專利名稱：用于干粉吸入劑的軟類固醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含軟類固醇的組合物及其制備方法。特別是，本發(fā)明提供適合通過干粉吸入劑給藥的基于軟類固醇的藥劑。
背景技術(shù)：
類固醇通過刺激某些基因的轉(zhuǎn)錄起作用，產(chǎn)生多種細(xì)胞效應(yīng)，不同的類固醇可激活不同的基因。因此類固醇能夠被廣泛地用于治療。特別是，常規(guī)的皮質(zhì)類固醇，例如糖皮質(zhì)激素，通常被用做抗炎劑治療發(fā)炎癥狀和過敏。
類固醇治療通常采用吸入技術(shù)進(jìn)行給藥，包括采用加壓定量劑量吸入劑和干粉吸入劑。而與口服給藥方式中藥劑必須首先經(jīng)過消化系統(tǒng)不同的是這種給藥技術(shù)優(yōu)勢在于通過肺泡直接將藥物傳到血液中。通過吸入技術(shù)給藥對于治療肺部疾病(例如囊性纖維化，肺氣腫，支氣管炎，哮喘等)的另一優(yōu)勢在于藥物被直接釋放到呼吸道內(nèi)作用部位。一個例子就是采用皮質(zhì)類固醇布地奈德做為抗炎劑，該制劑通常被裝入干粉吸入劑內(nèi)用于治療哮喘。
然而，常規(guī)的基于類固醇藥物的使用可以產(chǎn)生不良的副作用從而嚴(yán)重限制了其用途。除了對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制，皮質(zhì)類固醇的長期使用由于一些并發(fā)癥而受到限制，如體液(fluid)和電解質(zhì)異常，高血壓癥，高血糖癥，對傳染易感性的增加，骨質(zhì)疏松，肌病，行為障礙，白內(nèi)障，生長阻滯和脂肪分布。
軟藥是一種新的治療理念，其所使用的藥劑在療效結(jié)束后經(jīng)過可預(yù)知的代謝轉(zhuǎn)變成失活代謝物。因此，將軟藥作為分子的一部分，不僅得到所需的活性，也是將分子滅活或去毒的理想方法。在理想情況下，分子被傳送到作用部分(如肺部)并在吸收中被滅活，因此減少了發(fā)生不良事件的可能性。
最近，一類新型的雄烯衍生的類固醇(通常被認(rèn)為是軟類固醇)，被改進(jìn)成具有與傳統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇相似的抗炎效果而沒有與皮質(zhì)類固醇相關(guān)的嚴(yán)重的系統(tǒng)性的副作用。US-A-4710495，EP-B-0334853和US-A-5981517中公開了具有抗炎活性的軟類固醇的實(shí)例。
加壓定量劑量吸入劑(其使用的揮發(fā)性推進(jìn)劑里通常含有一定量的水性溶劑，如乙醇)和干粉吸入劑相比在為治療哮喘而進(jìn)行的常規(guī)類固醇給藥時更常用。
盡管軟類固醇(如etiprednol雙氯醋酸)作為藥物來替代布地奈德有潛在的用處，但這些通過含有水性溶劑的加壓定量劑量吸入劑給藥的基于軟類固醇的藥劑已經(jīng)被證明難以設(shè)計，因?yàn)樗鼈冊诔Ｒ?guī)溶劑中不穩(wěn)定。而且，在干粉吸入劑中使用基于傳統(tǒng)干粉制劑的軟類固醇藥劑治療哮喘的效果很差。
因此，本發(fā)明的目的就是提供一種基于軟類固醇的制劑，據(jù)其配制成的藥劑在通過吸入技術(shù)(如干粉吸入劑)應(yīng)用于患者時，具有改善的穩(wěn)定性并且使藥物被高效地傳送到呼吸道內(nèi)的作用部位。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及適于在干粉吸入劑中使用的藥物，其包含至少一種軟類固醇顆粒和至少一種賦形劑顆粒，其中上述至少一種軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而上述至少一種賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到1000微米之間。
本發(fā)明還設(shè)計了適于在干粉吸入劑中使用的藥物的制備方法，上述方法包括混合軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中上述軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而上述賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到1000微米之間。本發(fā)明還設(shè)計了一種采用干粉吸入劑給藥的藥物以治療哺乳動物的方法，上述藥物包含軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中上述軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而上述賦形劑顆粒的平均體積平均體積平均直徑在約10到1000微米之間。
本發(fā)明同樣涉及組合物在制備治療哺乳動物的藥物中的用途，所述的組合物包含軟類固醇顆粒和賦形劑的顆粒，其中所述的軟類固醇顆粒平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到1000微米之間。
本發(fā)明還包括一種含有軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到1000微米之間。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與干粉吸入劑一起使用的基于軟類固醇的藥物的效率可以通過使制備藥物的軟類固醇和締和的賦形劑的顆粒大小在受控的范圍內(nèi)而提高。
一方面，本發(fā)明提供了一種藥物，它適于在干粉吸入劑中使用并包含軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
另一方面，本發(fā)明提供了一種適于在干粉吸入劑中使用的藥物制備方法，所述方法包括混合軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
另一方面，本發(fā)明提供了一種采用干粉吸入劑進(jìn)行藥物給藥以治療哺乳動物的方法，所述的藥物包含軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
另一方面，本發(fā)明提供了包含顆粒軟類固醇和賦形劑顆粒的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物在制備治療哺乳動物藥物中的用途，所述的組合物包含軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物在制備治療哺乳動物呼吸道或肺部的疾病或異常的藥物中的用途，所述的組合物包含軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑小于約20微米而所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑在約10到約1000微米之間本發(fā)明的藥物可以被配制成通過干粉吸入劑和定劑量吸入劑例如AIRMAX(Ivax公司的商標(biāo))吸入劑進(jìn)行鼻部或口腔給藥，干粉吸入劑包括帶有皰狀突起(blister)和(capsule cartridge)的預(yù)定量吸入劑。
該藥物優(yōu)選對人進(jìn)行給藥，優(yōu)選用于治療呼吸道或肺部的疾病或異常，例如哮喘。
不希望受到這種用于改善功效的可能解釋的限制，據(jù)信用于軟類固醇的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)，即在使用現(xiàn)有藥物的常規(guī)制劑的正常條件下易于達(dá)到下呼吸道的藥物的百分?jǐn)?shù)太低，而不能發(fā)揮滿意的治療效果。然而，當(dāng)吸入本發(fā)明的藥物時，軟類固醇容易被傳到下肺部從而接觸到肺部更多的潛在的接觸點(diǎn)(contact sites)。通過使軟類固醇與更多的肺部接觸點(diǎn)接觸，本發(fā)明的藥物能夠展示出比現(xiàn)有藥物提高的效果。
圖1是一張放大2000倍的微粉化的etiprednol雙氯醋酸(EDA)的掃描電子顯微照片。
圖2是一張放大200倍的典型的乳糖組的掃描電子顯微照片。
圖3是一張放大100倍的含有乳糖、軟類固醇、etiprednol雙氯醋酸(EDA)典型的混合物掃描電子顯微照片。
圖4是若干批次的etiprednol雙氯醋酸顆粒大小分布圖。
優(yōu)選實(shí)施方案描述為了提供一種通過干粉吸入劑傳送時具有改善了效率的軟類固醇藥物，軟類固醇及其締和的賦形劑的顆粒大小應(yīng)在受控的范圍內(nèi)。軟類固醇顆粒的體積平均直徑(VMD)的平均值應(yīng)為小于約20微米，賦形劑的VMD的平均值應(yīng)約為10微米至1000微米。使用按照上述范圍制備的藥物，軟類固醇就可以通過吸入方式給藥；軟類固醇顆?？梢杂晌霘饬鱾魉椭练尾可钐?。因此，這種配方使得通過干粉吸入劑傳送藥物時每次傳送的劑量有良好的一致性，并且含有很高的軟類固醇細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)。
US-A-5981517中公開了多種雄烯衍生的軟類固醇，這里將US-A-5981517全文用做參考。其公開了一系列適合用于本發(fā)明的軟類固醇，盡管應(yīng)該意識到本發(fā)明不僅限于所列出的這些化合物。
可為本發(fā)明藥物的一部分的軟類固醇包括由具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R1為未取代的或帶有一個選自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基和C1-C4烷基磺酰基組成的組中的取代基的C1-C4烷基。
R3為氫，α-羥基，β-羥基，α-甲基，β-甲基＝CH2，或α-或
R4為氫，氟或氯；R5為氫，氟，氯或甲基；R6為氫，氯或甲基；X為-O-或-S-；Z為羰基，β-羥基亞甲基或β-氯亞甲基；環(huán)A中的虛線代表1，2-連接為飽和的或不飽和的。
在該族化合物中，優(yōu)選下列小組(1)化合物中的R3為氫，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基；(2)化合物中的R3為α-甲基或β-甲基，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；(3)R3為α-OH，β-OH，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；尤其優(yōu)選具有一個或多個下列結(jié)構(gòu)特性的化合物(1)R1為未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特別是R1為未取代的烷基，尤其特別是R1為乙基或甲基；(2)X為-O-；(3)Z為β-羥基亞甲基；(4)1，2-連接為不飽和的，特別是當(dāng)R3，R4，R5變量為上一段所述的優(yōu)選化合物時。
一組尤其優(yōu)選的化合物由下述結(jié)構(gòu)式所定義
其中R11為甲基，乙基，異丙基或氯甲基，特別是R11為甲基，乙基或異丙基。
一種特別優(yōu)選的軟類固醇化合物是稱為etiprednol雙氯醋酸(EDA)的17α-二氯乙酰氧基-11β-羥雄烷-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯，其結(jié)構(gòu)式為 一種更加特別優(yōu)選的軟類固醇化合物是稱為loteprednoletabonate(LE)的17α-乙氧羰基氧基-11β-羥雄烷-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯，其結(jié)構(gòu)式為
可為本創(chuàng)新性藥物的一部分的另一可選擇的軟類固醇組包括由下述結(jié)構(gòu)式定義的化合物 其中R6為氫或甲基，特別是R6為甲基，其他結(jié)構(gòu)變量如前述定義。
在該組化合物中，優(yōu)選下列子族(1)化合物中的R3為氫，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；(2)化合物中的R3為α-甲基或β-甲基，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；(3)R3為α-OH，β-OH，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；尤其優(yōu)選具有一個或多個下列結(jié)構(gòu)特性的化合物(1)R1為未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特別是R1為未取代的烷基，尤其特別是R1為乙基或甲基；(2)X為-O-；(3)Z為β-羥基亞甲基；
(4)1，2-連接為非飽和的，特別是當(dāng)R3，R4，R5變量為上一段所述的優(yōu)選化合物時。尤其特別優(yōu)選的衍生物具有下列結(jié)構(gòu)式 其中R11為甲基，乙基，異丙基或氯甲基，R31是α-CH3或β-CH3，R41是H或F，且R51是H或F，特別是R11為甲基，乙基或異丙基。
盡管也可以采用其他賦形劑，但適用于本發(fā)明的賦形劑的實(shí)例為單糖，雙糖和多糖及其衍生物，例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，木糖醇，海藻糖。特別優(yōu)選的賦形劑為乳糖一水化物。
一個優(yōu)點(diǎn)是提供了含軟類固醇優(yōu)選含etriprenol雙氯醋酸或lotiprednol etabonate、最優(yōu)選的是etriprenol雙氯醋酸的藥物，其適合用在干粉吸入劑中。
在本發(fā)明的每一方面，優(yōu)選軟類固醇顆粒的體積平均直徑都小于賦形劑顆粒的體積平均直徑。優(yōu)選軟類固醇顆粒的體積平均直徑都比賦形劑顆粒的體積平均直徑小約3倍多。更優(yōu)選軟類固醇顆粒的體積平均直徑都比賦形劑顆粒的體積平均直徑小約5倍多。例如，當(dāng)軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于約10微米時，賦形劑顆粒的體積平均直徑至少為約50微米，優(yōu)選至少為約80微米。
優(yōu)選占重量百分比至少約50％的軟類固醇顆粒的直徑小于約10微米。更優(yōu)選占重量百分比至少約50％的軟類固醇顆粒的直徑小于約5微米。最優(yōu)選占重量百分比至少約50％的軟類固醇顆粒的直徑小于約3微米。例如，軟類固醇顆粒的體積平均直徑為約1.5至3微米時，占重量百分比至少90％的軟類固醇顆粒的平均直徑小于約3微米。
優(yōu)選占重量百分比至少約30％的賦形劑顆粒的直徑小于100微米，占重量百分比至少約50％的賦形劑顆粒的平均直徑小于500微米。優(yōu)選占重量百分比不到50％的賦形劑顆粒的平均直徑小于約10微米。例如，當(dāng)賦形劑顆粒的體積平均直徑為約60至100微米時，占重量百分比約5％至15％的賦形劑顆粒的直徑小于約10微米。
另一優(yōu)點(diǎn)是提供可以通過干粉吸入劑傳送并且每次傳送的劑量有良好一致性的藥物。
優(yōu)選實(shí)施例的另一優(yōu)點(diǎn)就是通過吸入傳送藥物進(jìn)行給藥更有效，從而提高了治療指數(shù)。
有利地是，由于有軟類固醇活性化合物的存在，由此生成的藥物與基于傳統(tǒng)類固醇的作為替代的藥物相比，毒性更弱，從而進(jìn)一步提高了治療指數(shù)。
另一個優(yōu)點(diǎn)是由于該藥物與干粉制劑結(jié)合從而提高了穩(wěn)定性。
另一個優(yōu)點(diǎn)是由于該藥物與干粉吸入劑的結(jié)合從而進(jìn)一步提高了穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明公開的附圖和詳細(xì)說明的內(nèi)容，本發(fā)明公開的制劑及該制劑的制備方法的另外的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將更加顯而易見。
本發(fā)明的第一個實(shí)施方式提供了含軟類固醇的制劑，例如，用作藥物通過干粉吸入劑對肺部給藥以施加局部或系統(tǒng)的影響，所述的軟類固醇與適當(dāng)?shù)馁x形劑均勻混合。
制備軟類固醇顆粒與賦形劑顆粒的均勻混合物可以通過本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的技術(shù)簡單將二種顆?；旌隙@得。顆粒的混合通常采用擴(kuò)散混合，切變混合(shear)或?qū)α骰旌希瑑?yōu)選動力混合。
通常，制備均勻混合物首先微粉化(或其他本領(lǐng)域已知的減小顆粒體積的技術(shù))軟類固醇到一個已知的顆粒體積(見附圖1和4)，然后以傳統(tǒng)方式單獨(dú)制備賦形劑以獲得所需的顆粒體積(見附圖2)。然后將微粉化軟類固醇顆粒通過大小約為250微米的網(wǎng)眼。兩種顆粒群體隨后被混合以致于軟類固醇顆粒通常分布于賦形劑顆粒中間。優(yōu)選采用本領(lǐng)域已知的動力混合技術(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式包含軟類固醇顆粒與賦形劑顆粒相比其濃度范圍高至約50％，優(yōu)選為約1％至約10％，特別優(yōu)選范圍為約3％至約7％。軟類固醇顆粒與賦形劑顆粒的平均分布可以從附圖3的掃描電子顯微照片中看出。這也可以通過測量取自混合物不同處的樣品中的軟類固醇濃度判斷出來。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式應(yīng)含有體積平均直徑(VMD)小于約20微米的軟類固醇顆粒，優(yōu)選含有體積平均直徑小于約10微米的軟類固醇顆粒，特別優(yōu)選含有體積平均直徑小于約5微米的軟類固醇顆粒，最優(yōu)選軟類固醇顆粒的平均VMD值為約1.5至2.5微米。具有所需體積平均直徑的軟類固醇顆?？赏ㄟ^微粉化，結(jié)晶化，蒸汽冷凝，噴霧干燥，冷凍干燥或其他合適的本領(lǐng)域已知技術(shù)來獲得。
另外，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式應(yīng)包括賦形劑顆粒的體積平均直徑的范圍為約10至約1000微米，優(yōu)選為約15至約250微米之間，最優(yōu)選為約20至約100微米之間。具有所需體積平均直徑的賦形劑顆粒可通過微粉化，結(jié)晶化，蒸汽冷凝，噴霧干燥，冷凍干燥或其他合適的本領(lǐng)域已知技術(shù)來獲得。而且，不同級別的賦形劑混合在一起以獲得適當(dāng)?shù)念w粒大小范圍，這樣還可能粉碎或磨碎較大的賦形劑顆粒，然后將混合物通過不同大小范圍的網(wǎng)眼使其分開。
顆粒的體積平均直徑可以通過傳統(tǒng)的光散射技術(shù)測量，比如本領(lǐng)域里所熟知的激光衍射技術(shù)，例如通過使用氦氖激光，當(dāng)其被顆粒流所間斷時，在探測器上產(chǎn)生一個衍射圖案?？梢允褂靡环N計算機(jī)編碼的算法將衍射圖案轉(zhuǎn)換為顆粒大小的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明優(yōu)選制劑的優(yōu)選傳送劑量為10至5000微克的活性化合物，優(yōu)選為100至500微克，最優(yōu)選每次傳送劑量為約200微克。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選制劑使得通過干粉吸入劑傳送藥物時每次傳送的劑量有良好的一致性，并且含有很高的軟類固醇細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)。
本發(fā)明的干燥組合物與含軟類固醇和水性溶劑的組合物相比異常的穩(wěn)定。例如，符合本發(fā)明的(EDA體積平均直徑為1.58微米，乳糖體積平均直徑為80微米)5重量百分比的EDA與95重量百分比的乳糖的干混和物已被證實(shí)在40℃相對濕度75％的條件下超過1個月仍保持穩(wěn)定。與之相比，將2重量百分比的EDA溶解于a)純甲醇，b)純乙醇，c)甲醇+10重量百分比的水(pH值4.5)和d)乙醇+10％的水(pH值4.5)所制得的溶液分別在2天內(nèi)，2天內(nèi)，4天內(nèi)，4天內(nèi)，保持穩(wěn)定。
盡管通過上述描述，本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員可以完全利用本發(fā)明，本發(fā)明仍將通過示例被進(jìn)一步描述，這些例子僅作為說明而用并不限定權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1粉末化EDA的制備本發(fā)明中所采用的etiprednol雙氯醋酸(EDA)顆粒群可由粗原材料制備。所用的原材料首先被微粉化以得到粉末，其中顆粒群的平均體積平均直徑為1.5至1.7微米，然后將粉末通過250微米的濾網(wǎng)過濾以獲得含平均體積平均直徑為1.8微米的EDA顆粒群的粉末，顆粒大小使用Sympatec HELOS BF Magic顆粒體積分析儀由常規(guī)光學(xué)散射干法分射技術(shù)測定。微粉化的etiprednol雙氯醋酸代表組的掃描電子顯微照片如附圖1所示。幾批次微粉化的etiprednol雙氯醋酸的顆粒大小分布如附圖4所示。
通過濾網(wǎng)的粉末被進(jìn)一步分析并發(fā)現(xiàn)由100％的平均直徑小于10微米的顆粒所組成，其中90％以上顆粒的平均直徑小于3微米。使用氦比重計測定，該粉末的實(shí)際密度為1.3克/厘米3。
實(shí)施例2粉末化乳糖的制備本發(fā)明中所采用的α-乳糖一水化物的顆粒群可由原材料制備。所用的原材料首先被結(jié)晶，磨碎并過篩以獲得顆粒群的平均直徑小于約80微米(其中約10％的顆粒的平均直徑小于10微米)的粉末。乳糖代表組的掃描電子顯微照片如附圖2所示。激光衍射測量的幾組乳糖的顆粒大小分布如表1所示。
表1幾組乳糖的顆粒大小分布
實(shí)施例3EDA/乳糖混合物的制備2.5公斤的由重量百分比4.7％的EDA和重量百分比95.3％的α-乳糖一水合物組成的混合物是通過將實(shí)施例1中所得的過篩后的顆粒與平均顆粒大小為80微米的乳糖顆粒群混合而制得的，其中細(xì)顆粒(％＜10微米)濃度為10.5％。這些顆粒在具有大約50％頂部空間的6升鋼容器中，使用Turbula T10B在32轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下經(jīng)過20分鐘完成動力混合。然后將混合物通過355微米的濾網(wǎng)過濾以形成本發(fā)明的均勻混合物。附圖3所示為混合物代表組的掃描電子顯微照片。
實(shí)施例4藥學(xué)實(shí)驗(yàn)均勻混合物的3組樣本被充入3個多劑量干粉吸入劑-Airmax中，充入重量范圍為0.73-0.77克，因此每個吸入劑可以噴射不少于200次。
每個吸入劑傳送藥物的全周期一致性測定方式如下，通過釋放10次單劑量(3次于設(shè)備周期初期，4次于設(shè)備周期中期，3次于設(shè)備周期末期)，4升體積的設(shè)備壓降為4kPa。藥物被收集然后被回收并使用HPLC測定法分析。
混合物中EDA的顆粒體積空氣動力學(xué)分布可使用多段液體碰撞取樣器(MSLI)測定，條件與測定傳送劑量時相同。然后，在MSLI每段沉淀的藥物被回收并使用HPLC測定法定量。
6組混合物的藥學(xué)結(jié)果參見表2。
表2 Airmax多劑量干粉吸入劑中所含的幾組EDA和乳糖混合物(目標(biāo)劑量200微克)的每次平均藥物(DPA)，DPA的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)以及EDA的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)
每個吸入劑的藥學(xué)數(shù)據(jù)顯示每個裝有該混合物的吸入劑每次激發(fā)時傳送的目標(biāo)EDA劑量是一致的。相對標(biāo)準(zhǔn)偏差約為8％-11％，這比其他干粉吸入劑的RSD低很多(約20％)，這表明在整個吸入劑周期內(nèi)該混合物可實(shí)現(xiàn)精確無誤的劑量傳送。每組混合物的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為一般為50％，這比其他干粉吸入劑的FPF高很多(約25％)。因此，該組合物可能很適合軟類固醇的給藥以治療哮喘。
實(shí)施例5穩(wěn)定性測試裝有該均勻混合物的多個Airmax多劑量干粉吸入劑未加防護(hù)地被存放于加速環(huán)境中(既40℃相對濕度75％)1個月。然后對這些吸入劑進(jìn)行廣泛的藥學(xué)測試。
表3為混合物在加速環(huán)境中存放之前和1個月之后的藥學(xué)結(jié)果。
表3在40℃相對濕度75％環(huán)境下存放2周和1月的混合物的穩(wěn)定性
結(jié)果顯示這些吸入劑在傳送劑量均勻性上的一致性和精確性，在細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)上的有效性與這些吸入劑在存放前相同?；旌衔镌诒┞队诩铀侪h(huán)境中1個月后沒有變質(zhì)。因此，這些組合物的穩(wěn)定性合適。
權(quán)利要求
1.一種包含至少一種軟類固醇顆粒和至少一種賦形劑顆粒的組合物，其中所述的至少一種軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于約20微米而所述的至少一種賦形劑顆粒的體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
2.權(quán)利要求1中所述的組合物，其中軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于賦形劑顆粒的體積平均直徑。
3.權(quán)利要求2中所述的組合物，其中的軟類固醇顆粒的體積平均直徑比賦形劑顆粒的平均直徑小多于約3倍。
4.權(quán)利要求3中所述的組合物，其中的軟類固醇顆粒的體積平均直徑比賦形劑顆粒的平均直徑小多于約5倍。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中至少50重量％的軟類固醇顆粒的直徑小于約10微米。
6.權(quán)利要求5中所述的組合物，其中至少50重量％的軟類固醇顆粒的直徑小于約5微米。
7.權(quán)利要求6中所述的組合物，其中至少50重量％的軟類固醇顆粒的直徑小于約3微米。
8.權(quán)利要求8中所述的組合物，其中至少90重量％的軟類固醇顆粒的直徑小于約3微米。
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒體積平均直徑為小于約10微米。
10.權(quán)利要求8中所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑為約5微米或更小。
11.權(quán)利要求9中所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒平均體積平均直徑為約0.5至約5微米。
12.權(quán)利要求10中所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的平均體積平均直徑為約1.5至約3微米。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑為約15至約250微米。
14.權(quán)利要求12中所述的組合物，其中所述的賦形劑顆粒的平均體積平均直徑為約20至約100微米。
15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中至少30重量％的賦形劑顆粒的直徑小于100微米。
16.權(quán)利要求15中所述的組合物，其中不多于50重量％的賦形劑顆粒的直徑小于約10微米。
17.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中至少50重量％的賦形劑顆粒的直徑小于500微米。
18.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的組合物為干燥均勻混合物。
19.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的組合物通過混合軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒而形成。
20.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的濃度與賦形劑顆粒相比為重量百分比高至約50％。
21.權(quán)利要求20中所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的濃度與賦形劑顆粒相比為重量百分比在約1％至約10％的范圍內(nèi)。
22.權(quán)利要求21中所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒的濃度與賦形劑顆粒相比為重量百分比在約3％至約7％的范圍內(nèi)。
23.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R1為未取代的或帶有一個選自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基和C1-C4烷基磺?；M成的組中的取代基的C1-C4烷基；R3為氫、α-羥基、β-羥基、α-甲基、β-甲基＝CH2、或α或 R4為氫；氟或氯；R5為氫、氟、氯或甲基；R6為氫、氯或甲基；X為-O-或-S-；Z為羰基、β-羥基亞甲基或β-氯亞甲基；環(huán)A中的虛線代表1，2-連接為飽和的或不飽和的。
24.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中R3為氫，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；或R3為α-甲基或β-甲基，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；或R3為α-OH、β-OH、α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基。
25.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述的軟類固醇顆粒具有一個或多個下列結(jié)構(gòu)特性(1)R1為未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特別是R1為未取代的烷基，尤其特別是R1為乙基或甲基；(2)X為-O-；(3)Z為β-羥基亞甲基；1，2-連接為非飽和的；并且(4)R6為氯；
26.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R11為甲基、乙基、異丙基或氯甲基，特別是R11為甲基、乙基或異丙基。
27.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的軟類固醇為etiprednol雙氯醋酸酯。
28.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的軟類固醇為loteprednol etabonate。
29.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R6為氫或甲基，特別是R6為甲基，R1為未取代的或帶有一個選自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；虲1-C4烷基磺?；M成的組中的取代基的C1-C4烷基；R3為氫，α-羥基，β-羥基，α-甲基，β-甲基＝CH2，或α-或 R4為氫，氟或氯；R5為氫，氟，氯或甲基；X為-O-或-S-；Z為羰基，β-羥基亞甲基或β-氯亞甲基；環(huán)A中的虛線代表1，2-連接為飽和的或不飽和的。
30.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中的軟類固醇包含下列小組化合物(4)化合物，其中的R3為氫，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；(5)化合物，其中的R3為α-甲基或β-甲基，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基；(6)R3為α-OH、β-OH、α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4為氫或氟，R5為氫、氟或甲基。
31.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述軟類固醇具有一個或多個下列結(jié)構(gòu)特性(6)R1為未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特別是R1為未取代的烷基，尤其特別是R1為乙基或甲基；(7)X為-O-；(8)Z為β-羥基亞甲基；1，2-連接為非飽和的。
32.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R11為甲基、乙基、異丙基或氯甲基，R6為氫或甲基，特別是R11為甲基、乙基或異丙基。
33.權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R11為甲基、乙基、異丙基或氯甲基，R31為α-CH3或β-CH3，R41為H或F，R51為H或F，R6為H或CH3，特別是R11為甲基、乙基或異丙基。
34.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的賦形劑包括選自乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，木糖醇，海藻糖，或其他單糖，雙糖或多糖，或它們的衍生物中的一種或多種。
35.權(quán)利要求34中所述的組合物，其中所述的賦形劑為乳糖一水化物。
36.包括至少一種軟類固醇顆粒和至少一種賦形劑顆粒的適于在干粉吸入劑中使用的藥物，其中所述的至少一種軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于約20微米而所述的至少一種賦形劑顆粒的體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
37.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中的軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于賦形劑顆粒的平均直徑。
38.權(quán)利要求37中所述的藥物，其中的軟類固醇顆粒的體積平均直徑比賦形劑顆粒的平均直徑小多于約3倍。
39.權(quán)利要求38中所述的藥物，其中的軟類固醇顆粒的體積平均直徑比賦形劑顆粒的平均直徑小多于約5倍。
40.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中至少占重量百分比50％的軟類固醇顆粒的直徑小于約10微米。
41.權(quán)利要求40中所述的藥物，其中至少占重量百分比50％的軟類固醇顆粒的直徑小于約5微米。
42.權(quán)利要求41中所述的藥物，其中至少占重量百分比50％的軟類固醇顆粒的直徑小于約3微米。
43.權(quán)利要求42中所述的藥物，其中至少占重量百分比90％的軟類固醇顆粒的直徑小于約3微米。
44.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒的體積平均直徑為小于約10微米。
45.權(quán)利要求44中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒的體積平均直徑為約5微米或更小。
46.權(quán)利要求45中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒體積平均直徑為約0.5至約5微米。
47.權(quán)利要求55中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒的體積平均直徑為約1.5至約3微米。
48.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的賦形劑顆粒的體積平均直徑為約15至約250微米。
49.權(quán)利要求48中所述的藥物，其中所述的賦形劑顆粒的體積平均直徑為約20至約100微米。
50.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中至少占重量百分比30％的賦形劑顆粒的直徑小于100微米。
51.權(quán)利要求50中所述的藥物，其中不多于重量百分比50％的賦形劑顆粒的直徑小于10微米。
52.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中至少占重量百分比50％的賦形劑顆粒的直徑小于500微米。
53.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的藥物包含上述軟類固醇顆粒和上述賦形劑顆粒干燥的均勻混合物或由其所組成。
54.權(quán)利要求53中所述的藥物，其中所述的藥物通過混合軟類固醇顆粒和賦形劑顆粒所形成。
55.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒的濃度與賦形劑顆粒相比為重量百分比高至約50％。
56.權(quán)利要求55中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒的濃度與賦形劑顆粒相比重量百分比在約1％至約10％的范圍內(nèi)。
57.權(quán)利要求56中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒的濃度與賦形劑顆粒相比重量百分比在約3％至約7％的范圍內(nèi)。
58.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R1為未取代的或帶有一個選自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基和C1-C4烷基磺?；M成的組中的取代基的C1-C4烷基；R3為氫，α-羥基，β-羥基，α-甲基，β-甲基＝CH2，或α-或 R4為氫，氟或氯；R5為氫，氟，氯或甲基；R6為氫、氯或甲基；X為-O-或-S-；Z為羰基，β-羥基亞甲基或β-氯亞甲基；環(huán)A中的虛線代表1，2-連接為飽和的或不飽和的。
59.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中其中R3為氫，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基；或R3為α-甲基或β-甲基，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基；或R3為α-OH，β-OH，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基。
60.權(quán)利要求59中所述的藥物，其中所述的軟類固醇顆粒具有一個或多個下列結(jié)構(gòu)特性R1為未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特別是R1為未取代的烷基，尤其特別是R1為乙基或甲基；X為-O-；Z為β-羥基亞甲基；1，2-連接為非飽和的；并且R6為氯。
61.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中所述的軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R11為甲基，乙基，異丙基或氯甲基，特別是R11為甲基，乙基或異丙基。
62.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的軟類固醇為etiprednol雙氯醋酸酯。
63.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的軟類固醇為loteprednol etabonate。
64.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中所述的軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R6為氫或甲基，特別是R6為甲基，R1為未取代的或帶有一個選自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基和C1-C4烷基磺?；M成的組中的取代基的C1-C4烷基；R3為氫，α-羥基，β-羥基，α-甲基，β-甲基＝CH2，或α-或 R4為氫，氟或氯；R5為氫，氟，氯或甲基；X為-O-或-S-；Z為羰基，β-羥基亞甲基或β-氯亞甲基；環(huán)A中的虛線代表1，2-連接為飽和的或不飽和的。
65.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中所述的軟類固醇包含下列小組化合物其中R3為氫，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基；或其中R3為α-甲基或β-甲基，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基的化合物；或R3為α-OH，β-OH，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4為氫或氟，R5為氫，氟或甲基。
66.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中所述的軟類固醇包含一個或多個下列結(jié)構(gòu)特性R1為未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特別是R1為未取代的烷基，尤其特別是R1為乙基或甲基；X為-O-；Z為β-羥基亞甲基；1，2-連接為非飽和的。
67.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中所述的軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R11為甲基，乙基，異丙基或氯甲基，R6為H或CH3，特別是R11為甲基，乙基或異丙基。
68.權(quán)利要求58中所述的藥物，其中所述的軟類固醇由下面的結(jié)構(gòu)式所定義 其中R11為甲基，乙基，異丙基或氯甲基，R31為α-CH3或β-CH3，R41為H或F，R51為H或F，R6為H或CH3，特別是R11為甲基，乙基或異丙基。
69.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的賦形劑包括選自乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，木糖醇，海藻糖，或其他單糖，雙糖或多糖，或它們的衍生物中的一種或多種。
70.權(quán)利要求36中所述的藥物，其中所述的賦形劑為乳糖一水化物。
71.一種包含權(quán)利要求1中所述的組合物的藥物。
72.一種包含權(quán)利要求1中所述的組合物的適于在干粉吸入劑中使用的藥物。
73.一種制備權(quán)利要求36中所述的藥物的方法，其中所述的方法包括在切變或動力混合條件下混合所述的軟類固醇顆粒和所述的賦形劑顆粒。
74.一種將藥物通過干粉吸入劑進(jìn)行給藥的治療哺乳動物的方法，上述藥物包含至少一種軟類固醇顆粒和至少一種賦形劑顆粒，其中所述的至少一種軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于約20微米而所述的至少一種賦形劑顆粒的體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
75.權(quán)利要求74中所述的方法，其中進(jìn)行給藥的藥物是用于治療哺乳動物的呼吸道或肺部的疾病或異常，例如哮喘。
76.權(quán)利要求74中所述的方法，其中傳送給所述哺乳動物的藥物劑量為約10微克至約5000微克軟類固醇。
77.權(quán)利要求74中所述的方法，其中傳送給所述哺乳動物的藥物劑量為約100微克至約500微克軟類固醇。
78.權(quán)利要求74中所述的方法，其中傳送給所述哺乳動物的藥物劑量為約200微克軟類固醇。
79.包含至少一種軟類固醇顆粒和至少一種賦形劑顆粒的組合物在制備治療哺乳動物的呼吸道或肺部的疾病或異常藥物中的用途，其中所述的至少一種軟類固醇顆粒的體積平均直徑小于約20微米而所述的至少一種賦形劑顆粒的體積平均直徑在約10到約1000微米之間。
80.權(quán)利要求79中所述的用途，其中所述藥物用于治療哮喘。
81.權(quán)利要求36所述的藥物，其所述的賦形劑的存在提高了所述軟類固醇的穩(wěn)定性。
全文摘要
本發(fā)明公開一種藥物和一種藥物的生產(chǎn)方法。該藥物含軟類固醇并且適于通過干粉吸入劑給藥。
文檔編號A61K47/36GK1886139SQ200480035596
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日
發(fā)明者M·I·戈勒, 李奇, J·李, M·N·穆明, K·薩拉斯, A·M·于凱杰, R·亞納曼德拉, 曾憲明 申請人:諾頓·希爾思凱爾有限公司