專利名稱：用于血管成形術的球囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于血管成形術的球囊及其制造方法。該球囊可以例如適合于插入到生物的血管系統中，例如用于擴張血管內支架(stent)。
背景技術：
血管成形術球囊經常被用于各種診斷過程和醫學治療。例如，球囊被用于擴張支架(stent)，以在機體管道腔中植入支架，用于治療表現出狹窄的血管。支架可以包含植入后流出到周圍組織的藥物，以避免副作用如細胞增殖。可擴張的支架經常被放置在血管成形術球囊導管上，放置好后，使導管膨脹，以使支架擴張。可選地，支架可以用具有回復能力(recovery capacity)的材料制造，例如超彈性合金，諸如鎳鈦合金(Nitinol)，以便支架在放置后可以自動擴張。這種自擴張支架經常用伸縮管式裝置輸送，其中支架被固定在其內部元件上，在擴張之前，例如通過在內部元件上被迫滑動，將其外部元件移去。
一般期望插入生物血管系統中的醫療儀器滿足一定的物理要求。例如，支架的表面應當是親水性的，并且具有低的表面摩擦，以有助于導入。可以將支架表面包覆上藥劑，例如一氧化氮(NO)。這種一氧化氮釋放基質也可以在醫療儀器放置好后，緩和或阻止動脈痙攣。進一步已知，一氧化氮阻止血小板凝集，降低平滑肌增殖，已知其降低再狹窄。當被直接輸送到特定位置時，已顯示，在醫療人員將外部物體或儀器引入患者的位置處，阻止或降低了炎癥。
國際專利申請WO 2004/006976建議，在先引入另一個支架之后，將被放置或施用了單層親脂性生物活性材料的球囊支持物(balloonbase material)直接應用于血管壁。根據該文件的公開內容，球囊可在不使用支架的情況下用于血管成形術過程。可以通過浸漬、浸泡或噴涂，在球囊上放置生物活性材料層。
各種一氧化氮(NO)供體化合物、含有這種一氧化氮供體化合物的藥物組合物以及能夠釋放一氧化氮的聚合物組合物也已經在現有技術中披露。例如，對應于美國專利US 6,737,447 B1的歐洲專利1220694 B1公開了一種醫療器械，其包括至少一種線性聚(氮丙啶)二醇二氮烯(poly(etihylenimine)diazeniumdiolate)的納米纖維，該納米纖維在該器械上形成涂層。這種聚合物對于將一氧化氮輸送到醫療器械周圍的組織是有效的。
發明概述
本發明優選實施方式的一個目的是提供可以改進藥物在機體管腔內輸送的球囊。
在第一方面，本發明提供用于血管成形術的可擴張球囊，其包括具有外表面層的球囊，該外表面層由電紡納米纖維制成并結合至少一種藥物活性物質。在第二方面，本發明提供制造用于血管成形術的球囊的方法，該方法包括通過電紡納米纖維，形成球囊外表面層的步驟，該外表面層包含至少一種藥物活性物質。該主體部分(body portion)和外表面層，例如，確定出可膨脹的涂覆的血管成形術球囊，例如PTA(經皮經管腔血管成形術)球囊、PTCA(經皮穿刺冠狀動脈成形術)球囊或PTNA(經皮經管腔神經血管成形術導管)。優選地，外表面層是與球囊形狀相適合的表面層，即球囊膨脹時它隨球囊擴張，球囊縮小時它縮小。外表面層優選由下面將要更詳細描述的聚合物制造。
一般地，納米纖維的直徑范圍是2到4000納米，優選為2到3000納米，并且因此在球囊的外表面存在大量的納米纖維。因此，應認識到，球囊外表面上的納米纖維決定了大的累積面積，對球囊的重量而言的該面積大于大多數其它非電紡表面能實現的面積。所以，與包被球囊的重量相比，該電紡表面構成了藥物活性物質的一個比較大的儲存庫。納米纖維甚至可以被制成0.5納米的直徑，這一直徑接近單個分子大小。
已發現，在很多情況下，納米纖維的紡織比僅依靠往核(或芯)上噴涂聚合物的方法可以更容易或更精確地控制。這提供了進一步的優勢，即可以制造更小尺寸的醫療器械，例如比迄今為止更小的直徑。本發明可以制造出相對小直徑的球囊，其與較大直徑的器械相比，有助于引入到生物的脈管系統中，并降低作為引入球囊的后果而發生的副作用。納米纖維的紡織可以制造集成復合器械，其中兩種或多種材料被聯鎖在小尺寸的分子規模上，同時保持足夠的機械穩定性。紡絲材料的橫截面尺寸可以做到小到大約2-5個分子的尺寸。這些分子的大小明顯地依賴于所使用的材料源，聚氨酯分子的大小通常在小于3000納米的范圍。
應當理解，術語電紡包括將顆粒施用在基礎元件(base element)上的過程，該基礎元件保持一定的、優選恒定的電勢，優選為負電勢。這些顆粒來源于為另一個優選正電勢的源。該正電勢和負電勢可以例如相對于周圍環境的電勢達到平衡，即相對于進行該過程的場所達到平衡。相對于周圍環境的電勢，基礎元件的電勢可以優選在-5和-30kV之間，而相對于周圍環境的電勢，顆粒源的正電勢可以優選在+5和+30kV之間，這樣，顆粒源和基礎元件之間的電勢差在10和60kV之間。
納米纖維的電紡技術在近年有很大發展。美國專利US 6,382,526公開了一種制造納米纖維的方法和設備，該方法和設備可用于本發明的方法。美國專利US 6,520,425公開了一種形成納米纖維的噴嘴。應當理解，上述美國專利提及的這些方法和設備都可以在本發明的方法中使用，但是本發明的保護范圍并不限于這些方法和設備。
可用本發明制造的球囊沿其長度可以具有多個節段。例如，這些節段可以具有不同的性質，如不同的硬度。這些不同的性質可以通過下述方法實現對不同的節段，使用不同的成纖材料，和/或改變生產參數，如電紡過程中的電極電壓、高電電極和低電電極之間的距離、器械的轉動速度(或核心絲(core wire)的轉動速度，器械繞著核心絲被制造)、電場強度、電暈放電初始電壓或電暈放電電流。
球囊的主體部分可以例如用聚酰胺材料制成，例如尼龍-12或TicoflexTM或其組合。例如，球囊體可以用涂有TicoflexTM的尼龍-12制成，再用電紡納米纖維在上面形成外表面層。可選地，TicoflexTM可以被直接用作用于形成該納米纖維的聚合物。
也已發現，用本發明方法的優選實施方式生產的球囊具有低的表面摩擦。在本發明的實施方式中，可以通過在電紡過程中用吸濕材料作為成纖材料，實現低的表面摩擦。因此，一旦被引入脈管系統，該吸濕電紡材料就會吸收體液，形成親水性低摩擦表面。例如，可以用聚氨酯或聚丙烯酸材料獲得吸濕表面。
優選地，球囊的外表面層可以構成藥物的儲存庫(reservoir)。其電紡部分構成容納藥物的儲存庫，或構成基質聚合物的來源，在該聚合物上，藥物不是被嵌入分子鏈，就是被聯結在分子鏈上或圍繞分子鏈。這里公開的球囊可以載荷任何合適的藥物，包括但不限于一氧化氮組分、肝素和化學治療劑。
可膨脹球囊的外表面層由結合至少一種藥物活性物質的電紡纖維制造。電紡纖維形成一種或多種聚合物的聚合物基質。應當理解，由電紡纖維制成的外表面層，即聚合物基質，不必是球囊的最外層，例如，在外表面層(聚合物基質)上可以再施加一層親水性聚合物(例如，聚丙烯酸(及共聚物)；聚環氧乙烷；聚(N-乙烯基內酰胺)，如聚乙烯吡咯烷酮，等)作為涂層。可選地，在外表面層(聚合物基質)上可以涂覆隔離層，以確保聚合物基質與血液之間的接觸被延遲至可膨脹球囊被放好時。該隔離層可以用可溶解或分解的生物降解聚合物形成，或者該隔離層可以在球囊膨脹后分解。
術語“聚合物基質(polymer matrix)”指電紡纖維形成的三維結構。由于電紡過程的性質，該聚合物基質的特征在于很高的可用表面積，其允許藥物活性物質(多種物質)迅速釋放。聚合物基質的聚合物可以從各種聚合物基材料及其復合基體制備，包括聚合物溶液和聚合物熔體。可用的聚合物為，例如，聚酰胺，包括尼龍；聚氨酯；含氟聚合物；聚烯烴；聚酰亞胺；聚亞胺；(甲基)丙烯酸聚合物和聚酯，以及合適的共聚物。進一步，可用碳作為成纖材料。
聚合物基質由一種或多種聚合物形成，并且除了藥物活性物質(多種物質)以外，可以結合或包括其它成分，例如鹽、緩沖劑組分、微粒等。
術語“結合至少一種藥物活性物質(incorporates at least onepharmaceutically active substance)”指藥物活性物質(多種物質)以分散的分子存在于聚合物基質中，或者通過共價鍵或離子相互作用與基質的聚合物(多種聚合物)鍵合。在后一種情況下，藥物活性物質(多種物質)一般需要在生物效應產生作用前從聚合物分子上釋放出來。通過水解、離子交換等，釋放經常在與生理流體(如血液)接觸后發生。
在一個優選的實施方式中，該藥物活性物質與聚合物分子共價相連。
可以將藥物活性物質混合進液體物質中，由該液體物質制造外表面層。
在一個有趣的實施方式中，該藥物活性物質是一氧化氮供體。對于某些醫療處理，期望在將球囊放置在治療部位后，立即或最多在放置后5分鐘內將一氧化氮以氣相形式釋放到機體組織中。因為一氧化氮以氣相形式被釋放，因此可以實現，沒有或只有少許殘留NO供體被存留在組織中。
在本發明的優選實施方式中，NONO′ates(NONO親核復合體)被用作一氧化氮供體。NONO′ates(NONO親核復合體)在酸催化方式下，斷裂成母胺(parent amine)和NO氣體，如下圖，參見US 6147068，Larry K.KeeferMethods Enzymol，(1996)268，281-293，和Naunyn-Schmeideberg′s Arch Pharmacol(1998)358，113-122。
線性NONO-PEI 線性PEI
在該實施方式中，NO被釋放在電紡聚合物基質中。由于基質是多孔的，因此水可以進入基質中。NO分子可以按許多方式和這些方式的組合從基質中向外輸送，進入組織中。一些情節被描述如下NO被溶解在基質內的水中，并通過擴散或水流，從基質中輸送出來；NO以氣體形式擴散出基質并溶解在基質外的水中；NO從水中擴散到組織中；NO自始至終以氣體形式從基質擴散到組織。
如上圖說明，NO的釋放速率高度依賴于介質的pH值。因此，通過將各種數量的酸加入到基質中，可以控制NO的釋放速率。例如，在pH＝5.0時NO釋放的半衰期大約是20分鐘，而在pH＝7.4時半衰期為約10小時。例如，抗壞血酸可用作酸試劑，以促進NO釋放。
各種一氧化氮(NO)供體化合物和能夠釋放一氧化氮的聚合物組合物也已在現有技術中有報道，例如US 5,691,423、US 5,962,520、US 5,958,427、US 6,147,068和US 6,737,447B1(對應于EP 1220694B1)，在此引入所有這些文獻作為參考。
在優選的實施方式中，納米纖維由聚合物制成，該聚合物具有與之共價連接的一氧化氮供體(如二醇二氮烯部分(diazeniumdiolatemoiety))。
聚亞胺代表聚合物的不同基團，其具有與之共價連接的二醇二氮烯部分。聚亞胺包括聚(亞烷基亞胺)，例如聚(氮丙啶)。例如，該聚合物可以是線性聚(氮丙啶)二醇二氮烯(NONO-PEI)，如US6,737,447所公開，在此引入該文獻作為參考。一氧化氮供體在線性聚(氮丙啶)(PEI)上的負載量可以多樣化，以至于5-80％、例如10-50％、諸如33％的PEI胺基帶有二醇二氮烯(diazeniumdiolate)部分。根據應用的條件，線性NONO-PEI可以釋放可釋放一氧化氮總量的各種分數。
有利地，具有二醇二氮烯部分的聚胺(特別是聚(氮丙啶)二醇二氮烯)可以用作電紡過程的聚合物，這是因為這些聚合物通常具有合適的親水性，而且因為二醇二氮烯部分的負載量(以及由此引起的潛在NO分子的負載量)可以在一個寬的范圍內變化，參見NONO-PEI的上述例子。
在另一個實施方式中，藥物活性物質(多種物質)以離散分子的形式存在于聚合物基質中。
在該實施方式中，藥物活性物質(多種物質)可以被包含在微粒中，例如微球和微膠囊。這些微粒在癌癥的治療中特別有用。這些微粒可以是可生物降解的，可由下述物質制成生物降解聚合物例如多糖、聚氨基酸、聚(磷酯)(poly(phosphorester))生物降解聚合物；乙醇酸和乳酸的聚合物或共聚物；聚(二氧雜環己酮)(poly(dioxanone))；聚(碳酸亞丙基酯)共聚物或聚(α-己內酯)均聚物或共聚物。
可選地，微粒可以是非生物降解的，例如無定形二氧化硅、碳、陶瓷材料、金屬或非生物降解聚合物。
微粒可以呈微球形式，其包封藥物活性物質，例如化學治療藥物。藥物活性物質的釋放優選地在給藥之后開始。
可以通過電磁或超聲沖擊波，使包封的微球漏出藥物活性物質。
為了促進球囊通過常常是彎彎曲曲的路徑，達到治療部位，優選地將親水層施用于外表面層。該親水層可以是單獨一層材料。可選地，外表面層本身可以具有親水性。
有利地，外表面層可以包括酸試劑，例如乳酸或維生素C，它們起著催化劑的作用，以釋放藥物活性物質，例如一氧化氮。酸試劑能夠改變治療部位的pH值，在治療部位的一氧化氮的釋放速率作為此處pH值的函數而變化。因此，維生素C的存在可以促進一氧化氮的釋放，即提供了一氧化氮的沖擊樣(shock-like)釋放。
概括地，一氧化氮的釋放被描述在Prevention of intimalhyperplasia after angioplasty and/or stent insertion或Jan Harnek MD的How to mend a broken heart，Heart Radiology，University of Lund，Sweden，2003中。
可以以分布在納米纖維之間的可生物降解珠子的形式，提供藥物活性物質，這些珠子能夠釋放藥物活性物質，而且在可生物降解珠子的情況下，在釋放后降解。這些珠子在國際專利申請PCT/DK2004/000560中被更詳細地描述，在此引入其全部作為參考，這些珠子可以滲透進治療部位的組織中并在那里釋放藥物活性物質。可選地，它們可以具有如此小的體積，以至于它們可以例如隨血液流動傳輸，離開治療部位。
外表面層可以在獨立的軟管或“保護套(sock)”上形成，這些管或“保護套”在球囊上滑動。因此，可以低廉地制造具有各種性質或結合各種藥物活性物質的各種柔性管，并使其在傳統的大量制造的球囊上滑動。該軟管可以通過提供核心元件(core element)如心軸而形成，當心軸連續轉動時，通過電紡，將納米纖維沉積在該核心元件上。
在球囊的不膨脹狀態，軟管可以繞著折疊，這樣，當從橫截面看時，軟管呈輪輻-輪軸形狀(spoke-and-hub-formation)。
為了增強電紡外層與球囊體的連接，在球囊體被包被前，可以覆蓋一層中間聚合物層，例如TicoflexTM層。例如，可以通過浸涂球囊體，形成該中間層。可選地，可以用聚氨酯(polyurethan)或同樣用于涂覆外表面的聚合物，例如US 6,737,447 B1公開的線性聚(氮丙啶)二醇二氮烯(poly(etihylenimine)diazeniumdiolate)，形成該中間層。浸涂是本來就已知的。例如，浸涂被用在橡膠工業上，制造膠乳產品，以及共擠法例如被用于制造纖維光纜。作為浸涂法的替代，可以采用編織法(braiding)，獲得表面粗糙或織地粗糙的表面。
在球囊制造方法的一個實施方式中，可以通過將外表面層暴露于位于一個室中的一氧化氮，將一氧化氮施用在外表面層上，該室含有加壓的一氧化氮，壓力例如為1-5巴，或1.5-5巴，或2-5巴。為了防止球囊崩塌，可在球囊的擴張狀態時施用一氧化氮，即在球囊被加壓氣體或液體膨脹時。在外表面層欲在球囊上方滑動的軟管上形成，或者該外表面層形成為這樣的軟管的情況下，當該軟管暴露于加壓的一氧化氮時，該軟管優選地用核心元件如鋼絲(steel wire)支持，該核心元件延伸穿過該軟管。可選地，當軟管在球囊上方滑動時，可將NO施用于該軟管，在這種情況下，球囊優選地在將NO應用在加壓室中時被膨脹。
電紡納米纖維的步驟通常包括通過彌散電極(dispensingelectrode)，加入成纖材料，該彌散電極被布置在離支持元件一定距離處，其中許多成纖材料絲就從上述彌散電極出來。在本方法的一個實施方式中，通過控制上述絲在達到支持元件時的流動性，控制外表面層的性質，例如通過控制彌散電極與支持元件之間的距離加以控制。通過控制噴流(jet)的流動性，可以將交叉的纖維制成多樣連接的網絡，如果這種網絡只在一點斷裂，它不可能展開。同樣，在纖維與球囊或支持元件接觸的每一地方，流動性可以使更多的流體纖維更加符合球囊或電紡過程中使用的其它任何支持元件的形狀。
在進一步的方面，本發明提供治療生物的管狀結構中細胞病癥的方法，例如炎癥、增殖或癌癥，包括下述步驟-將上述球囊放置在管狀結構中的治療部位；-擴張治療部位處的球囊；
-在治療部位，釋放藥物活性物質。
釋放藥物活性物質的步驟可以通過將控制pH的物質結合進外表面層加以控制，這種物質例如酸性試劑，諸如維生素C(抗壞血酸)或乳酸。
在放置球囊的步驟之前，可以將未膨脹的支架放置在球囊上，該支架可以和球囊一起被放置在治療部位。在該實施方式中，當球囊被擴張時，支架隨后被擴張；最后，球囊被縮小并且被移出管狀結構，而支架留在治療部位。這產生了以下優勢在球囊膨脹之前，藥物活性物質的輸送沒有完全開始，而且球囊一經縮小和移出，輸送基本上就受到干擾，這樣可以精確地控制輸送時間。而且，當支架通過生物的管狀結構被傳送到治療部位時，可以減少藥物量的損失。
在另一方面，本發明也提供工具包，其包括上述被包覆球囊、支架和任選地引導支架到治療部位的導絲(guide wire)。
附圖簡述
下面參照附圖，進一步描述本發明的實施方式，其中
圖1-6是根據本發明制造醫療用管(medical tubing)的方法的優選實施方式的一步步說明，例如用于球囊實施方式的管狀元件；
圖7顯示根據本發明，包括球囊的血管成形術球囊導管的實施方式；
圖8和9說明球囊的折疊。
附圖詳述
在圖1-6的實施方式中，納米纖維被紡織到核心元件(coremember)的外表面上。核心元件包括核心絲(core wire)(或心軸)100、施加在核心絲外表面的PTFE層102、施加在PTFE層102外表面的熱塑性材料涂層104和至少一條施加在熱塑性涂層外表面的加強絲(reinforcing wire)106，電紡納米纖維絲被提供為外層108，即圍繞加強絲和熱塑性涂層。任選地，將親水層110施加在器械的外表面，參見圖6。
導絲(guide wire)的直徑可以是至少0.1mm，例如0.1到1.0mm范圍或更大。熱塑性涂層優選為聚氨酯(PU)涂層，其厚度優選為5μm到約0.05mm，優選為0.01mm±20％。加強絲(多條加強絲)的直徑優選為5μm到約0.05mm，優選為0.01mm±20％。
如上所述，可以將PTFE層102施加在核心元件100的外表面。PTFE層表面的至少一部分可以被修飾，例如欲在其上施加納米纖維和/或熱塑性涂層的部分，以改進材料與PTFE層外表面的結合。優選地，這種修飾包括蝕刻，可以例如形成初始化(primed)的PTFE表面，以便共價結合或粘結。蝕刻可以通過在PTFE層表面施用熔劑酸(fluxacid)或氫氟酸而完成。PTFE層可以是在核心絲上滑動并與核心絲一起延伸的軟管。
可以將熱塑性材料涂層104如聚氨酯(PU)提供到核心元件100的外表面，即在PTFE層102已被提供的情況下提供到該層的外表面。在提供PTFE層102的步驟和/或提供熱塑性涂層104的步驟之后，可以將一條或多條加強絲106施加在核心元件100的外表面，即在優選的實施方式中在聚氨酯涂層104的外表面。加強絲(多條加強絲)可以由鋼制成的金屬絲或/和紡線(yarn)如碳絲制成的絲線組成，通過纏繞進行施用。可選地，可以通過納米纖維的紡織施加該加強絲，優選通過如上所述的電紡。電紡加強絲可以由碳或聚合物形成，包括聚合物溶液和聚合物熔體。可用的聚合物是尼龍、含氟聚合物、聚烯烴、聚酰亞胺和聚酯。
當形成管狀元件時，或至少當形成通過電紡而形成的管狀元件的部分時，優選地將核心元件100旋轉，以在核心元件的外表面均勻地分布納米纖維。
在本發明的優選實施方式中，將納米纖維108在該階段施加在核心元件的外表面，其優選地施加在熱塑性涂層104的外表面上，而該熱塑性涂層任選地被加強絲(多條加強絲)所加強。電紡過程在上面已被詳細討論。
隨后可以將溶劑如四氫呋喃(THF)或異丙醇(IPA)應用在核心元件的外表面上，該外表面由器械的電紡部分(或層)108所限定。因而，熱塑性涂層104至少部分地溶解于溶劑中，以便與加強絲(多條加強絲)106結合。加強絲(多條加強絲)106從而包埋入熱塑性涂層104中。已發現，提供溶劑的步驟形成了具有低表面摩擦的高密度表面，據信這歸因于施用溶劑后電紡納米纖維的伸長分子的破裂或縮短。
在施用溶解的步驟之后，或在施用溶劑的步驟之前但在施用電紡納米纖維108絲的步驟之后，移除核心絲100(或心軸)。
形成的管狀元件可用作撓性管或保護套(sock)，其可以在球囊上滑動。
可選地，納米纖維可以通過電紡直接在球囊上形成，球囊任選地被涂覆，例如上述的浸涂或編織，以增強納米纖維與其表面的粘結。
圖7顯示根據本發明，包括球囊的血管成形術球囊導管的不同實施方式。在圖7的上圖，顯示了一個被膨脹的球囊118，它包括由電紡納米纖維制成的外表面層120。球囊由導絲122攜帶。
圖11的中圖顯示未膨脹的球囊124，由電紡納米纖維制成的管或“保護套”126在其上滑動。在圖11的下圖，虛線顯示球囊膨脹時球囊124和保護套126的輪廓。
圖12和13是球囊未擴張狀態的示意說明，其中軟管被折疊，使得軟管從橫截面看呈輪輻-輪軸形狀。
權利要求
1.一種用于血管成形術過程的可擴張球囊，其包括具有外表面層的球囊，所述外表面層由電紡納米纖維制成并結合至少一種藥物活性物質。
2.根據權利要求1所述的球囊，進一步包括在所述球囊和所述外表面層之間形成的中間層，所述中間層通過浸涂法形成。
3.根據權利要求1或2所述的球囊，其中所述外表面層被形成于獨立的軟管上，并且所述外表面層在所述球囊上滑動。
4.根據權利要求3所述的球囊，其中所述軟管被折疊，使得從橫截面看，所述軟管呈輪輻-輪軸形狀。
5.根據權利要求1-4的任一項所述的球囊，其中所述藥物活性物質包括一氧化氮，并且其中所述外表面層進一步包括酸性試劑。
6.根據權利要求1-5的任一項所述的球囊，其中所述外表面層基本上由聚合物基質制成，其包含能夠釋放至少一種藥物活性物質的分子。
7.根據權利要求6所述的球囊，其中所述外表面層基本上由聚合的線性聚(氮丙啶)二醇二氮烯制成。
8.根據權利要求1-7的任一項所述的球囊，其中所述藥物活性物質以分布于納米纖維之間的可生物降解珠子的形式被提供。
9.一種工具包，其包括支架和被涂覆的球囊，所述球囊如前述權利要求中任一項所述，用于擴張所述支架。
10.根據權利要求9所述的工具包，進一步包括導絲，以引導所述支架到達生物的管狀結構中的治療部位。
11.根據權利要求10所述的工具包，其中所述導絲具有涂層。
12.一種制造用于血管成形術的球囊的方法，所述方法包括通過納米纖維的電紡，形成所述球囊外表面層的步驟，所述外表面層包含至少一種藥物活性物質。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述外表面層在所述球囊的未擴張狀態被施用。
14.根據權利要求12或13所述的方法，進一步包括，在形成所述外表面層的步驟之前，浸涂所述球囊的步驟，以形成中間層。
15.根據權利要求12-14的任一項所述的方法，包括在獨立的軟管上形成所述外表面層；在所述球囊上滑動所述軟管。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述在軟管上形成外表面層的步驟包括提供至少一個核心元件；通過電紡所述納米纖維，在所述核心元件的外表面上形成所述具有外表面層的軟管。
17.根據權利要求15或16所述的方法，進一步包括，在球囊上滑動所述軟管的步驟之后，折疊所述軟管，使得從橫截面看，所述軟管呈輪輻-輪軸形狀。
18.根據權利要求12-17中任一項所述的方法，其中所述藥物活性物質包括一氧化氮。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述外表面層進一步包括酸性試劑。
20.根據權利要求12-19中任一項所述的方法，其中所述外表面層基本上由聚合物基質制成，其包含能夠釋放至少一種藥物活性物質的分子。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述外表面層基本上由聚合的線性聚(氮丙啶)二醇二氮烯制成。
22.根據權利要求18-21中任一項所述的方法，其中通過將所述外表面層在含有加壓一氧化氮的室中暴露在一氧化氮中，將一氧化氮施用在所述外表面層上。
23.根據權利要求22所述的方法，其中在所述球囊的擴張狀態，施用一氧化氮。
24.根據權利要求15和22所述的方法，其中一氧化氮在所述軟管在所述球囊上滑動之前被施用，并且其中所述軟管在所述室中被核心元件支持。
25.根據權利要求22-24中任一項所述的方法，其中將所述球囊在所述室中暴露于壓力為1-5巴的一氧化氮中。
26.根據權利要求12-15中任一項所述的方法，其中所述電紡納米纖維的步驟包括，通過彌散電極加入成纖材料，所述彌散電極被布置在離支持元件一定距離處，其中許多成纖材料絲從所述彌散電極出來，所述方法包括，通過控制所述絲在達到支持元件時的流動性，控制所述外表面層的性質。
27.根據權利要求26所述的方法，其中通過控制彌散電極與支持元件之間的距離，控制所述絲到達所述支持元件時的流動性。
28.酸性試劑在權利要求1-8中任一項所述的球囊中作為釋放一氧化氮的催化劑的用途。
29.治療生物的管狀結構中細胞病癥的方法，包括以下步驟將權利要求1-8中任一項所述的球囊放置在所述管狀結構中的治療部位；擴張治療部位處的所述球囊；在所述治療部位，釋放所述藥物活性物質。
30.根據權利要求29所述的方法，其中通過包含在所述外表面層中的控制pH的物質，控制所述釋放步驟。
31.根據權利要求29或30所述的方法，進一步包括，在放置所述球囊的步驟之前，在所述球囊上放置未擴張的支架；和將所述支架與所述球囊一起放置在治療部位；然后當所述球囊被擴張時，擴張治療部位處的所述支架；以及然后縮小所述球囊并從所述管狀結構中移除所述球囊，而所述支架留在所述治療部位處。
全文摘要
一種用于血管成形術過程的可膨脹球囊，包括具有外表面層的球囊，外表面層由電紡納米纖維制成并結合至少一種藥物活性物質，例如一氧化氮(NO)。外表面層可以在獨立的軟管狀元件或保護套上形成，所述元件或保護套在球囊上滑動。酸性試劑如抗壞血酸可以被包括在球囊中，以增強NO釋放。一種治療生物的管狀結構中的細胞病癥的方法，包括下列步驟將被涂層了的球囊放置在管狀結構中的治療部位處；擴張處于治療部位處的所述球囊；以及在治療部位，釋放藥物活性物質。任選地，可以將支架壓在球囊上，然后將球囊和支架插入到生物的管狀結構中。
文檔編號A61L29/16GK1893990SQ200480037324
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月14日 優先權日2003年10月14日
發明者E·安諾生, D·史密斯, D·雷內克 申請人:庫比醫藥公司, 阿克倫大學