甲烷稀釋反應混合物。依次用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層。殘余物經硅膠色譜(1/1乙酸乙酯/正己烷)純化，得到灰白色固體。收率440mg，57％。MS234.1(M+H)+，方法ESI+。
步驟23-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸芐酯用83mg氫化鈉處理于2ml二甲基甲酰胺中的420mgN-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，1.56mmol)溶液。在室溫下將懸浮液攪拌1小時。加入于1ml DMF中的440mg 1-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-羧酸芐酯(MW233.26，1.88mmol)溶液，將混合物在70℃下攪拌3小時。減壓下蒸發二甲基甲酰胺，殘余物經硅膠色譜(含1％氨的95/5二氯甲烷/甲醇混合物)純化，得到灰白色粉末。收率630mg，80％。MS502.5(M+H)+，方法ESI+。
步驟3N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在氫氣下將于20ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的660mg3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(MW501.51，1.31mmol)和20mg 10％活性炭載鈀懸浮液攪拌12小時。用玻璃纖維濾紙過濾催化劑，減壓下蒸發濾液，得到無色油狀物。收率400mg，83.2％。MS368.4(M+H)+，方法ESI+。
步驟47-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸與實施例1步驟7相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的39mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.24mmol)、99mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.24mmol)、101mg三乙胺(MW101.19，1.0mmol)和80mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.75mmol)。收率70mg，46％。MS614.7(M+H)+，612.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例127-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 與實施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的106mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.29mmol)、119mg(7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯復合物(MW410.57，0.29mmol)和75mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.58mmol)。收率19mg，11％。MS613.5(M+H)+，611.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例137-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 與實施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的143mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.39mmol)、165mg 1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉-羧酸二乙酰基硼酸酯(MW423.137，0.39mmol)和100mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.78mmol)。收率143mg，57％。MS643.7(M+H)+，641.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例147-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3羧酸 與實施例5相似，使用于1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的48mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.13mmol)、53mg 1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW405.15，0.13mmol)和33mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.26mmol)。收率41mg，50％。MS625.8(M+H)+，623.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例159-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸
與實施例10相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的110mg9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW281.22，0.39mmol)、143mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.39mmol)和100mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.78mmol)。收率103mg，42％。MS629.8(M+H)+。方法ESI+。
實施例167-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 步驟14-亞甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃下使用于正己烷(2.8mmol)中的1.22ml 2.3M正丁基鋰溶液處理于20ml四氫呋喃中的1g甲基三苯基溴化瞵(MW357.22，2.79mmol)溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，然后在0℃下攪拌1小時。將黃色懸浮液冷卻至-78℃，并使用于10ml四氫呋喃中的595mg 4-氧代-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(WO 2000044376)(MW213.279，2.78mmol)溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。用30ml飽和氯化銨水溶液使終止反應混合物的反應，用30ml乙酸乙酯稀釋。依次用30ml水和30ml鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并過濾。減壓下蒸發濾液，殘余物經硅膠色譜(環己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化。收率487mg，83％。NMR(CDCl3)1.35ppm(s，9H，叔丁基)；1.6ppm(m，2H，-CH2-)，2.14ppm(m，2H)，2.33ppm(m，2H)；3.29ppm(m，4H，N-CH2)；4.67ppm(m，2H，乙烯基-CH2)。
步驟21-氧雜-6-氮雜-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯與實施例11步驟1相似，使用于5ml二氯甲烷中的4-亞甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW211.307，1.73mmol)、1.16g碳酸氫鈉(MW84.0113.8mmol)和1.36g 80％間氯過氧苯甲酸(MW 172.57，6.05mmol)。收率250mg，63％。MS228.8(M+H)+，127.8(M-(CH3)3COCO)，方法ESI+。
步驟34-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯與實施例1步驟5相似，使用于150ml二甲基甲酰胺中的247mg1-氧雜-6-氮雜-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯(MW227.31，1.08mmol)、296mg N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，80mmol)和228mg碳酸鉀(MW138.20，1.65mmol)。收率334mg，62％。MS496.8(M+H)+，440.8(M-C(CH3)3+H)+，方法ESI+。
步驟4N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基-氮雜環庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在35℃下將在于甲醇中的3ml 1.25M無水鹽酸溶液中的334mg4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW495.55，0.674mmol)溶液攪拌4小時。減壓下蒸發溶劑。將殘余物溶于4ml水中，將水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH 7。蒸發水，將殘余物溶于30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中。過濾不溶性鹽，將濾液蒸發至干，得到灰白色固體。收率266mg，定量。MS395.8(M+H)+，440.6(M+HCOO-)，方法ESI+，ESI-。
步驟57-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基--氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸與實施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的150mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基-氮雜環庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW395.43)和98mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.758mmol)、163mg(7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-硼二乙酸酯復合物(MW410.57，0.397mmol)。收率70mg，28.8％。MS641.7(M+H)+，方法ESI+。
實施例177-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 與實施例1步驟7相似，使用于1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的98mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.348mmol)、138mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基-氮雜環庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW395.43，0.348mmol)、140mg三乙胺(MW101.19，1.39mmol)和113mg三甲基氯硅烷(MW108.64，1.04mmol)。收率150mg，77％。MS642.7(M+H)+，640.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例187-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸的鈉鹽在室溫下將183g實施例7的化合物溶解于400mL無水DMSO中。然后用60g漂白土(Fullers earth)處理溶液并過濾。用50mL無水DMSO洗滌剩余的固體。將合并的濾液在氮氣下與另外50mL無水DMSO和2000mL無水丙酮混合。在室溫下向該溶液中滴加47.1g 2-乙基己酸鈉溶液(97％，于乙酸乙酯中，即250mL)。然后將所得懸浮液攪拌1小時，接著在室溫下加入2750mL乙酸乙酯。將所得懸浮液再攪拌1小時，過濾并收集所得晶體，用乙酸乙酯(10×500mL)洗滌固體以除去DMSO，然后真空干燥。如果仍存在一定量DMSO和/或乙酸乙酯，則然后將該固體用丙酮/水(99∶1)成漿24小時。然后過濾該混合物，用丙酮/水(99∶1)(2×500ml)洗滌，然后在濾紙上吸干12小時。然后真空干燥固體。收率90％。
實施例19經Sonogashira反應形成結構單元-4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 步驟1(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯向4-溴-3-氟苯胺(50.0g，0.263mol，1eq)于丙酮(660ml)中的攪拌溶液中加入碳酸氫鈉(27.63g，0.329mol，1.25eq)和飽和碳酸氫鈉溶液(333ml)。將所得混合物冷卻至15℃，逐步加入氯甲酸芐酯(39ml，0.276mol，1.05eq)，注意反應溫度不超過22℃。在室溫下將混合物攪拌90分鐘，并真空除去丙酮。然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取水層。然后用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機層，并用MgSO4干燥。過濾后，除去溶劑，并加入正己烷。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，過濾晶體，并用己烷洗滌，得到第一批固體。蒸發濾液，在0℃下將固體與庚烷混合，并攪拌30分鐘。再次過濾產物，獲得第二批固體。然后合并兩批固體，得到產物(85.3g，定量)，其為固體。
步驟2(5R)3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在-30℃和氮氣下向于無水THF(170mL)中的無水叔丁醇(25.0g，0.53mol，2.07eq)中加入丁基鋰(2.3M，于正己烷中，118.3ml，0.272mol，1.06eq)。將混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后使之緩慢升溫至0℃。在0℃下保持30分鐘后，分批加入(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(83g，0.256mol，1eq)，保持較冷溫度，將混合物在0℃下再攪拌30分鐘。向該冰冷的混合物中加入R(-)-丁酸縮水甘油酯(39.7ml，0.288mol，1.12eq)，使混合物逐漸達到室溫。將混合物用飽和氯化鈉溶液萃取，用MgSO4干燥有機相，過濾并蒸發。將粗產物用乙酸乙酯重結晶后得到產物(64.1g，86.4％)。
步驟3甲磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-(5R)-基甲酯在0℃下，向于無水DCM(420ml)中的(5R)3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(54.0g，0.186mol，1eq)和三乙胺(51.8ml，0.372mol，2eq)冰冷溶液中加入甲磺酰氯(27.4ml，0.354mol，1.9eq)。使所得溶液達到室溫，然后攪拌3小時。然后用10％碳酸氫鈉溶液洗滌混合物，得到沉淀。過濾固體，用DCM洗滌，用MgSO4干燥濾液和洗液。過濾后，除去溶劑，將所得固體用乙醚成漿。然后過濾固體，用冰冷的乙醚洗滌，并干燥，獲得產物(68.5g，定量)。
步驟4(5R)-疊氮甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮在80℃和氮氣下，將于無水DMF(500mL)中的甲磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-(5R)-基甲酯(68.5g，0.186mol，1eq)、叔丁基碘化銨(0.686g，0.00186mol，0.01eq)和疊氮化鈉(24.57g，0.378mol，2.03eq)懸浮液攪拌過夜。冷卻反應物，蒸發DMF，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉洗滌，并用MgSO4干燥。過濾后，蒸發濾液，得到產物(58.6g，定量)，其為白色固體。
步驟5(5R)-氨基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮在80℃下攪拌于THF(180ml)中的(5R)-疊氮甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮(10.5g，33.3mmol，1eq)、三苯基膦(12.6g，48mmol，1.44eq)和水(7.8ml，433mmol，13eq)的混合物。一旦反應結束，將其冷卻，然后真空除去溶劑。殘余物經色譜(首先用乙酸乙酯除去三苯基膦衍生物，然后用二氯甲烷/甲醇9/1)純化，得到產物(9.63g，定量)，其為白色固體。
步驟6(5S)-N-[(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺向(5R)-氨基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮(9.63g，33.3mmol，1eq)中加入乙酸(9ml，156mmol，4.68eq)和乙酸酐(9ml，95.3mmol，2.86eq)。在室溫下將懸浮液攪拌1小時，然后在高真空下除去溶劑，得到產物(11.03g，定量)，其為米黃色固體。
步驟74-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯向于水/二噁烷(50ml，1/1)中的4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(3.9g，25.4mmol，1eq)中加入于二噁烷(25ml)中的BOC2O(6.02g，27.6mmol，1.1eq)溶液。在加入期間反應防熱，加入完成后，將反應物在室溫下攪拌4小時。蒸發二噁烷，用乙酸乙酯萃取所得殘余物，然后用MgSO4干燥。過濾后，蒸發濾液，得到產物(5.06g，定量)，其為白色固體。
步驟84-羥基-4-三甲基硅烷基乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃和氮氣下向于THF(124ml)中的TMS-炔(6.03ml，42.4mmol，1.26eq)溶液中加入正丁基鋰(于己烷中的2.3M溶液，16.0ml，36.8mmol，1.1eq)。將所得混合物于-78℃下再攪拌30分鐘，然后在-78℃下加入于THF(30mL)中的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.7g，33.6mmol，1eq)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后使之逐漸升溫至室溫。30分鐘后，加入10％硫酸氫鈉終止反應物的反應。分離兩相，用乙酸乙酯反萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機層，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，發現所得淺黃色殘余物(7g，70％)的純度足以進行下一步反應，而無需進一步純化。
步驟94-乙炔基-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯將于MeOH(30ml)中的4-羥基-4-三甲基硅烷基乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g，23.5mmol，1eq)和碳酸鉀(1.0g，7.25mmol，0.3eq)的混合物在室溫下攪拌6小時。此時間后，減壓下除去溶劑，并將殘余物懸浮在乙醚中。用飽和氯化銨和水洗滌懸浮液，并用MgSO4干燥。過濾后，蒸發濾液，得到產物(4.5g，86％)，其為白色固體。
步驟104-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫和氬氣下攪拌PdCl2(P(C6H5)3)2(297mg，0.422mmol，0.1eq)和148mg碘化銅(I)(160mg，0.78mmol，0.2eq)。然后加入于無水DMF(20ml)中的(5S)-N-[(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.40g，4.22mmol，1eq)、4-乙炔基-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.24g，5.5mmol，1.3eq)和二異丙胺(10ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。由于反應不開始，將混合物在50℃和攪拌下加熱一夜。加入水和乙醚，分離兩相，用乙醚反萃取水層。然后用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機萃取液，并用MgSO4干燥。過濾后，蒸發濾液，殘余物經色譜(首先用乙酸乙酯以除去三苯基膦殘余物，然后用二氯甲烷/甲醇)純化，得到產物(1.55g，77％)，其為灰色固體。
實施例20經Heck反應形成結構單元-4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 步驟1哌嗪-1-羧酸叔丁酯在室溫下，向于二氯甲烷(800ml)中的20g哌嗪(20g，0.23mol，2eq)攪拌溶液中加入于200mL二氯甲烷(200mL)中的24g二碳酸二叔丁酯(24g，0.11mol，1eq)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾混合物，并蒸發濾液。然后向殘余物中加入乙醚，再次過濾混合物，并向濾液中加入正庚烷。再次過濾懸浮液，蒸發濾液，得到產物(19g，43.9％)，其為白色固體。
步驟24-丙烯酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向于二氯甲烷(50mL)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，9.8mmol，1eq)和三乙胺(1.4ml，9.8mmol，1eq)攪拌冰冷溶液中滴加丙烯酰氯(0.8ml，9.8mmol，1eq)。然后攪拌混合物，并使之在2小時內升溫至室溫。向混合物中加入1M鹽酸溶液(50mL)，分離兩層。用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌有機相，并用MgSO4干燥。過濾后，蒸發溶劑。殘余物經色譜(乙酸乙酯/正己烷1/1)純化，得到產物(1.26g，49％)，其為白色固體。
步驟34-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將于DMF(15ml)中的(5S)-N-[(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.998g，6.0mmol，1eq)、4-丙烯酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，6.6mmol，1.1eq)三苯基膦(105mg，0.4mmol，0.067eq)、乙酸鈀(II)(134mg，0.6mmol，0.1eq)、二異丙基乙胺(10ml)、碳酸鉀(829mg，6mmol，1eq)在140℃下攪拌4小時。蒸發溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，用MgSO4干燥，并再次蒸發。殘余物經色譜(首先用乙酸乙酯以除去三苯基膦殘余物，然后用二氯甲烷/甲醇)純化，得到產物(1.3g，46％)，其為灰色固體。
實施例21通過用苯酚使環氧化物開環形成結構單元-4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羥基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 步驟14-環氧乙烷羰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在-78℃和氬氣下，向無水THF(50mL)中加入無水過氧化氫叔丁基(5.5M，于壬烷中，2.07ml，11.38mmol，1.5eq)。在-78℃下向所獲溶液中加入丁基鋰(2.3M，于正己烷中，3.36ml，8.4mmol，1.1eq)，并將溶液在該溫度下再攪拌5分鐘。然后在-78℃下滴加于無水THF(20ml)中的4-丙烯酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.96g，7.64mmol，1eq)溶液。然后使所得混合物緩慢升溫至室溫，并再攪拌16小時。然后向混合物中加入亞硫酸鈉(1.5g，12mmol，1.55eq)，然后將其攪拌15分鐘。然后用乙醚(50ml)稀釋混合物，過濾通過硅藻土，并蒸發濾液。殘余物經色譜(乙酸乙酯/正己烷4/1)純化，得到產物(0.39g，19％)，其為白色固體。
步驟24-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羥基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向于DMF(2ml)中的N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(實施例1，步驟4)(0.104g，0.39mmol，1eq)和K2CO3(0.081g，0.585mmol，1.5eq)的攪拌溶液中加入4-環氧乙烷羰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.39mmol，1eq)。將混合物加熱到80℃，然后攪拌4小時。然后使其冷卻至室溫，然后加入二氯甲烷/甲醇(10ml，9/1)。然后用水(2×10ml)和飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，然后用MgSO4干燥。過濾之并蒸發溶劑。殘余物經色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)純化，得到產物(0.08g，39％)，其為白色固體。
實施例22經苯酚基團的烷基化形成結構單元-4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 步驟14-(2-溴乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向于二氯甲烷(108ml)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，21.47mmol，1eq)和二異丙基乙胺(12.05g，92.5mmol，4.3eq)的攪拌冰冷混合物中滴加溴代乙酰溴(4.86ml，21.47mmol，1eq)。用水(2×50mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌所獲混合物，并用MgSO4干燥。過濾后，蒸發溶劑，殘余物經色譜(乙酸乙酯/正己烷1/1)純化，得到產物(2.72g，41％)，其為橙色油狀物。
步驟24-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向于DMF(32ml)中的N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(實施例1，步驟4)(1.75g，6.5mmol，1eq)和碳酸鉀(1.138g，9.75mmol，1，5eq)的攪拌溶液中加入4-(2-溴乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.5mmol，1eq)。將所得混合物加熱至80℃并攪拌30分鐘，然后冷卻并加入二氯甲烷/甲醇(100ml，9/1)。然后用水(2×10ml)和飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，然后用MgSO4干燥。然后過濾之，并蒸發溶劑。殘余物經色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)純化，得到產物(1.72g，55％)，其為棕色固體。
實施例23經三鍵還原形成結構單元4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向于甲醇/乙酸乙酯(20ml 1/1)中的4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例19)(0.95g，2mmol，1eq)攪拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)。然后用氫氣球氫化混合物。當反應結束時，在硅藻土上過濾除去所述10％Pd/C，然后用甲醇/乙酸乙酯(2×10ml 1/1)洗滌固體。蒸發濾液和洗液，得到白色固體(0.96g，定量)，發現其純度足以進行下一步反應，而無需進一步純化。
除去叔丁基保護基的一般方法在室溫下向胺(1eq)中加入氯化氫(于甲醇中的1.25M溶液，4.0eq)。將混合物在室溫下攪拌或者加熱至40℃直至結束，冷卻之，然后用飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節至pH 10。蒸發所得混合物并用二氯甲烷/甲醇9/1再次溶解之。然后將含有混合物的燒瓶置于超聲浴中超聲5分鐘，然后過濾。然后蒸發濾液，得到產物，其無需進一步純化而與喹諾酮基團偶聯。
實施例247-(4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例5中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為8％。
實施例257-(4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例1步驟7中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為15％。
實施例267-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例5中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為15％。
實施例277-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例1步驟7中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為11％。
實施例287-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羥基-丙二酰基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例5中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為5％。
實施例297-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羥基-丙酰基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例1步驟7中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為4％。
實施例307-[4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例5中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為20％。
實施例317-[4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例1步驟7中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為18％。
實施例327-[4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基)-4-羥基-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 通過采用以上用于叔丁酯的一般脫保護方法得到所述胺而制備之。然后采用實施例5中描述的方法將所得胺偶聯于所需的喹啉。這給出所需的產物，兩步的收率為10％。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或制劑 其中A是亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，所有這些基團均可以被取代；Q是CR4或N；X是CR7或N；Y是CR6或N；n是1、2或3；m是1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基，其中所有這些基團均可以被一、二或更多個鹵素原子或氨基取代；R4是羥基、式OPO3R92或OSO3R10的基團或帶有至少一個OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基團的雜烷基或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物，其中基團R9彼此獨立地為H、烷基、環烷基、芳基或芳烷基，并且其中R10為H、烷基、環烷基、芳基或芳烷基；R5選自以下基團 R6是H、F、Cl或OMe；R7是H、F、Cl、OH、NH2、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的雜烷基，或者如果R3不是H且R7不是H、F、OH、NH2或Cl，則R3和R7可以經亞烷基、亞烯基或亞雜烷基連接，或者可以是亞環烷基或亞雜環烷基的一部分；R8是C1-6雜烷基、雜芳基烷基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是H。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R2是F或H。
4.根據權利要求1至3之任一項的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環烷基、苯基或吡啶基，所有這些基團均可以被一、二、三或更多個氟原子或氨基取代。
5.根據權利要求1至4之任一項的化合物，其中R3是環丙基。
6.根據權利要求1至3之任一項的化合物，其中R7和R3一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的橋，其中手性中心處優選的立體化學為在最終化合物中給出S構型的立體化學。
7.根據權利要求1至5之任一項的化合物，其中R7是H、F、Cl或可以被一、二或三個氟原子取代的甲氧基。
8.根據權利要求1至5之任一項的化合物，其中X是N或CH。
9.根據權利要求1至8之任一項的化合物，其中R4是羥基或式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH的基團或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物。
10.根據權利要求1至9之任一項的化合物，其中R8是式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O雜芳基、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSMe、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-NHCOMe。
11.根據權利要求1至10之任一項的化合物，其中R5具有如下結構
12.根據權利要求1至11之任一項的化合物，其中Y是CH或N。
13.根據權利要求1至12之任一項的化合物，其中A是C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、C1-6亞雜烷基、亞環丙基、環氧化物、氮丙啶、硫代環氧化物、內酰胺或內酯，其中所有這些基團均可以被取代。
14.根據權利要求1至12之任一項的化合物，其中A是式-CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)CH(OH)或-CH(NH2)CH(OH)-的基團。
15.根據權利要求1至14之任一項的式(I)的化合物的一、二或三鈉鹽或其混合物，特別是式(I)的化合物的一、二或三鈉鹽，其中R4是OPO3H2或OSO3H或其混合物。
16.藥物組合物，其含有權利要求1至15之任一項的化合物和任選的載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
17.前藥，其含有權利要求1至16之任一項的化合物和至少一種藥理學可接受的保護基。
18.權利要求1至17之任一項的化合物、藥物組合物或前藥在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，其用作抗微生物劑，并有效對抗許多多藥耐藥性細菌。
文檔編號A61K31/422GK1898238SQ200480038072
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月20日 優先權日2003年12月18日
發明者克里斯蒂安·胡布施韋爾倫, J.·L.·斯派克林, 丹尼爾·卡斯帕·貝施林, 克里斯蒂安·施米特, 斯特凡·米勒, 米夏爾多·卡皮 申請人:莫弗凱姆聯合化學股份公司