專利名稱：加波沙朵治療失眠癥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療人類患者失眠癥的藥物中的用途；治療人類患者失眠癥的方法；以及包含治療失眠癥有效量的加波沙朵的藥用組合物。
背景技術：
在歐洲專利0000338 B1和歐洲專利0840601 B1中描述的加波沙朵(THIP或4，5，6，7-四氫異唑并(5，4-c)吡啶-3-醇)在通常睡眠障礙的治療中已顯示出巨大潛力。
發(fā)明敘述動物中的一些研究已顯示加波沙朵作為增加非快動眼睡眠(nonREMS)的總量并延長非REMS和REMS期(episodes)持續(xù)時間的藥物的有效性。在健康人受試者中的研究已顯示加波沙朵能夠增加睡眠維持時間并促進深睡眠，同時對REM睡眠沒有干擾影響。
本發(fā)明最先認識到加波沙朵口服治療人類患者失眠癥的有效性。相應地，還沒有用于治療人類患者失眠癥的建議治療方案，沒有研究人類患者治療中止后的影響，也沒有研究治療在人類患者中的濫用或依賴性。
現在，我們表明加波沙朵為人類患者失眠癥尤其是原發(fā)性失眠癥的有效治療藥物。
此外，加波沙朵在遭受日間機能減弱(impaired day timefunctioning)的人類患者中，尤其是患有原發(fā)性失眠癥的這些患者中顯示出顯著改善作用。日間機能減弱可能是由于患有睡眠障礙或導致失眠或睡眠障礙的任何疾病、障礙或病癥，如原發(fā)性失眠癥、繼發(fā)性失眠癥、晝夜節(jié)律性睡眠障礙、偶然緊張所致睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、睡眠麻痹、打鼾、夜驚、盜汗、睡眠時相延遲綜合征、抑郁癥、慢性緊張型頭痛、纖維肌痛、神經病性疼痛(neuropatic pain)、慢性痛、酒精濫用、關節(jié)炎。
本發(fā)明目的是為人類患者失眠癥尤其是原發(fā)性失眠癥和由其它精神障礙、普通醫(yī)學病癥繼發(fā)或由物質誘發(fā)的失眠癥(繼發(fā)性失眠癥)提供有效治療。
本發(fā)明的再一個目的是提供人類患者失眠癥的有效治療，而在治療尤其是長期治療停止后不會引起失眠癥的回彈。
本發(fā)明的再一個目的是提供人類患者失眠癥的有效治療，而不會引起治療尤其是長期治療的濫用或依賴性。在該方面，進行的研究顯示在就寢時間，如入睡前約1小時，例如入睡前約1/2小時給予加波沙朵尤為有利。
在閱讀本說明書后，本發(fā)明的更多目的將是顯而易見的。
加波沙朵具有如下通式 貫穿本文始終的“加波沙朵”將包括該化合物的任何形式，如堿(兩性離子)、藥學上可接受的鹽如藥學上可接受的酸加成鹽、堿或鹽的水合物或溶劑化物，以及無水物和無定形或結晶形式。
定義術語“失眠癥”指特征在于睡眠量、質量和時間失常的障礙，包括晝夜節(jié)律性睡眠障礙、偶然緊張所致睡眠障礙、原發(fā)性失眠癥和由其它精神障礙、普通醫(yī)學病癥繼發(fā)或由物質誘發(fā)的失眠癥(在下文中稱為繼發(fā)性失眠癥)。
原發(fā)性失眠癥與開始睡眠或維持睡眠或非復蘇睡眠的病有關，但不排除由其它精神障礙、物質的生理效應或普通醫(yī)學病癥引起的失眠。繼發(fā)性失眠與由其它精神障礙、物質的生理效應或普通醫(yī)學病癥引起的開始睡眠或維持睡眠或非復蘇睡眠的病有關。這類物質可為如乙酰膽堿酯酶抑制劑或β阻斷劑。
一般給予治療的時間少于一周(短期治療)、1-4周(中期治療)或超過4周(長期治療)。長期治療的特殊類型為慢性治療。
術語“老年人”指65歲及以上的人。
術語“成年人”指18-64歲的人。
術語“兒童”指0-17歲的人。
根據本發(fā)明，提供用于治療人類患者失眠癥的無明顯副作用的有效藥物。
一方面，本發(fā)明涉及包含治療失眠癥有效量的加波沙朵的藥用組合物。個別的實施方案為原發(fā)性失眠癥和繼發(fā)性失眠癥。一般給予治療的時間少于一周，1周至最多達4周或超過4周。藥用組合物為口服劑型，如固體口服劑型，一般為片劑或膠囊劑，或液體口服劑型如溶液劑。在具體實施方案中，藥用組合物為固體口服劑型，一般為片劑或膠囊劑。
在再一個實施方案中，加波沙朵選自兩性離子，典型的是它的水合物，盡管無水物也是合適的。典型的實施方案為兩性離子一水合物。
在再一個實施方案中，加波沙朵選自酸加成鹽，典型的為藥學上可接受的酸加成鹽。典型實施方案為有機酸加成鹽，如馬來酸加成鹽、富馬酸加成鹽、苯甲酸加成鹽、抗壞血酸加成鹽、琥珀酸加成鹽、草酸加成鹽、二-亞甲基水楊酸加成鹽、甲磺酸加成鹽、乙二磺酸加成鹽、乙酸加成鹽、丙酸加成鹽、酒石酸加成鹽、水楊酸加成鹽、檸檬酸加成鹽、葡糖酸加成鹽、乳酸加成鹽、蘋果酸加成鹽、杏仁酸加成鹽、肉桂酸加成鹽、檸康酸加成鹽、天門冬氨酸加成鹽、硬脂酸加成鹽、棕櫚酸加成鹽、衣康酸加成鹽、羥基乙酸加成鹽、對氨基-苯甲酸加成鹽、谷氨酸加成鹽、苯磺酸加成鹽或茶堿乙酸加成鹽中任一種。另一個典型實施方案為無機酸加成鹽，如鹽酸加成鹽、氫溴酸加成鹽、硫酸加成鹽、氨基磺酸加成鹽、磷酸加成鹽或硝酸加成鹽中任一種。
加波沙朵典型地為鹽酸鹽形式、氫溴酸鹽形式或兩性離子一水合物形式。
在再一個實施方案中，加波沙朵為結晶，如晶狀鹽酸鹽、晶狀氫溴酸鹽或晶狀兩性離子一水合物。在再一個實施方案中，組合物中加波沙朵的量為2.5mg-20mg，如5mg-15mg。加波沙朵的量基于游離堿形式計算。在一個典型的實施方案中，組合物中加波沙朵的量為2.5mg。在再一個典型實施方案中，組合物中加波沙朵的量為5mg。在再一個典型實施方案中，組合物中加波沙朵的量為7.5mg。在再一個典型實施方案中，組合物中加波沙朵的量為10mg。在再一個典型實施方案中，組合物中加波沙朵的量為12.5mg。在再一個典型實施方案中，組合物中加波沙朵的量為15mg。
在再一方面，本發(fā)明涉及治療有需要的人類患者失眠癥的方法，該方法包括每天給予所述患者一定量的加波沙朵，所述量為失眠癥治療有效量。
加波沙朵的典型實施方案選自酸加成鹽，如藥學上可接受的酸加成鹽，如選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽；或兩性離子水合物如兩性離子一水合物；或兩性離子無水物。
有效量加波沙朵的典型實施方案范圍為每天2.5mg-20mg，如5mg-15mg加波沙朵。最適宜地，加波沙朵為結晶形式。
失眠癥的典型實施方案選自原發(fā)性失眠癥或繼發(fā)性失眠癥患者。
患者可為患有失眠癥的任何患者，選自兒童、成年人或老年人。
加波沙朵以口服劑型給藥，如固體口服劑型，一般為片劑或膠囊劑，或液體口服劑型。加波沙朵最方便以單位劑型如片劑或膠囊劑經口給予，所含活性成分的量為約2.5至約20mg，如約5至約15mg。
需要短期治療的患者一般為患有晝夜節(jié)律性睡眠障礙或由偶然緊張所致睡眠障礙的患者。
需要中期、長期或慢性治療的患者一般為患有原發(fā)性失眠癥或繼發(fā)性失眠癥的患者。
在再一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療人類患者失眠癥的藥物中的用途。尤其是包含治療失眠癥有效量的加波沙朵的藥物。
在某一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療成年或老年患者原發(fā)性失眠癥的藥物中的用途，其中所述藥物包含含5-15mg加波沙朵的口服劑型，自就寢時間前約1小時最遲至就寢時間每天一次給藥。優(yōu)選自就寢時間前約1/2小時至45分鐘最遲至就寢時間給予加波沙朵，如就寢時間前0-45分鐘，如就寢時間前0-30分鐘或就寢時間前5-20分鐘?？墒褂眉硬ㄉ扯涞娜我粚嵤┓桨?。而且，治療可為中期、長期或慢性治療。
在一個實施方案中，加波沙朵為酸加成鹽形式，或兩性離子水合物形式或兩性離子無水物形式。在再一個實施方案中，加波沙朵為藥學上可接受的選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽的酸加成鹽形式，或為兩性離子一水合物形式。
以堿計算，加波沙朵的有效量的范圍優(yōu)選為2.5mg-20mg。加波沙朵優(yōu)選為結晶形式。藥物的更多實施方案包含2.5mg-20mg的有效量加波沙朵，如5mg-15mg，如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。典型實施方案為5mg-15mg晶狀加波沙朵，如加波沙朵鹽酸鹽。
一個典型實施方案為加波沙朵鹽酸鹽在制備用于治療人類患者失眠癥的藥物中的用途，所述藥物包含5mg-15mg有效量加波沙朵。
實際上，用加波沙朵治療的人類患者可為人群中的任何患者、男性或女性，可分成兒童、成年人或老年人。這些患者中任一群體涉及一個實施方案，因此，典型實施方案為加波沙朵在制備用于治療老年人患者失眠癥如原發(fā)性或繼發(fā)性失眠癥的藥物中的用途，該藥物包含2.5mg-20mg有效量的加波沙朵。
在再一個實施方案中，藥物為口服劑型。藥物一般為固體口服劑型如片劑或膠囊劑，或液體口服劑型。因此，典型實施方案為加波沙朵在制備用于治療人類患者如老年人患者失眠癥如原發(fā)性或繼發(fā)性失眠癥的口服劑型藥物中的用途，該藥物包含2.5mg-20mg有效量的加波沙朵。
在再一個實施方案中，治療為短期治療。在再一個實施方案中，治療為中期治療。在再一個實施方案中，治療為長期治療。在再一個實施方案中，治療為慢性治療。一個典型實施方案為加波沙朵在制備用于治療人類患者如老年人患者失眠癥如原發(fā)性或繼發(fā)性失眠癥的如口服劑型的藥物中的用途，該藥物包含2.5mg-20mg有效量的加波沙朵。
在某一方面，本發(fā)明涉及治療有需要的成年人或老年人患者原發(fā)性失眠癥的方法，該方法包括每天給予所述患者含5-15mg加波沙朵的口服劑型，其中加波沙朵在就寢時間前約1小時最遲至就寢時間給予。優(yōu)選在就寢時間前約1/2小時至45分鐘最遲至就寢時間給予加波沙朵，如就寢時間前0-45分鐘，如就寢時間前0-30分鐘或就寢時間前5-20分鐘?？墒褂眉硬ㄉ扯涞娜我粚嵤┓桨?。而且，治療可為中期、長期或慢性治療。
在再一方面，本發(fā)明涉及改善有需要的人類患者日間機能的方法，該方法包括每天給予所述患者含5-15mg加波沙朵的口服劑型。在還再一方面，本發(fā)明涉及治療有需要的人類患者日間機能減弱的方法，該方法包括每天給予所達患者含5-15mg加波沙朵的口服劑型。該人類患者可能患有睡眠障礙或引起失眠或睡眠障礙約任何疾病、障礙或病癥，如原發(fā)性失眠癥、繼發(fā)性失眠癥、晝夜節(jié)律性睡眠障礙、偶然緊張所致睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、睡眠麻痹、打鼾、夜驚、盜汗、睡眠時相延遲綜合征、抑郁癥、慢性緊張型頭痛、纖維肌痛、神經病性疼痛、慢性痛、酒精濫用或關節(jié)炎。這些障礙、疾病或病癥中的每一種可為一項或多項權利要求的主題，例如，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及改善有需要的患有原發(fā)性失眠癥的人類患者日間機能的方法，該方法包括每天給予所述患者含5-15mg加波沙朵的口服劑型。
根據本發(fā)明，加波沙朵可以堿(即兩性離子)形式或其藥學上可接受的酸加成鹽形式或這類鹽或堿的無水物或水合物或溶劑化物形式使用。在本發(fā)明中使用的化合物的鹽為與無毒的有機或無機酸形成的鹽。這些有機鹽的實例為與下列物質形成的鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、二-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸、對氨基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵茶堿如8-溴茶堿。這些無機鹽的實例為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。也可以兩性離子使用加波沙朵，如其一水合物。
根據本發(fā)明的酸加成鹽可按如下方法制得于惰性溶劑中將加波沙朵用酸處理，接著沉淀，分離并任選用已知方法重結晶，如果需要可通過濕法或干法研磨或者另外便利的方法將結晶產物微粉化，或者按溶劑-乳化方法制備顆粒。歐洲專利0000338中描達了合適的方法。
鹽的沉淀一般在惰性溶劑中進行，例如在惰性極性溶劑如醇(如乙醇、2-丙醇和正-丙醇)中進行，但也可使用水或水和惰性溶劑的混合物。
根據本發(fā)明，加波沙朵應經口給予，并可以適用于該給藥方式的任何形式提供，如片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑或溶液劑的形式。優(yōu)選并根據本發(fā)明的目的，加波沙朵以固體藥物實體的形式給予，合適的為片劑或膠囊劑。
本領域熟知制備固體藥物制劑的方法。因此片劑可通過如下方法制備將活性成分與普通助劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)的壓片機中壓縮該混合物。助劑或稀釋劑的實例包含玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。也可使用任何其他助劑或添加劑，如著色劑、芳香劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相容。
在2002年5月17日提交的WO 02/094225描述了加波沙朵的合適制劑。不以任何方式限定本發(fā)明，其用意是指該專利申請的任何一方面或任一實施方案為本文中藥物或藥用組合物的合適實施方案。
實驗方法劑量為前述的每天2.5-20mg。劑量在患者的診斷或治療期間不同。
通過對暴露于相前模式(phase advance model)的健康受試者使用急性治療的研究，證實短期治療的效果。在原發(fā)性失眠癥患者中使用為期達4周的治療，來評估中期治療期間對失眠癥的效果。用12個月的安全性研究評估長期或慢性治療。患者人群包括年齡在18-65歲(成年人)和65歲及以上(老年人)的原發(fā)性失眠癥患者。
使用臨床濫用傾向研究以及監(jiān)控服用加波沙朵后停藥期間的患者，評價濫用和依賴性。
結果經多導睡眠描記法(PSG)測定，在原發(fā)性失眠癥成年人患者和采用相前模式的健康受試者的兩個研究中，已證實加波沙朵改善睡眠維持。睡眠維持通過睡眠開始后失眠、睡眠開始后醒來次數的參數測量，或者通過總的睡眠時間測量。從包括健康受試者相前模式的臨床研究得到的數據也證明受試者感覺到失眠減弱的這種效果。在低至每天5mg的劑量中觀察到該效果。此外，在采用原發(fā)性失眠癥患者和相前模式受試者進行的研究中發(fā)現加波沙朵促進睡眠開始。在這些研究中，通過患者對睡眠開始的自身感覺也證實該效果?；赑SG和患者每天記錄，在成年人和老年人中達到效果需要5-15mg劑量的加波沙朵(自就寢時間前1/2小時最遲入眠前即刻給予加波沙朵)。
此外，加波沙朵引起在慢波睡眠(SWS)期的劑量依賴性增加，即睡眠第3和第4期，認為是最深睡眠期。同安慰劑相比，效果范圍在+15和46％。頻譜分析中，EEG中觀察到的SWS增加確定為慢波活動增加，具有與上述慢波睡眠相似的效果范圍。
日間機能的改善在3周安慰劑平行對照組、門診患者研究中評估了成年人(18-65歲)原發(fā)性失眠癥患者(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders-第四版，DSM IV-TR)的日間表現(可與日間機能互換使用)。使用100點視覺模擬評分法(VAS)的標準化問題測量表現。這些問題詢問日間活動能力、疲勞、精神和放松。在每個治療晚上(在就寢時間之前約1/2小時給予加波沙朵)后的第二天晚上在日記中記錄患者的反應。此外，使用席漢殘疾量表(Sheehan disability scale)(參考Sheehan等1996，The measurement of disability.International ClinicalPsychopharamcology；11(增補3)，89-95)每周一次記錄日間機能。
基于上述問題和評分的每周一次方法，可推斷劑量為5、10和15mg的加波沙朵顯著改善日間表現。效果在第2和3周期間更顯著。
權利要求
1.一種治療有需要的人類患者失眠癥的方法，所述方法包括每天給予所述患者一定量的加波沙朵，所述量為失眠癥治療有效量。
2.權利要求1的方法，其中所給予的加波沙朵為口服劑型。
3.權利要求1或2中任一項的方法，其中加波沙朵為酸加成鹽或兩性離子水合物或兩性離子無水物的形式。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中加波沙朵為藥學上可接受的酸加成鹽或兩性離子一水合物的形式，所述酸加成鹽選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述有效量范圍為每天2.5mg-20mg加波沙朵，如每天5mg-15mg加波沙朵。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述失眠癥選自晝夜節(jié)律性睡眠障礙或偶然緊張所致睡眠障礙。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述失眠癥選自原發(fā)性或繼發(fā)性失眠癥。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其中所述患者選自老年人或成年人。
9.權利要求1-7中任一項的方法，其中所述患者選自兒童。
10.一種治療有需要的成年或老年人患者原發(fā)性失眠癥的方法，所述方法包括每天給予所述患者包含5-15mg加波沙朵的口服劑型，其中加波沙朵自就寢時間前約1小時如就寢時間前1/2小時至最遲就寢時間給藥。
11.權利要求1-10中任一項的方法，其中加波沙朵為固體口服劑型如片劑或膠囊劑，或液體口服劑型。
12.一種改善有需要的人類患者的日間機能的方法，所述方法包括每天給予所述患者包含5-15mg加波沙朵的口服劑型。
13.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述治療選自短期治療或中期治療。
14.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述治療為長期治療。
15.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述加波沙朵為結晶。
16.加波沙朵在制備用于治療人類患者失眠癥的藥物中的用途，其中所述藥物為口服劑型。
17.加波沙朵在制備口服劑型藥物中的用途，所述藥物用于改善人類患者的日間機能。
18.權利要求16或17中任一項的用途，其中加波沙朵為酸加成鹽或兩性離子水合物或兩性離子無水物的形式。
19.權利要求16-18中任一項的用途，其中加波沙朵為藥學上可接受的酸加成鹽形式或兩性離子一水合物形式，所述酸加成鹽選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
20.權利要求16-19中任一項的用途，其中所述有效量范圍為每天2.5mg-20mg加波沙朵，如每天5mg-15mg加波沙朵。
21.權利要求16-19中任一項的用途，其中所述藥物包含有效量的加波沙朵，所述量為2.5mg-20mg，如5mg-15mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。
22.權利要求16-21中任一項的用途，其中所述失眠癥選自晝夜節(jié)律性睡眠障礙或偶然緊張所致睡眠障礙。
23.權利要求16-22中任一項的用途，其中所述失眠癥選自原發(fā)性失眠癥。
24.權利要求16-22中任一項的用途，其中所述失眠癥選自繼發(fā)性失眠癥。
25.權利要求16-24中任一項的用途，其中所述患者選自老年人或成年人。
26.權利要求16-24中任一項的用途，其中所述患者選自兒童。
27.權利要求16-26中任一項的用途，其中所述藥物為固體口服劑型如片劑或膠囊劑，或液體口服劑型。
28.加波沙朵在制備用于治療成年或老年人患者原發(fā)性失眠癥的藥物中的用途，其中所述藥物為包含5-15mg加波沙朵的口服劑型，自就寢時間前約1小時如就寢時間前1/2小時至最遲就寢時間給藥。
29.權利要求16-28中任一項的用途，其中所述治療為短期治療。
30.權利要求16-28中任一項的用途，其中所述治療為中期治療。
31.權利要求16-28中任一項的用途，其中所述治療為長期治療。
32.一種藥用組合物，所述組合物包含失眠癥治療有效量的加波沙朵。
33.權利要求32的藥用組合物，其中加波沙朵為酸加成鹽或兩性離子水合物或兩性離子無水物的形式。
34.權利要求32-33中任一項的藥用組合物，其中加波沙朵為藥學上可接受的酸加成鹽形式或兩性離子一水合物形式，所述酸加成鹽選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
35.權利要求32-34中任一項的藥用組合物，其中加波沙朵量的范圍為2.5mg-20mg，如5mg-15mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。
36.權利要求32-35中任一項的藥用組合物，其中所述失眠癥選自晝夜節(jié)律性睡眠障礙或偶然緊張所致睡眠障礙。
37.權利要求32-36中任一項約藥用組合物，其中所述失眠癥選自原發(fā)性或繼發(fā)性失眠癥。
38.權利要求32-37中任一項的藥用組合物，其中所述組合物為口服劑型。
39.權利要求32-38中任一項的藥用組合物，其中所述組合物為固體口服劑型如片劑或膠囊劑，或液體口服劑型。
40.權利要求32-39中任一項的藥用組合物，其中加波沙朵為結晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過每天給予所述患者一定量的加波沙朵治療有需要的人類患者失眠癥的方法，所述量為失眠癥治療有效量。
文檔編號A61P25/20GK1893942SQ200480037243
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月14日 優(yōu)先權日2003年12月18日
發(fā)明者B·埃伯特, J·倫達爾 申請人:H.隆德貝克有限公司