用于霧化的環索奈德水懸液的制作方法

專利名稱：用于霧化的環索奈德水懸液的制作方法
技術領域：
本發明涉及通過使用濕熱滅菌制備環索奈德的無菌水混懸液的方法。本發明進一步涉及藥物組合物，特別涉及在預防和/或治療呼吸系統疾病中通過霧化給藥的環索奈德無菌水混懸液。
背景技術：
US 5482934中披露了孕-1，4-二烯-3，20-二酮-16-17-縮醛-21酯類及其在治療炎性疾病中的應用。這些化合物具有如下一般結構 通式I其中R1為2-丙基、1-丁基、2-丁基、環己基或苯基；且R2為乙酰基或異丁酰基。環索奈德為通式化合物的INN，其中R1為環己基且R2為異丁酰基，該藥物具有的化學名為[11β，16α(R)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
該化合物已經作為止喘藥進行了評價，并且藥代動力學研究證實它用于吸入劑。環索奈德在口服給藥后僅為中等程度地被吸收并且具有低全身活性。該藥物在肺中的濃度高并且通過肝氧化酶代謝極高，導致該藥物的血漿半衰期較低。環索奈德的全身活性低于布地奈德，但抗炎活性前者高于后者。
用于吸入用環索奈德的壓力定量吸入器的合適制劑例如披露在US6264923和US 6120752中。
除干粉吸入器(DPI)和壓力定量吸入器(MDI)外，噴霧器代表了另一類能夠進行霧化吸入給藥的裝置。尤其是就不能正確操縱DPI和MDI的兒童和中年人而言，霧化是對肺給藥的優選方式。因此，理想的情況是提供適合于提供霧化給藥的制劑中的環索奈德。而就水溶液藥物而言，霧化水溶液，這種情況在水不溶性藥物，諸如的環索奈德情況中是不可能的。因此，必須以混懸液形式使用這些藥物物質。為了能夠在肺中沉積，要求霧化后氣溶膠小滴的顆粒大小在約1-7μm范圍。如果給予混懸液，那么懸浮的藥物顆粒的顆粒大小是關鍵，因為僅小于氣溶膠小滴自身的顆粒被霧化。例如，具有2-6μm平均顆粒大小的微粉化藥物物質適合于這類混懸液。
霧化用混懸液的另一個要求在于這些混懸液必須是等滲的以便避免組織接觸該制劑時的刺激。
此外，通過霧化給藥的制劑必須是無菌的。而就溶液而言，可以通過經濕熱或通過細菌保留濾器對最終制劑進行滅菌達到這一目的，導致更難以獲得具有所定義顆粒大小的無菌混懸液。在使用具有2-6μm平均顆粒大小的微粉化藥物物質時，通過過濾滅菌并非選擇，因為顆粒不能通過濾器。
通過干熱對(粉狀)藥物物質滅菌，隨后在無菌條件下制備混懸液代表了另一種生產方法。如果藥物物質在這種滅菌方法中足以穩定地耐受高溫，那么僅這種方法是可能的(根據歐洲藥典4.07，5.1.1.章，需要160℃的溫度至少2小時)。WO99/25359中描述了粉狀形式的糖皮質類固醇的滅菌方法。WO99/25359中披露了可以在顯著低于認為加熱滅菌其它物質所必需的溫度下通過干熱對糖皮質類固醇進行滅菌的方法。使藥物物質接觸110-120℃不超過10小時。WO99/25359中進一步披露了包括糖皮質類固醇和一種或多種藥物上可接受的添加劑、稀釋劑或載體的無菌藥物制劑。這類添加劑的實例包括表面活性劑、pH調節劑、螯合劑、使混懸液等滲的試劑和增稠劑。可以通過將無菌的糖皮質類固醇與任意合適的額外組分，例如表面活性劑、pH調節劑或螯合劑、使混懸液等滲的試劑或增稠劑混合生產這些無菌制劑。所有非糖皮質類固醇的成分可以通過對其水溶液進行無菌過濾來生產。實施例4和5涉及包括布地奈德的無菌制劑。
WO00/25746中披露了通過γ照射制備無菌微粒化糖皮質類固醇(丙酸倍氯米松)的方法。
然而，為了提供無菌水混懸液，要求必需在整個生產過程中在無菌條件下使用無菌的組分，包括類固醇制備該混懸液，這表明大的和專門的生產廠是必需的。
用于提供無菌藥物組合物的另一種方法為通過照射對混懸液滅菌。Iilum等(Pharm.Chemi.Sci.，Ed.2，1974，pp.167-174)推薦了通過β射線或γ射線照射對含有類固醇的水混懸液滅菌的方法。
另一種用于對藥物組合物進行滅菌的極為常見的滅菌方法為高壓滅菌(通過濕熱滅菌)。由于高壓滅菌通常通過在121℃下加熱來進行，所以該方法可能不適合于在這類高溫和有水存在下不溫度的藥物。就通過濕熱對最終混懸液制劑進行滅菌而言，在滅菌過程中存在相當程度的顆粒大小增加的風險。此外，環索奈德看起來在這類高溫下在化學上不穩定，因為環索奈德在其16和17位上帶有縮醛結構。
WO 04/004739涉及通過高壓滅菌的含有環索奈德的無菌水混懸液，其中高壓滅菌后環索奈德的濃度與高壓滅菌前的濃度相比為95％或95％以上。進一步披露已經發現當混懸液中存在羥丙基甲基纖維素時，甚至在高壓滅菌后，環索奈德含量的均勻性仍然可以得到維持。
霧化用糖皮質類固醇的商購混懸液制劑例如購自商品名PulmicortTM和FlixotideTM下。PulmicortTM噴霧劑含有布地奈德作為藥物物質。除藥物物質外，混懸液還由氯化鈉(用于調節重量克分子滲透濃度的試劑)、聚山梨醇酯80(懸浮劑)、EDTA鈉(螯合劑)、檸檬酸/檸檬酸鈉(緩沖劑)和水組成。FiixotideTM噴霧劑含有丙酸氟替卡松。除藥物物質外，該混懸液還由氯化鈉(用于調節重量克分子滲透濃度的試劑)、聚山梨醇酯20和失水山梨糖醇單月桂酸酯(懸浮劑)、磷酸二氫鈉二水合物和無水磷酸氫二鈉(緩沖劑)和水組成。該制劑及其制備方法還披露在WO95/31964中。在第4頁上描述了通過使用蒸氣熱滅菌對批量混懸液進行滅菌。
本發明的一個目的在于提供含有環索奈德的適合于吸入給藥的水混懸液，特別是無菌水混懸液。
當對含有通常存在于霧化制劑中的賦形劑(諸如作為用于調節重量克分子滲透濃度的試劑的氯化鈉)的霧化環索奈德水混懸液進行高壓滅菌時，在滅菌過程中觀察到環索奈德顆粒阻塞現象，使得該混懸液不再適合于吸入應用。
本發明的描述目前令人意外地發現，當在混懸液中使用非離子試劑作為用于調節重量克分子滲透濃度的賦形劑時，可以通過對環索奈德的水混懸液進行高壓滅菌制備包括用于調節重量克分子滲透濃度的試劑的環索奈德無菌水混懸液。觀察到在滅菌過程中沒有出現環索奈德顆粒阻塞現象且環索奈德顆粒大小沒有顯著增加。
本發明的主題由此為制備適合于霧化的環索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有至少一種用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑的環索奈德水混懸液；和b.對(a)中提供的水混懸液進行高壓滅菌。
環索奈德為具有化學名[11β，16α-(R)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的INN。環索奈德及其制備方法描述在US 5482934中。按照本發明，名稱環索奈德還包括環索奈德的溶劑合物、環索奈德的生理功能衍生物或其溶劑合物。涉及本發明中可以提及的環索奈德生理功能衍生物優選為環索奈德的化學衍生物，它們具有與環索奈德或環索奈德的活性代謝物，例如環索奈德的21-羥基衍生物(下文也稱作脫異丁酰基-環索奈德＝脫-CIC)類似的生理功能。這種21-羥基化合物具有化學名16α，17-(22R，S)-環己基亞甲二氧基-11α，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮。該混合物及其制備方法披露在WO94/22899中。按照本發明，應將名稱“環索奈德”理解為不僅是化合物[11β，16α]16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的純R差向異構體，而且是任意所需混合比例的R/S差向異構體混合物(即化合物[11β，16α-(R)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮與[11β，16α-(S)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)的含義，優選主要由R差向異構體組成的那些混合物。按照本發明，主要由R差向異構體組成的含義指的是S差向異構體在混合物中的比例小于或等于5％，優選小于或等于1％。
存在于水混懸液中的環索奈德的平均顆粒大小優選在能夠通過霧化有效給予環索奈德的范圍。優選環索奈德的平均顆粒大小(通過激光衍射確定)小于12μm，優選為0.1-84μm，優選為1-6μm，特別優選為2-4μm。可以通過使環索奈德的生產過程中獲得的具有較大顆粒大小的環索奈德顆粒微粉化(例如，如WO98/009982中所述)或通過結晶法產生所需平均顆粒大小得到具有這類顆粒大小的環索奈德。
環索奈德或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或實現治療作用所需的生理功能衍生物的用量當然隨治療中的受試者和所治療的特定障礙或疾病的不同而改變。它進一步取決于所用噴霧劑的功效和氣溶膠小滴在肺中的沉積量。霧化用混懸液中環索奈德的合適的濃度可以在0.005％-0.5％(w/v)的范圍(即0.05mg/ml-5mg/ml)。
與本發明相關的用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑指的是具有非離子特性并且常用于使藥物溶液和/或混懸液與體液等滲的藥物上可接受的試劑。可以與本發明結合使用的用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑的實例選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、乙醇、異丙醇、環糊精、環糊精衍生物及其混合物。優選的實例為甘露糖醇、甘油、葡萄糖或其混合物。添加用于調節重量克分子滲透濃度的試劑的目的在于提供與體液等滲或接近等滲，即290mosmol/kg的本發明混懸液。在本發明優選的實施方案中，用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑以這類用量在本發明混懸液中存在它所提供的混懸液的重量克分子滲透濃度在225-430mosmol/kg，優選在250-350mosmol/kg，特別優選在280-300mosmol/kg的范圍。正如本領域技術人員可以理解的，調節重量克分子滲透濃度所需的試劑用量取決于提供制劑總重量克分子滲透濃度的制劑中存在的其它賦形劑。
除環索奈德和用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑外，用于本發明方法的混懸液可以含有一種或多種額外的合適的賦形劑。
可以提及的合適的賦形劑包括懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑和任選防腐劑在這方面，已經發現應避免在本發明方法中使用離子型賦形劑(例如離子緩沖系統)，因為它們可以在高壓滅菌過程中導致混懸液中的環索奈德的顆粒大小增加和阻塞現象。在本發明優選的實施方案中，合適的賦形劑選自非離子賦形劑。
本發明由此在另一個實施方案中涉及制備適合于霧化的環索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有一種或多種藥物上可接受賦形劑的環索奈德水混懸液，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑；和b.對(a)中提供的水混懸液進行高壓滅菌。
懸浮劑用于獲得環索奈德單一顆粒在制劑中的均勻分布，產生均勻混懸液。可以提及的與本發明相關的懸浮劑的實例包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯類)；烷基芳基聚醚醇類，諸如泰洛沙泊、泊洛沙姆類；poloxamines；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；磷脂類；羥丙基甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇及其混合物。優選的懸浮劑為聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆類、聚山梨醇酯類、泰洛沙泊及其混合物。特別優選的懸浮劑為聚山梨醇酯類，例如聚山梨醇酯20(＝聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯)、聚山梨醇酯80(＝聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯)。用于制劑中的懸浮劑的濃度主要取決于懸浮的藥物物質的濃度。添加獲得環索奈德有效混懸液的用量的懸浮劑以得到均勻混懸液。藥物物質與懸浮劑之比通常可以在0,05-50之間改變。
如果必要，那么可以加入用于調節混懸液pH的試劑。可以提及的合適的實例例如為無機酸和有機酸，它們選自鹽酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸及其混合物。優選存在有機酸。因為已知環索奈德在堿性條件下不穩定，所以應優選將混懸液的pH-值調節至中性或適度酸性條件。
可以添加適當濃度的螯合劑，諸如依地酸或依地酸鹽(例如0.01-0.1％)。它們可以通過分離痕量的重金屬作為抗氧化劑增效劑起作用，由此改善藥物物質和賦形劑的化學穩定性。此外，它們具有一定的抗微生物活性。
盡管通過本發明的方法進行滅菌，但是本發明的制劑可以任選地含有一種或多種防腐劑。優選本發明制劑中含有防腐劑，以便保護使用過程中的微生物學質量。這對多劑量小瓶而言尤其重要。合適的防腐劑為例如苯甲酸；山梨酸及其鹽；丙酸及其鹽；苯酚和衍生物，諸如甲酚和氯甲酚；氯丁醇；芐醇；苯乙醇；對羥基苯甲酸丁酯和對羥基苯甲酸丙酯。
本發明優選的制劑含有下列懸浮于/溶于注射用水的成分微粉化環索奈德0.025-0.1％(w/v)甘油 2.5％(w/v)聚山梨醇酯20 0.0125-0.05％(w/v)微粉化環索奈德0.025-0.1％(w/v)甘油 2.5％(w/v)聚山梨醇酯80 0.0125-0.05％(w/v)微粉化環索奈德0.025-0.1％(w/v)甘露糖醇 5.0％(w/v)聚山梨醇酯20 0.0125-0.05％(w/v)微粉化環索奈德0.025-0.1％(w/v)甘露糖醇 5.0％(w/v)聚山梨醇酯80 0.0125-0.05％(w/v)本發明在另一個方面中涉及適合于霧化的含有一種或多種藥物上可接受的賦形劑的環索奈德無菌水混懸液，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑。
本發明在另一個方面中還涉及含有至少一種用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑的環索奈德無菌水混懸液。優選可通過本發明制備方法獲得無菌水混懸液。在本發明的一個實施方案中，所述無菌水混懸液不含防腐劑。
本發明在另一個方面中涉及通過霧化給藥的環索奈德的水混懸液，其中環索奈德在霧化用混懸液中的濃度在0.005％-0.5％(w/v)的范圍(即0.05mg/ml-5mg/ml)。在優選的實施方案中，所述混懸液為無菌混懸液。
可以通過制備混懸液制劑的常規方法制備本發明方法中使用的混懸液。在本發明優選的實施方案中，可以通過將用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選其它賦形劑(例如懸浮劑)溶于純水或注射用水制備本發明方法中所用的混懸液。如果需要，那么可以過濾賦形劑溶液(無菌過濾)。使具有適當顆粒大小的環索奈德均勻懸浮于溶液中(例如通過攪拌或通過使用渦輪式乳化器，例如Ultraturrax)。將最終制劑填充入合適的容器(例如小瓶)，密封并且通過濕熱滅菌。或者，可以通過濕熱對制劑進行批量滅菌并且在此后在無菌條件下填充入無菌小瓶并且密封。通過成形-填充-密封法制備的非玻璃小瓶的容器也是合適的。在這種情況中，可以通過濕熱對制劑進行批量滅菌并且此后在無菌條件下填充。填充入成形-填充-密封容器并且通過濕熱進行最終滅菌也是可能的。
涉及本發明的通過濕熱或高壓滅菌的滅菌指的是在合適的高壓滅菌設備中使用具有高壓和高溫的蒸氣滅菌的方法，所述高壓和高溫滿足美國藥典26，1211章″制品的滅菌和無菌性保證概要″、歐洲藥典(Ph.Eur.4.07，5.1.1.章″無菌產品的制備方法″)或其它藥典的標準。在本文的上下文中，無菌水混懸液指的是滿足美國藥典26，71章″無菌試驗″、歐洲藥典(Ph.Eur.4.07，2.6.1.章無菌性″......)或其它藥典的標準。
按照本發明的方法，優選使制劑接觸高于90℃，優選120℃，特別優選至少121℃的溫度。在優選的實施方案中，使本發明的制劑在有飽和加壓蒸氣存在下與至少121℃的溫度接觸至少15分鐘。也可以使用溫度(例如低于90℃的溫度)和時間的其它合適的組合，只要它們產生各種藥物中設定的標準所需的制劑。
本發明的另一個主題為包括下列步驟的方法(a).將用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選其它賦形劑溶于水；(b).任選地過濾該溶液；(c).使環索奈德均勻懸浮于該溶液中；和(d).高壓滅菌(c)中提供的水混懸液。
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現在通過下列實施例解釋本發明，但不限于它們。
實施例實施例1將2.5kg甘油和12.5g聚山梨醇酯80溶于100升注射用水。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入25g微粉化環索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶。每支小瓶含有2ml混懸液。在121℃溫度和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內滅菌15分鐘。
實施例2將5kg甘露糖醇和25g聚山梨醇酯20溶于100升注射用水。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入50g微粉化環索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶。每支小瓶含有2ml混懸液。在121℃溫度和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內滅菌15分鐘。
實施例3將5.5kg葡萄糖和12.5g泰洛沙泊溶于100升注射用水。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入25g微粉化環索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入各自含有約1升的玻璃瓶。在121℃和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內滅菌20分鐘。在滅菌后，在成形-填充-密封方法中和無菌條件下填充無菌混懸液。終產品由在聚乙烯或聚丙烯制成的成形-填充-密封容器中的2ml混懸液組成。
實施例4將5kg甘露糖醇和25g聚山梨醇酯20溶于100升注射用水。通過添加檸檬酸將該溶液的pH調節至pH 6。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入50g微粉化環索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶。每支小瓶含有2ml混懸液。在115℃溫度和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內滅菌40分鐘。
對比例實施例5已經制備了在注射用水中含有0.05％微粉化環索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20(制劑I)、聚山梨醇酯80(制劑II)或克列莫佛RH40(制劑III)和作為用于調節重量克分子滲透濃度的試劑的0.9％氯化鈉的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過濕熱(121℃，20分鐘)滅菌。在滅菌前和之后，通過激光衍射測定懸浮顆粒的大小(粒度分級器2600系列，Malvern，0.1％聚山梨醇酯80在水中的溶液稀釋的混懸液，按照Fraunhofer計算，如果必要，施加超聲)。在下表中給出了d10、d50和d90值。與本發明相關的d10、d50和d90值指的是就10、50或90％的顆粒總體積而言，大小降低。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。

對表中所示的所有混懸液在滅菌后檢測顆粒的增加。已經觀察到顆粒較大的顆粒阻塞聚集物。
實施例6已經制備了在注射用水中含有0.05％微粉化環索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20和作為用于調節的重量克分子滲透濃度的試劑的2.5％甘油(制劑IV)、5％甘露糖醇(制劑V)或5％葡萄糖(制劑VI)的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過濕熱(121℃，20分鐘)滅菌。在滅菌前和之后，通過激光衍射測定懸浮顆粒的大小(Mastersizer 2000，Malvern，用水稀釋的混懸液，按照Mie計算，推定的懸浮顆粒的折射率為1.52)。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。d10、d50和d90值如下表中所示。

正如表中所示，當使用用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑時，顆粒沒有顯著增加。通過HPLC分析的滅菌后所有制劑中環索奈德的純度均高于99.5％，表明該藥物物質是穩定的。
實施例7已經制備了含有0.05％微粉化環索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20和作為用于調節重量克分子滲透濃度的離子試劑的0.9％氯化鈉(制劑I)或完全不含離子試劑(制劑VII)的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過濕熱(121℃，20分鐘)滅菌。在滅菌前和之后，通過激光衍射測定懸浮顆粒的大小(Mastersizer2000，Malvern，用水稀釋的混懸液，按照Mie計算，推定的懸浮顆粒的折射率為1.52)。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。d10、d50和d90值如下表中所示。

正如表中所示的，不含用于調節重量克分子滲透濃度的離子試劑的混懸液在所述滅菌法后沒有表現出任何顆粒大小的增加。
實施例8為了評價含有用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑的無菌混懸液在貯存過程中在顆粒大小方面是否穩定，在室溫下貯存4周后測定混懸液的顆粒大小。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。

在貯存過程中觀察到顆粒大小沒有顯著改變，表明該混懸液制劑具有良好的穩定性。
實施例9通過實施例1和2中所述方法制備了含有0.05％微粉化環索奈德的環索奈德混懸液。此外，已經加入了檸檬酸以便調節該混懸液的pH。通過實施例6中所述方法測定了滅菌前后樣品的顆粒大小。

作為結果，已經觀察到在所述滅菌法后顆粒大小沒有顯著改變。
實施例10通過實施例5和6中所述方法制備了含有0.05％微粉化環索奈德的環索奈德混懸液。此外，已經向該混懸液中加入了不同濃度的pH5的檸檬酸緩沖劑(檸檬酸/檸檬酸鈉)。通過實施例6中所述方法測定了滅菌前后樣品的顆粒大小。

滅菌前后測定的顆粒大小證實在使用增加濃度的緩沖液時，滅菌后的顆粒大小增加。這表明含有離子緩沖劑的混懸液在滅菌過程中易于顆粒生長。
實施例11已經制備了在注射用水中含有0.05％微粉化環索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20和作為用于調節重量克分子滲透濃度的2.5％甘油(制劑IV)或5％甘露糖醇(制劑V)的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過在110℃下濕熱滅菌120分鐘進行滅菌。通過實施例6中所述方法測定了滅菌前后樣品的顆粒大小。

作為結果，觀察到在滅菌過程后和無菌制劑在室溫下貯存約5個月后的顆粒大小沒有顯著改變。
商業應用本發明的環索奈德水混懸液可以用于預防或治療哺乳動物，諸如人(也稱作患者)的糖皮質類固醇所適應的臨床疾病。因此，本發明提供了預防或治療乳動物，諸如人(也稱作患者)的糖皮質類固醇所適應的臨床疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的環索奈德水混懸液，特別是本發明的環索奈德無菌水混懸液。
本發明的環索奈德水混懸液特別適合于預防和/或治療呼吸系統疾病。本發明的呼吸系統疾病特別包括與炎性氣道疾病和/或可逆性氣道阻塞相關的疾病，諸如哮喘、夜間哮喘、運動誘發哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性和喘鳴樣支氣管炎、肺氣腫)、哮吼、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，諸如過敏性和季節性鼻炎)。
本發明的水混懸液特別適合于肺內給藥，特別是通過經霧化給藥。還可以通過任意其它合適的途經給予所述混懸液。就通過霧化給藥而言，可以通過合適的噴霧器霧化本發明的混懸液，例如與壓氣機連接的噴霧器(＝噴射霧化器)(例如噴霧器Pari LCstarTM、Pari LCplusTM、OmronVCTM、Sidestream MS 2400和2200TM，HaloliteTM，CirculaireTM；和壓氣機例如Pari PronebTMUltra、Devilbriss PulmoAideTM、Medic AidPortanebTM、Invacare EnvoyTM、MPV TrumaMicroDropTM)和新一代具有不同操作原理的噴霧器(例如PARI的eflowTM、Omron的Omron U22和MicroairTM、Aerogen的AeroNebTM、Odem的TouchsprayaTM、Pfeiffer的MicrohalerTM)。
通過霧化給藥特別適合于治療患有呼吸系統疾病并且存在正確使用其它吸入裝置困難的患者，諸如不能正確操作DPIs和MDIs的嬰兒和兒童或中老年人。優選本發明涉及的患者為兒童。本發明所涉及的兒童指的是低于18歲的人(例如17歲、15歲、10歲、9歲、5歲、6個月等)。優選兒童指的是青春期前的人并且特別是6個月-10歲的人，特別是12個月-8歲的人。
環索奈德或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或實現治療作用所需的生理功能衍生物的用量當然隨治療中的患者和所治療的特定障礙或疾病的不同而改變。作為單一療法，一般通過吸入對患者給予0,05mg-2mg，優選0.1-1mg每日劑量的環索奈德，可以按照一次劑量或分次劑量給藥。該劑量優選為每日劑量并且每日一次或兩次給藥，優選每日一次。每日一次劑量可以在當天的任意時間給予，例如在早晨或優選在傍晚。環索奈德的每日劑量的給藥優選為連續治療方案的組成部分，優選1天以上的治療期，特別優選1周以上的治療期，1年的治療期或長期治療期。在整個連續治療方案中，每次給藥的劑量可以相同或不同。
本發明的另一個主題為藥物產品，它包括含有本發明水混懸液的密封容器和表示在連續治療方案中通過霧化給藥的標簽。所述容器可以為任意合適的連續，例如由聚乙烯或聚丙烯制成的成形-填充-密封容器形式。
權利要求
1.制備適合于霧化的環索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有一種或多種藥物上可接受賦形劑的環索奈德水混懸液，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑；和b.對(a)中提供的水混懸液進行高壓滅菌。
2.制備適合于霧化的環索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有至少一種用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑的環索奈德水混懸液；和b.對(a)中提供的水混懸液進行高壓滅菌。
3.權利要求1或2的方法，其中環索奈德選自[11β，16α(R)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮；任意所需混合比例的化合物[11β，16α(S)1-16，17-[(環己基亞甲基)雙-(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)和[11β，16α(R)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的混合物；和主要由R差向異構體組成的化合物[11β，16α(S)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)和[11β，16α(R)]-16，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二-酮的混合物。
4.權利要求1或2的方法，其中環索奈德選自環索奈德、環索奈德溶劑合物、環索奈德的生理功能衍生物、其生理功能衍生物的溶劑合物及其混合物。
5.權利要求4的方法，其中所述環索奈德的生理功能衍生物選自16α，17-(22R)-環己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮、16α，17-(22S)-環己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮及其任意混合比例的混合物。
6.權利要求1或2的方法，其中環索奈德的平均顆粒大小小于12μm，優選為1-7μm，優選為2-6μm，特別優選為2-4μm。
7.權利要求2的方法，其中所述用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、乙醇、異丙醇、環糊精、環糊精衍生物及其混合物。
8.權利要求7的方法，其中所述用于調節重量克分子滲透濃度的試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。
9.權利要求1的方法，其中所述合適的賦形劑選自用于調節重量克分子滲透濃度的試劑、懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
10.權利要求2的方法，其中所述合適的賦形劑選自懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
11.權利要求10的方法，其中所述合適的賦形劑為非離子賦形劑。
12.權利要求9或10的方法，其中用于改變所述混懸液pH的試劑作為賦形劑存在，它是選自檸檬酸、酒石酸、乳酸及其混合物的有機酸。
13.權利要求9或10的方法，其中所述懸浮劑選自聚山梨醇酯類、泰洛沙泊、泊洛沙姆類、poloxamines、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、磷脂類、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
14.權利要求13的方法，其中所述懸浮劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯)。
15.權利要求1的方法，包括下列步驟a.將所述非離子賦形劑或賦形劑溶于水；b.任選地過濾該溶液；c.使環索奈德均勻懸浮于該溶液中；和d.高壓滅菌(c)中提供的水混懸液。
16.權利要求2的方法，包括下列步驟a.將所述用于調節重量克分子滲透濃度的試劑和任選其它賦形劑溶于水；b.任選地過濾該溶液；c.使環索奈德均勻懸浮于該溶液中；和d.高壓滅菌(c)中提供的水混懸液。
17.前述權利要求任一項的方法，其中在高于90℃的溫度下進行高壓滅菌。
18.權利要求17的方法，其中高壓滅菌在高于120℃的溫度下進行。
19.權利要求17的方法，其中高壓滅菌在高于121℃的溫度下進行至少15分鐘。
20.權利要求1或2的方法，其中適合于霧化的環索奈德的無菌水混懸液具有225-430mosmol/kg范圍，250-350mosmol/kg范圍或280-300mosmol/kg范圍的重量克分子滲透濃度。
21.適合于霧化的環索奈德的無菌水混懸液，其含有一種或多種藥物上可接受的賦形劑，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑。
22.適合于霧化的環索奈德的無菌水混懸液，含有至少一種用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑。
23.權利要求21或22的無菌水混懸液，其具有225-430mosmol/kg范圍，250-350mosmol/kg范圍或280-300mosmol/kg范圍的重量克分子滲透濃度。
24.權利要求21或22的無菌水混懸液，其中環索奈德的平均顆粒大小小于12μm，優選為0.1-8μm，優選為1-6μm，特別優選為2-4μm。
25.權利要求22的無菌水混懸液，其中所述用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、乙醇、異丙醇、環糊精、環糊精衍生物及其混合物。
26.權利要求25的無菌水混懸液，其中所述用于調節重量克分子滲透濃度的非離子試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。
27.權利要求21的無菌水混懸液，其中所述合適的賦形劑選自用于調節重量克分子滲透濃度的試劑、懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
28.權利要求22的無菌水混懸液，其中所述合適的賦形劑選自懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
29.權利要求22的無菌水混懸液，其中所述合適的賦形劑為非離子賦形劑。
30.權利要求27或28的無菌水混懸液，其中用于改變所述混懸液pH的試劑作為賦形劑存在，它是選自檸檬酸、酒石酸、乳酸及其混合物的有機酸。
31.權利要求27或28的無菌水混懸液，其中所述懸浮劑選自聚山梨醇酯類、泰洛沙泊、泊洛沙姆類、poloxamines、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、磷脂類、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
32.權利要求31的無菌水混懸液，其中所述懸浮劑聚山梨醇酯為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯)。
33.用于通過霧化給藥的環索奈德水混懸液，其中環索奈德在用于霧化的該混懸液中的濃度在0.005％-0.5％(w/v)的范圍(即0.05mg/ml-5mg/ml)。
34.權利要求21、22或33的水混懸液，其中環索奈德的平均顆粒大小小于12μm，優選為0.1-8μm，優選為1-6μm，特別優選為2-4μm。
35.權利要求33的環索奈德的水混懸液，其為無菌混懸液。
36.權利要求33的環索奈德的水混懸液，其為權利要求21或22的制劑。
37.權利要求21或22的無菌水混懸液，其含有甘露糖醇和聚山梨醇酯或甘油和聚山梨醇酯作為賦形劑。
38.權利要求37的無菌水混懸液，其還含有鹽酸或檸檬酸。
39.用于預防或治療指定使用糖皮質類固醇的患者的臨床疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權利要求21、22或33的環索奈德的無菌水混懸液。
40.權利要求39的方法，其中所述臨床疾病為哮喘，所述患者為兒童，且所述治療為連續的治療方案，且通過霧化給予所述環索奈德無菌水混懸液。
41.藥物產品，其包括含有權利要求21、22或33的無菌水混懸液的密封容器和指示在連續的治療方案中通過霧化給藥的標簽。
全文摘要
本發明涉及通過使用濕熱滅菌制備環索奈德的無菌水混懸液的方法。本發明進一步涉及藥物組合物，特別涉及在預防和/或治療呼吸系統疾病中通過霧化給藥的環索奈德無菌水混懸液。
文檔編號A61K47/10GK1890256SQ200480036828
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月15日 優先權日2003年12月16日
發明者A·布呂克-謝夫勒 申請人:奧坦納醫藥公司