[的制作方法

專利名稱：[的制作方法
技術領域：
一般而言，本發明涉及放射化學合成領域，更具體而言，本發明涉及[11C]-放射性標記“吩噻嗪”和“吩噻嗪樣”化合物的方法，所述化合物帶有側基(其為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基)，該方法通過與也稱為[11C]三氟甲烷磺酸甲酯的[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應來實現。該反應將所述側基轉化成[11C]甲基-標記的側基。所得[11C]-放射性標記產物是有用的，例如，作為體內正電子發射斷層掃描術(PET)示蹤物，例如，用于患有黑素瘤、最嚴重形式的皮膚癌和tau蛋白病(tauopathy)(例如阿爾茨海默病)的患者。本發明還涉及所得的[11C]-放射性標記的產物、包含它們的組合物、它們在(例如PET)成像方法中的用途、它們在醫療和診斷方法中的用途等。
背景技術：
在本說明書中，包括其后的任意權利要求中，除非另有說明，否則術語“包含”和其變化形式如“包括”和“含有”應理解為指包括所述的整體或步驟或者整體或步驟組，但并不排除任意其它整體或步驟或者整體或步驟組。
必須注意的是，除非另有明確說明，否則說明書和任意所附權利要求中所用的單數形式也包括提及物的復數。因此，例如，對“藥用載體”的提及也包括兩種或更多種這類載體的混合物等。
在本文中范圍經常被表示為“約”一個特定值和/或至“約”另一個特定值。當表述這類范圍時，另一個實施方案包括一個特定值和/或至另一個特定值。類似地，當通過使用前綴“約”將值表示為近似值時，應當理解所述的特定值形成另一個實施方案。
黑素瘤黑素瘤是最嚴重形式的皮膚癌，在英國該病每年導致約2,000人死亡(例如，參見Cancer Research UK Website)。
根據Cancer Research UK(例如，參見Cancer Research UK Website)所述，惡性黑素瘤在女性中是第11種最常見的癌癥，在男性中是第12種最常見的癌癥，其中在英國每年有超過5,700個新的黑素瘤病例。
黑素瘤從產生黑色素的細胞發生，所述的黑色素是防止皮膚深層受到陽光損害作用的色素。
亞甲藍亞甲藍(3，7-雙(二甲氨基)吩噻嗪-5-_氯化物)是一種低分子量的水溶性三環有機化合物，它通過細胞膜擴散并且在黑素瘤細胞中選擇性蓄積(例如，參見Link等，1998)。
亞甲藍通過與色素形成電荷轉移絡合物而對黑色素具有極高的親和力(例如，參見Potts，1964)。
在過去幾年內，Link等已經針對亞甲藍進行了臨床研究，在所述研究中亞甲藍用相對長壽命的放射性同位素進行了標記，如211砹(211At，半衰期(t1/2)＝7.2小時)，123碘(123I，t1/2＝13.2小時)和131碘(131I，t1/2＝8天)(例如，參見Link等，1998)。
他們將α-粒子發射體化合物[211At]亞甲藍作為治療劑進行了研究，并且能夠證實當給予荷有人-黑素瘤的動物時這種放射性化合物可防止黑素瘤的轉移擴散并且控制黑素瘤的生長(例如，參見Link等，1998)。他們還研究了用于播散性黑素瘤(disseminated melanoma)診斷目的的發射-γ的123I和發射-β的[131I]亞甲藍化合物。他們使用γ照相機推斷131I標記的化合物特別適合于檢測黑素瘤轉移(例如，參見Link等，1998)。
對另外的和更有效的放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物如亞甲藍存在巨大需求。
本發明人已經發現了快速和有效合成用短壽命正電子發射11C同位素(t1/2＝20.4分鐘)標記的新吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的新方法。
令人驚奇和出人意料的是，該合成方法是快速的(例如足以補償短半衰期)和有效的(例如足以提供充分可用的放射性產量)。
11C-標記的亞甲藍在結構上與未標記的亞甲藍相同，因此將表現出相同的生物分布，這對PET研究而言是重要的。因此，[N-甲基-11C]亞甲藍極為有用，特別是作為用于患有黑素瘤、最嚴重形式的皮膚癌、tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)和其它疾病的患者的體內PET示蹤物。
發明概述本發明的一個方面涉及[11C]-放射性標記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環、B-環和C-環的三個6-元環的多環母核，其中B-環為“中間”環；所述的多環母核為部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；所述環原子中的其余環原子為C；所述確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環母核的環原子共價連接的側基；
所述的側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；所述方法包括以下步驟使所述的吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物與[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應；由此將所述的側基分別轉化成相應的[11C]甲基-標記的側基[11C]甲基-標記的仲氨基；[11C]甲基-標記的陽離子仲亞氨基；[11C]甲基-標記的叔氨基；[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基；[11C]甲基-標記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基；從而得到[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及包含如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的組合物(例如藥物組合物)。
本發明的另一個方面涉及PET成像方法，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在通過療法治療人或動物體的方法中。
本發明的另一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于治療例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途。
本發明的另一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備用于治療例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物的方法的組成部分的用途。
本發明的另一個方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于治療例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途(i)未標記的吩噻嗪化合物或未標記的吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起的且表示為A-環、B-環和C-環的三個6-元環的多環母核，其中B-環為“中間”環；所述的多環母核為部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；所述環原子中的其余環原子為C；所述確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環母核的環原子共價連接的側基；所述的側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
本發明的另一個方面涉及治療患者的例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及在對人或動物體實施的診斷或預測方法中使用的如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及診斷或預測方法(例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預測方法)，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的另一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于診斷或預測、例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預測的藥物(例如診斷或預測試劑)中的用途。
本發明的另一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備用于診斷或預測、例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預測的藥物(例如診斷或預測試劑)的方法的組成部分的用途。
本發明的另一個方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于診斷或預測、例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預測的藥物(例如診斷或預測試劑)中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起的且表示為A-環、B-環和C-環的三個6-元環的多環母核，其中B-環為“中間”環；所述的多環母核為部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；
所述環原子中的其余環原子為C；所述確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環母核的環原子共價連接的側基；所述的側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
正如本領域技術人員可以理解的，本發明一個方面的特征和優選實施方案還涉及本發明的其它方面。
附圖簡要說明

圖1為(a)[N-甲基-11C]亞甲藍的放射性-色譜圖(98％，7.8分鐘)(在5.8分鐘處的小峰未被鑒定)和(b)非放射性亞甲藍的UV-色譜圖(7.8分鐘)。
發明詳述本發明既涉及[11C]-放射性標記某些化合物的方法，又涉及所得的[11C]-放射性標記的化合物。
本發明的一個方面涉及[11C]-放射性標記“吩噻嗪”和“吩噻嗪樣”化合物的方法，所述化合物帶有側基，該側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；該方法通過與又稱為[11C]三氟甲烷磺酸甲酯的[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應來進行。該反應(即11C-甲基化)將所述側基分別轉化成相應的[11C]甲基-標記的側基[11C]甲基-標記的仲氨基；[11]甲基-標記的陽離子仲亞氨基；[11C]甲基-標記的叔氨基；[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基；[11C]甲基-標記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基。
本發明的新方法的一個特別優選的實施方案為[11C]-放射性標記天青(Azure)B(帶有側仲氨基的“吩噻嗪”化合物；(未標記的)吩噻嗪化合物或(未標記的)吩噻嗪樣化合物的一個實例)以產生[N-甲基-11C]亞甲藍的方法，該方法通過與[11C]三氟甲磺酸甲酯反應來進行。在另一個優選的實施方案中，該反應在處于H2O中的K2CO3存在下進行，如例如以下流程圖所示。
流程圖1 天青B [N-甲基-11C]亞甲藍試劑、反應條件和純化在一個實施方案中，該反應在合適的布朗斯臺德堿(Bronsted base)存在下進行。合適的布朗斯臺德堿的實例包括但不限于碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀以及碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，例如碳酸鉀(K2CO3)。
在一個實施方案中，該反應在含水介質中進行。例如，在一個實施方案中，將[11C]三氟甲磺酸甲酯導入吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物和(任選地)合適的布朗斯臺德堿、例如碳酸鉀(K2CO3)的水性溶液(或混懸液)中而形成反應混合物。
在一個實施方案中，將反應混合物([11C]三氟甲磺酸甲酯、吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物和任選地布朗斯臺德堿的混合物)進行混合(例如攪拌)，例如混合(例如攪拌)約1-30分鐘(例如約1-10分鐘；例如約5分鐘)的時間。
在一個實施方案中，該反應在環境溫度或室溫(例如20℃-25℃)下進行。
在一個實施方案中，該反應在惰性氣氛(例如氬氣)下進行。
例如，向安裝了磁力攪拌棒的充氬氣的管形瓶中裝入吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物和K2CO3在無菌水中的溶液，隨后在轟擊(EOB)結束前5分鐘放在磁力攪拌器上。然后在紫色溶液中截留[11C]三氟甲磺酸甲酯。截留量通常在15分鐘后(距EOB)達到最大值(平均為2.6 GBq)。然后啟動磁力攪拌器并且將該溶液在室溫下(例如20℃-25℃)攪拌5分鐘，導致吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物被[11C]三氟甲磺酸甲酯[11C]甲基化。
在一個實施方案中，使用離子交換法、例如使用離子交換介質、例如使用陽離子交換法、例如使用陽離子交換介質、例如陽離子交換柱、例如小型的一次性陽離子交換柱純化所得的[11C]-放射性標記的產物。
例如，將該反應混合物轉移入陽離子交換柱(固定[11C]-放射性標記的產物)，然后將其例如用乙醇和無菌水洗滌。洗滌不僅可以除去未反應的原料，而且還可以除去高達98％的放射性[11C]副產物。然后，將柱例如用氯化鈉溶液、例如無菌0.9％w/v氯化鈉溶液洗脫，以便釋放[11C]-放射性標記的產物。
合成(和任選地純化)易于極快地很容易地進行，從轟擊(EOB)結束開始，例如在小于60分鐘內，例如在小于45分鐘內，例如在小于40分鐘內，例如在小于35分鐘內，例如在10-60分鐘內，例如在10-45分鐘內，例如在10-40分鐘內，例如在10-35分鐘內，例如在15-60分鐘內，例如在15-45分鐘內，例如在15-40分鐘內，例如在15-35分鐘內，例如在20-60分鐘內，例如在20-45分鐘內，例如在20-40分鐘內，例如在20-35分鐘內。
預計通過最優化、例如將轟擊時間和強度、反應溶劑、反應條件(例如溫度)等最優化可以進一步改善合成產率和產物純度。
可以使用例如HPLC測定[11C]-放射性標記的產物(溶液)的放射化學純度和比活性。
可以例如通過與相應的未標記產物共同進樣并且發現二者的保留時間相同來證實[11C]-放射性標記的產物的身份。
在一個實施方案中，該方法提供了大于90％、優選大于95％、優選大于96％、優選大于97％的放射化學純度。
在一個實施方案中，該方法提供了至少2％、優選至少3％、優選至少4％、例如4-10％、例如4-6％的放射化學產率。
在一個實施方案中，該方法提供了具有至少0.5GBq/μmol、優選至少1.0GBq/μmol、優選至少1.5GBq/μmol的比平均活性的產物。
吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物本發明涉及[11C]-放射性標記“吩噻嗪”和“吩噻嗪樣”化合物的方法。
這類化合物的特征在于以線性方式稠合在一起的三個6-元環的多環母核，所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；且其余環原子為C。更具體而言，環原子中的一個獨立地為N、O或S；環原子中的另一個獨立地為C、N、O或S；且其余環原子為C。沒有其它環與該多環母核稠合。
在一個實施方案中，所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個的選自氮、氧和硫的環雜原子；且其余環原子為C。更具體而言，環原子中的一個獨立地為N、O或S；且其余環原子為C。
在一個實施方案中，所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為2個的選自氮、氧和硫的環雜原子；且其余環原子為C。更具體而言，環原子中的一個獨立地為N、O或S；環原子中的另一個獨立地為N、O或S；且其余環原子為C。
三個6-元環以線性方式稠合在一起并且表示為A-環、B-環和C-環，其中B-環為“中間”環，如以下多環母核的描述所示。
確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有1個環雜原子。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有1個環雜原子，其獨立地選自O、N和S。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有1個環雜原子，其獨立地選自O和N。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有1個環雜原子O。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有1個環雜原子N。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有1個環雜原子S。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子，它們各自獨立地選自O、N和S。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子，它們各自獨立地選自N和S。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子N和S。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子N和O。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子N和N。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子O和O。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子O和S。
在一個實施方案中，所述的母核確切地具有2個環雜原子S和S。
多環母核為部分芳族的(即并非所有的環原子均對多環母核的芳族特性有貢獻)或完全芳族的(即所有的環原子均對多環母核的芳族特性有貢獻)。在一個實施方案中，多環母核為完全芳族的。
在一個特別優選的實施方案中，確切地為1或2個的雜原子是N和S(且在本文中稱為“吩噻嗪”化合物) 這類多環母核的一個實例是吩噻嗪 吩噻嗪。
在其它實施方案中，確切地為1或2個的雜原子如本文所定義，但不是N和S(且在本文中稱為“吩噻嗪樣”化合物)。
這類多環母核的實例有以下化合物 吩_嗪 吩嗪 oxanthrene噻蒽 phenoxathiine 吖啶 呫噸 噻噸側基吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物帶有側基，其獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基。
本文所用的術語“側基”是指與吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的多環母核的環原子共價連接的基團。例如，側基不形成吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的多環母核的環的組成部分(即不與之稠合)。
伯氨基側基為式-NH2的基團。
陽離子伯亞氨基側基為＝N(+)H2。
仲氨基側基為式-NHR的基團。
陽離子仲亞氨基側基為＝N(+)HR。
伯亞氨基側基為式＝NH的基團。
仲亞氨基側基為式＝NR的基團。
因此，在一個實施方案中，側基獨立地選自-NH2、-NHR、＝N(+)H2、＝N(+)HR、＝NH和＝NR。
在一個實施方案中，側基獨立地為仲氨基或陽離子仲亞氨基。
在一個實施方案中，側基獨立地選自-NHR和＝N(+)HR。
甲基放射性標記的側基在與放射性標記的甲基化試劑[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)；[11C]三氟甲烷磺酸甲酯)反應后，側基被轉化成相應的[11C]甲基-標記的側基。
因此，[11C]甲基-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物帶有獨立地為以下基團的側基[11C]甲基-標記的仲氨基； 甲基-標記的陽離子仲亞氨基；[11C]甲基-標記的叔氨基；[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基；[11C]甲基-標記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基。
伯氨基側基(-NH2)產生相應的[11C]甲基-標記的仲氨基-NH-(11CH3)。
陽離子伯亞氨基(＝N(+)H2)產生相應的[11C]甲基-標記的陽離子仲亞氨基＝N(+)H-(11CH3)。
仲氨基側基(-NHR)產生相應的[11C]甲基-標記的叔氨基-NR-(11CH3)。
陽離子仲亞氨基側基(＝N(+)HR)產生相應的[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基＝N(+)R-(11CH3)。
伯亞氨基側基(＝NH)產生相應的[11C]甲基-標記的仲亞氨基＝N-(11CH3)。
仲亞氨基側基(＝NR)產生相應的[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基＝N(+)R-(11CH3)。
下表中概括了側基向相應的[11C]甲基-標記的側基的轉化。

因此，在一個實施方案中，[11C]甲基-標記的側基獨立地選自-NH-(11CH3)、-NR-(11CH3)、＝N(+)H-(11CH3)、＝N(+)R-(11CH3)和＝N-(11CH3)。
在一個實施方案中，[11C]甲基-標記的側基獨立地為仲氨基或相應的陽離子亞氨基。
在一個實施方案中，[11C]甲基-標記的側基獨立地選自-NR-(11CH3)和＝N(+)R-(11CH3)。
側基位置在一個實施方案中，側基獨立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環母核的環碳原子上。
在一個實施方案中，側基獨立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環母核的A-環或C-環的環碳原子上。
在一個實施方案中，側基獨立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環母核的A-環或C-環的環碳原子上，但不連接在B-環的環碳原子上。
在一個實施方案中，側基獨立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環母核的A-環或C-環的“遠端”位置之一上，該位置在以下多環母核描述中用星號(*)表示 側基取代基R在一個實施方案中，R獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環烷基和C1-6環烯基，并且任選地被一個或多個(例如1、2、3、4個等)選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團取代。
在一個實施方案中，R獨立地為C1-6烷基。
在一個實施方案中，R獨立地為C1-4烷基。
在一個實施方案中，R獨立地為-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。
在一個實施方案中，R獨立地為-Me或-Et。
在一個實施方案中，R獨立地為-Et。
在一個實施方案中，R獨立地為-Me。
另外的取代基除了上述側基外，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物還任選地帶有一個或多個(例如1、2、3、4個等)另外的取代基，所述取代基例如選自氨基(-NH2)、甲氨基(-NHMe)、二甲氨基(-NMe2)、乙氨基(-NHEt)、二乙氨基(-NEt2)、亞氨基(＝NH)、甲基亞氨基(＝NMe)、乙基亞氨基(＝NEt)、甲基(-Me)、乙基(-Et)、氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、氧代(＝O)、羥基(-OH)、羧基(-COOH)及其質子化和脫質子化形式。
離子、鹽和溶劑合物形式此外，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物可以為任意離子(例如含有合適的抗衡離子)、鹽(例如酸加成鹽，例如鹽酸鹽)或溶劑合物(例如水合物)的形式。
例如，氨基(-NH2)可以為HCl加成鹽形式-NH2·HCl(或-N(+)H3Cl-)。
一些優選的吩噻嗪化合物在一個實施方案中，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為具有下式的化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地為-H或如上文對R所定義的那樣；且M-為陰離子(例如為了實現電中性)。
在一個實施方案中，R1獨立地如上文對R所定義的那樣。
在一個實施方案中，-NHR1獨立地為-NHMe。
在一個實施方案中，-NR2R3獨立地為-NH2。
在一個實施方案中，-NR2R3獨立地為-NHMe。
在一個實施方案中，-NR2R3獨立地為-NMe2。
在一個實施方案中，M-獨立地為鹵素離子。
在一個實施方案中，M-獨立地為F-、Cl-、Br-或I-。
在一個實施方案中，M-獨立地為Cl-、Br-或I-。
在一個實施方案中，M-獨立地為Cl-。
在一個實施方案中，M-獨立地為Br-。
在一個實施方案中，M-獨立地為I-。
在一個特別優選的實施方案中，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為天青B(其中-NHR1為-NHMe；-NR2R3為-NMe2；且M-為Cl-)。
且所得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為[N-甲基-11C]亞甲藍 共振結構注意到許多化學部分和化合物具有共振特性。可以認為這些種類在兩種或多種共振結構之間交替變化或共振。這些不同共振結構中的任意一種可以用于準確代表所述的種類。通常，但并非毫無例外地，在能量上最具穩定性的共振被用于描述所述種類。正如本領域技術人員可以理解的，本文所示的結構經常為許多可能的共振結構之一，其可以以圖示描述相同化合物。如本文所用的那樣并且另有說明除外，對一種結構的提及應認為是對所有可能的相應共振結構的提及。
例如，就天青B而言，存在許多共振結構，包括如下所示的結構。它們各自等同地代表相同的化合物。

一些具體實例吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的一些具體實例包括但不限于以下化合物 11C]三氟甲磺酸甲酯的制備本發明的方法使用甲基化試劑[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O-11CH3)，其也稱為[11C]三氟甲烷磺酸甲酯。
注意到[11C]甲基碘不僅在親核取代(SN2)反應如N-、O和S-甲基化過程中是反應最快的甲基鹵化物(例如，參見Bolton，2001)，而且其還被視為制備11C-放射性示蹤物最常用的標記試劑(例如，參見Nagren等，1995)。然而，將[11C]甲基碘用作天青B的甲基化試劑的嘗試已經證實不能令人滿意，其導致極低的放射性產率和放射化學純度最高放射化學產率低于0.5％。
三氟甲磺酸甲酯已經被用于放射性標記反應(例如，參見Bolton，2001；Jewett，1992；Iwata等，2001；Nagren等，1995；Lundkvist等，1998；Nagren等，1998)。這些出版物中無一教導或提示了[11C]三氟甲磺酸甲酯在本文所述方法中的應用。
如本文所證實的那樣，[11C]三氟甲磺酸甲酯作為甲基化試劑的應用不僅顯著提高了放射性產率，而且提高了放射化學純度。
三氟甲磺酸甲酯可以例如使用如下所述的方法制備。
在第一步(“照射”)中，使用高能(例如約5-20MeV，例如約10MeV)質子對在高壓下(例如約1-5MPa，例如約2MPa)的氮與氧的混合物進行轟擊，從而經由14N(p，α)11C核反應形成了11CO2。約10-100μA(例如約30μA)的束流和約1-120分鐘(例如約10分鐘)的照射時間是合適的。
流程圖2
在第二步(“甲醇化物陰離子形成”)中，使用合適的還原劑、例如氫化鋁鋰(LiAlH4，LAH)將所得的11CO2還原成11CH3O-。例如，參見Crouzel等，1987。在“轟擊結束”(EOB)時，11CO2將被例如在氦氣流中轉移入LAH溶液中，例如冷卻的0.1M的LAH的四氫呋喃(THF)溶液。使11CO2與LAH反應，產生11CH3O-。溶劑(例如THF)可以通過加熱例如至130℃而被除去。
流程圖3
在第三步(“中和”)中，使用例如布郎斯臺德酸、例如磷酸中和所得的11CH3O-，形成相應的醇11CH3OH。例如，在除去溶劑后，將11CH3O-冷卻例如至0℃，加入磷酸(例如1ml 10％磷酸)。
流程圖4
然后，在第四步(“碘化”)中，使所得的11CH3OH與氫碘酸(HI)反應。例如，將11CH3OH轉移、例如蒸餾至含HI的另一個反應中，并且加熱例如至100-150℃(例如135℃)，產生11CH3I。
流程圖5
然后，在第五步(“三氟甲磺酸酯形成”)中，使所得的11CH3I與合適的三氟甲磺酸鹽、例如三氟甲磺酸銀(AgCF3SO3)反應。該反應可以便利地使用柱法、例如使用填充了三氟甲磺酸銀的柱進行。例如，參見Jewett，1992。例如，將合適的柱(例如不銹鋼HPLC C-18 Luna柱(250×3mm))疏松地填充粗三氟甲磺酸銀，用例如玻璃棉保持固定。使用前，將該柱例如在氬氣流、300℃下適當調節30分鐘。然后使11CH3I在載氣流、例如氦氣流中通過加熱至適當溫度、例如約100-300℃(例如約200℃)的柱，從而產生所需的CF3S(＝O)2O-11CH3。
流程圖611CH3I+Ag+CF3S(＝O)2O-→CF3S(＝O)2O11CH3+Ag+I-在一個實施方案中，[11C]-放射性標記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法進一步包括(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個實施方案中，所述方法進一步包括(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個實施方案中，所述方法進一步包括(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個實施方案中，所述方法進一步包括(2)甲醇化物陰離子形成、(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個實施方案中，所述方法進一步包括(1)照射、(2)甲醇化物陰離子形成、(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
自動化在一個實施方案中，[11C]-放射性標記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法是部分或完全自動化的。
在一個實施方案中，所述方法是完全自動化的。
可以使用眾所周知的儀器和技術使所述方法自動化。
-放射性標記的吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物本發明的一個方面涉及通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物。
在一個實施方案中，所述的化合物為具有下式的[11C]-放射性標記的吩噻嗪化合物，其中R1、R2、R3和M-如本文所定義 在一個實施方案中，-NHR1獨立地為-NHMe。
在一個實施方案中，-NR2R3獨立地為-NH2。
在一個實施方案中，-NR2R3獨立地為-NHMe。
在一個實施方案中，-NR2R3獨立地為-NMe2。
在一個實施方案中，M-獨立地為鹵素離子。
在一個實施方案中，M-獨立地為Cl-。
在一個特別優選的實施方案中，所述的化合物為[N-甲基-11C]亞甲藍 組合物本發明的一個方面涉及包含如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的組合物。
本發明的一個方面涉及包含通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的組合物。
在一個實施方案中，該組合物進一步包含藥學上可接受的載體。
成像方法本發明的一個方面涉及(例如PET)成像方法，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及(例如PET)成像方法，該方法使用通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及(例如PET)成像方法，該方法包括本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
在一個實施方案中，成像方法包括以下步驟(i)將[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)對受試者(例如部分、整體)成像。
在一個實施方案中，(ii)對受試者成像的步驟為(ii)確定[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者(例如部分、整體)內存在和/或位置和/或量的步驟。
PET成像方法是眾所周知的。例如，參見Czernin等，2002；Goh等，2003；Van Heertum等，2003；Fowler等，1999；Kennedy等，1997。
例如，在一個實施方案中，該方法為包括以下步驟的PET成像方法(i)使用權利要求1至45中任意一項所述的方法制備[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)將所述化合物引入受試者；和(iii)對受試者(例如部分、整體)進行PET成像。
醫療方法本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在通過療法治療人或動物體(例如疾病情況)的方法中。
本發明的一個方面涉及通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在通過療法治療人或動物體(例如疾病情況)的方法中。
本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于治療疾病情況的藥物中的用途。
本發明的一個方面涉及通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于治療疾病情況的藥物中的用途。
本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備用于治療疾病情況的藥物的方法的組成部分的用途。
本發明的一個方面涉及制備用于治療疾病情況的藥物的方法，該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的步驟。
本發明的一個方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于治療疾病情況的藥物中的用途(i)如本文所述的(未標記的)吩噻嗪化合物或(未標記的)吩噻嗪樣化合物；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
本發明的一個方面涉及治療患者疾病情況的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及治療患者疾病情況的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及治療患者疾病情況的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，并且該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
在一個實施方案中，所述的疾病情況為皮膚癌。
在一個實施方案中，所述的疾病情況為黑素瘤。
在一個實施方案中，所述的疾病情況為tau蛋白病。
在一個實施方案中，所述的疾病情況為阿爾茨海默病(AD)。
tau蛋白病如Wischik等，2002中所述，本文所述類型的標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物可以與“雙股螺旋形細絲”(PHFs)結合并且可用作tau聚集物的配體。
因此，這類化合物可以用在標記聚集的PHF tau的方法中，例如，目的在于診斷或預測tau蛋白病如阿爾茨海默病(AD)。
值得注意的是，tau蛋白(及其異常功能或加工)可能在其中發揮作用的并不僅僅是阿爾茨海默病。神經變性疾病如皮-尼病和進行性核上麻痹(PSP)的發病機制似乎與病理性截斷的tau聚集物分別在齒狀回和新皮質的星形錐體細胞中蓄積有關。其它的癡呆包括額顳葉癡呆(frontotemporaldementia，FTD)；與第17條染色體相關的帕金森綜合征(FTDP-17)；脫抑制-癡呆-帕金森綜合征-肌萎縮復合體(DDPAC)；蒼白球-腦橋-黑質變性(PPND)；Guam-ALS綜合征；蒼白球-黑質-底丘腦核變性(pallido-nigro-luysian degeneration，PNLD)；皮質基底節變性(CBD)等(例如，參見Wischik等，2000，尤其是其中的表5.1)。這些疾病中的每一種均主要或部分以異常tau聚集為特征，其在本文中被稱為“tau蛋白病”。
特別地，所述的化合物可用于評價例如可能被認為患有任意一種上述疾病的受試者的與tau蛋白病相關的神經元纖維變性。
診斷或預測方法本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在對人或動物體實施的診斷或預測方法(例如疾病情況的診斷或預測方法)中。
本發明的一個方面涉及通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在對人或動物體實施的診斷或預測方法(例如疾病情況的診斷或預測方法)中。
本發明的一個方面涉及診斷或預測方法(例如疾病情況的診斷或預測方法)，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及診斷或預測方法(例如疾病情況的診斷或預測方法)，該方法使用通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發明的一個方面涉及診斷或預測方法(例如疾病情況的診斷或預測方法)，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，并且該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于診斷或預測疾病情況的藥物(例如診斷或預測試劑)中的用途。
本發明的一個方面涉及通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于診斷或預測疾病情況的藥物(例如診斷或預測試劑)中的用途。
本發明的一個方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備適于用在診斷或預測方法(例如疾病情況的診斷或預測方法)中的診斷或預測試劑的方法的組成部分的用途。
本發明的一個方面涉及制備用于診斷或預測(例如疾病情況的診斷或預測)的藥物的方法，該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的步驟。
本發明的一個方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于診斷或預測疾病情況的藥物(例如診斷或預測試劑)中(例如在其制備方法中)的用途(i)如本文所述的(未標記的)吩噻嗪化合物或(未標記的)吩噻嗪樣化合物；和
(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
在一個實施方案中，所述的疾病情況為tau蛋白病。
在一個實施方案中，所述的疾病情況為阿爾茨海默病(AD)。
在一個實施方案中，所述的診斷或預測方法將確定受試者的AD狀態。
在一個實施方案中，所述的診斷或預測方法包括如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
在一個實施方案中，所述的診斷或預測方法包括以下步驟(i)將[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測定[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者體內的存在和/或位置和/或量；(iii)將(ii)中所進行的測定的結果與受試者的疾病情況相關聯。
在一個實施方案中，在如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法后，進行以下另外的步驟(i)將[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測定[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者體內的存在和/或位置和/或量；(iii)將(ii)中所進行的測定的結果與受試者的疾病情況相關聯。
例如，在一個實施方案中，tau蛋白病的診斷或預測方法包括以下步驟(i)將[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測定與受試者腦中聚集的PHF tau結合的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的存在和/或量；(iii)將(ii)中所進行的測定的結果與受試者的tau蛋白病(例如AD)狀態相關聯。
在一個實施方案中，在如本文所述的[11C]-放射性標記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法后，進行以下另外的步驟(i)將[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測定與受試者腦中聚集的PHF tau結合的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的存在和/或量；(iii)將(ii)中所進行的測定的結果與受試者的tau蛋白病(例如AD)狀態相關聯。
治療在治療病情的上下文中，本文所用的術語“治療”一般涉及對人或對動物(例如在獸醫應用中)的治療和療法，其中獲得了一些所需的治療作用，例如抑制病情發展，并且包括減緩發展速度、使發展速度停止、使病情消退、改善病情和治愈病情。還包括作為預防措施的治療(即預防、防止)。
本文所用的術語“治療有效量”涉及活性化合物或包括活性化合物的物質、組合物或劑型的量，當按照所需治療方案進行施用時其可有效地產生與合理的有益作用/風險比相稱的一些所需的治療作用。
術語“治療”包括組合治療和療法，其中兩種或更多種治療或療法被例如依次或同時組合使用。治療和療法的實例包括但不限于化療(施用活性劑，包括例如藥物、抗體(例如在免疫療法中)、前體藥物(例如在光動力療法、GDEPT、ADEPT中等)；手術；放療；和基因療法。
施用途徑可以通過任意便利的施用途徑對受試者/患者施用[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物或包含它的藥物組合物，無論是全身施用/外周施用還是局部施用(即在所需作用的部位施用)均可。
施用途徑包括但不限于口服(例如通過攝入)；口含；舌下；透皮(包括例如通過貼劑、硬膏劑等)；穿粘膜(包括例如通過貼劑、硬膏劑等)；鼻內(例如通過鼻腔噴霧劑)；眼(例如通過滴眼劑)；肺(例如通過吸入或吹入療法，使用例如氣霧劑，例如通過口或鼻)；直腸(例如通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如通過陰道栓)；胃腸外，例如通過注射，包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眼眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下和胸骨內(包括例如管內(intracatheter)注射入腦)；植入長效制劑或貯庫制劑，例如皮下或肌內植入。
受試者/患者受試者/患者可以是動物、哺乳動物、有胎盤類哺乳動物、有袋類動物(例如袋鼠、袋熊)、單孔類動物(例如鴨嘴獸)、嚙齒類動物(例如豚鼠、侖鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如小鼠)、兔類動物(例如兔)、鳥類(例如鳥)、犬科動物(例如犬)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、豬類(例如豬)、羊類(例如綿羊)、牛類(例如奶牛)、靈長類、猿猴類(例如猴或猿)、猴類(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人。
此外，所述的受試者/患者可以為其任意發育形式，例如胎兒。
在一個優選的實施方案中，所述的受試者/患者為人。
制劑盡管可能單獨使用(例如施用)[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，但是經常優選將其制成制劑。
本發明的一個方面涉及包含通過本文所述的方法獲得的或可通過本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物以及載體的組合物。
本發明的一個方面涉及包含如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物以及載體的組合物。
在一個實施方案中，所述組合物為包含如本文所述的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物(例如制劑、制品、藥劑)。
在一個實施方案中，所述組合物為一種藥物組合物，其包含至少一種如本文所述的化合物以及本領域技術人員眾所周知的一種或多種其它藥學上可接受的成分，包括但不限于藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如濕潤劑)、掩蔽劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
在一個實施方案中，所述組合物進一步包含其它活性劑，例如其它治療劑或預防劑。
合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥學教科書中找到。例如，參見Handbook of Pharmaceutical Additives，第2版(M.Ash和I.Ash編輯)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，pub.Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。
本發明的另一個方面涉及制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如本文所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物與本領域技術人員眾所周知的一種或多種其它藥學上可接受的成分例如載體、稀釋劑、賦形劑等混合。如果配制成離散單元(例如片劑等)，則每個單元含有預定量(劑量)的活性化合物。
本文所用的術語“藥學上可接受的”涉及在健康醫學判斷范圍內適用于接觸所述受試者(例如人)的組織、但沒有過度毒性、刺激、變態反應或其它問題或并發癥、與合理的有益作用/風險比相稱的化合物、成分、物質、組合物、劑型等。各載體、稀釋劑、賦形劑等也必須是“可接受的”，其含義是與制劑中的其它組分相容。
可以通過制藥領域眾所周知的任意方法制備制劑。這類方法包括將活性化合物與構成一種或多種輔助成分的載體合并在一起的步驟。一般而言，通過將活性化合物與載體(例如液體載體、固體細粉載體等)均勻和緊密地合并在一起且如果需要，然后使產物成形來制備制劑。
可以將制劑配制成提供快速釋放或緩慢釋放；立即釋放、延遲釋放、定時釋放或持續釋放；或其組合。
適合于胃腸外施用(例如通過注射進行胃腸外施用)的制劑包括水性或非水性的、等張的、無熱原的、無菌液體(例如溶液、混懸液)，其中活性成分被溶解、混懸或以其它方式提供(例如在脂質體或其它微粒中)。這類液體還可以含有其它藥學上可接受的成分，如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑、助懸劑、增稠劑和使制劑與預期接受者的血液(或其它相關體液)等張的溶質。賦形劑的實例包括例如水、醇、二醇、甘油、植物油等。用于這類制劑的合適的等張載體的實例包括氯化鈉注射液、林格氏液或乳酸林格氏注射液。通常，活性成分在液體中的濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。制劑可以存在于單元劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以以冷凍干燥(凍干)的狀態貯存，其僅需在使用前即刻加入無菌液體載體例如注射用水即可使用。臨時注射溶液和混懸液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。
劑量本領域技術人員可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適當劑量可以因患者而異。確定最佳劑量一般包括平衡治療有益作用的水平與任何風險或有害副作用。選擇的劑量水平取決于多種因素，包括但不限于具體化合物的活性、施用途徑、施用時間、化合物的排泄速率、治療持續時間、組合使用的其它藥物、化合物和/或物質、病情的嚴重程度以及患者的種類、性別、年齡、體重、總體健康狀況和既往醫療史。化合物的量和施用途徑最終由醫師、獸醫或臨床醫師慎重決定，但是一般而言，所選擇的劑量應在作用部位達到可產生所需作用、但不會導致重大有害或不良副作用的局部濃度。
在整個治療過程中，所述施用可以以一個劑量、連續或間斷地(例如以適當時間間隔施用的分劑量)來實現。確定最有效的施用手段和劑量的方法是本領域技術人員眾所周知的，并且將隨用于療法的制劑、療法目的、所治療的靶細胞和所治療的受試者的不同而改變。可以用治療醫師、獸醫或臨床醫師選擇的劑量水平和模式進行單次或多次施用。
一般而言，活性化合物的合適劑量在約100ng至約25mg(更通常地約1μg至約10mg)/千克受試者體重/天的范圍內。如果活性化合物為鹽、酯、酰胺、前體藥物等，則所施用的量基于母體化合物進行計算，從而所用的實際重量成比例增加。
實施例提供以下實施例僅用于對本發明進行舉例說明，而不用來限定如本文所述的本發明的范圍。
化學物質和溶劑除非另有說明，否則所有試劑均購自Sigma-Aldrich且不需進一步純化直接使用。按照標準操作步驟將所用的所有溶劑純化并脫氣。
分析方法標記的化合物的所有分析均用Gynkothek HPLC系統(P580泵)和與BIOSCAN NaI檢測器(B-FC-3200)串聯的可變波長UV/VIS檢測器(在664nm下)進行。使用Phenomenex Luna C-18柱(150×3.0mm，粒徑5μm)操作HPLC系統。通過將0.75％乙酸和0.25％甲磺酸加入到HPLC級乙腈和蒸餾水的混合物(1∶4)中制備洗脫液。將洗脫液過濾并在使用前用氦脫氣。將流速設定在1ml/分鐘。
三氟甲磺酸銀柱的制備按照Jewett，1992所述的方法制備三氟甲磺酸銀(三氟甲烷磺酸銀)柱。將粗三氟甲磺酸銀(1.0g)和Graphpac-GC 80/100(2.0g，Alltech)研磨成均勻混合物。用所述混合物在中心區疏松填充(10cm長)空不銹鋼HPLC C-18Luna柱(250×3mm)，為了束縛填充物質，然后在填柱的兩端裝上玻璃棉。在第一次反應前，將柱插入管形爐(Carbolite爐)并且在300℃、氬氣流下調節30分鐘。
二氧化碳放射合成利用14N(p，α)11C核反應通過對氣體混合物(98％N2，2％O2)進行質子轟擊制備[11C]二氧化碳。將氣體靶標加壓至270psi(1.9MPa)，在蘇格蘭阿柏丁的John Mallard Scottish P.E.T.Centre用CTI RDS-111回旋加速器所產生的11 MeV質子進行照射。通常使用用27μA束流進行照射10分鐘。
甲基碘放射合成按照常規的氫化鋁鋰(LAH)/氫碘酸(HI)法(例如，參見Crouzel等，1987)制備[11C]甲基碘。在“轟擊結束”(EOB)時，將[11C]二氧化碳從處于氦氣流中的靶標轉移至遙控的自動化[11C]甲基碘組件中，在其中使它通入200μl冷卻的0.1M LAH的四氫呋喃(THF)溶液。使[11C]二氧化碳與LAH反應，生成[11C]甲醇化物陰離子。然后將第一個反應容器加熱至130℃以蒸發溶劑。在完全蒸發THF后，將反應容器的內含物冷卻至0℃并加入1ml10％磷酸以合成[11C]甲醇。然后將[11C]甲醇蒸餾入含有600μl氫碘酸(HI)的第二個容器中。將第二個反應容器加熱至135℃以產生平均4.8GBq的[11C]甲基碘。平均比活性為780GBq/mmol。
三氟甲磺酸甲酯放射合成按照Jewett，1992所述的方法制備[11C]三氟甲磺酸甲酯([11C]三氟甲烷磺酸甲酯)。在氦氣流中，使[11C]甲基碘通過與[11C]甲基碘組件串聯的三氟甲磺酸銀graphpac柱。將該柱插入在200℃下操作的管形爐中，從而合成了平均2.0GBq的[11C]三氟甲磺酸甲酯。
亞甲藍放射合成使用[11C]三氟甲磺酸甲酯由天青B制備[N-甲基-11C]亞甲藍。在含有天青B(1mg，3.27μmol)和碳酸鉀(K2CO3)(20mg，144.72μmol)在1.5mL蒸餾水中的溶液的反應容器中截留[11C]三氟甲磺酸甲酯。在收集[11C]三氟甲磺酸甲酯后，將溶液在室溫下(RT，20℃)攪拌5分鐘。
將溶液轉移至陽離子交換柱(Waters，Sep-Pak Accell Plus CM)上，用5ml乙醇和15ml蒸餾水洗滌。然后用10ml無菌0.9％w/v氯化鈉溶液洗脫該柱，得到[N-甲基-11C]亞甲藍。通過HPLC測定最終溶液的放射化學純度和比活性。
通過與商購亞甲藍樣品共同進行證實了放射性標記的產物的身份。UV-色譜圖中的保留時間與放射性色譜圖中的[N-甲基-11C]亞甲藍的保留時間相同。
在所有情況下，基于[11C]甲基碘以平均4-6％的放射化學產率獲得了放射化學純度大于97％的[N-甲基-11C]亞甲藍。平均比活性為1.5GBq/μmol。
分析型HPLC顯示產物的放射化學純度＞97％，放射化學產率為4-6％，并且在7.8分鐘的相同保留時間時與商購亞甲藍樣品共同洗脫(參見圖2)。
平均而言，正如UV檢測光譜所測定的那樣，在產物洗滌物中發現僅有7-10μg/ml的天青B。
從EOB開始的總合成時間為35分鐘。
上文已經描述了本發明的原理、優選實施方案和操作方式。然而，不應將本發明曲解為僅限于所述的特定實施方案。而應將上述實施方案看作非限制性的舉例說明，并且應當理解的是，本領域技術人員可以在不脫離所附權利要求所定義的本發明范圍的情況下對那些實施方案進行改變。
參考文獻上文引述了許多專利和出版物，目的在于更完整地描述和披露本發明和本發明所涉及領域的狀態。下文提供了這些參考文獻的完整引述。將這些參考文獻的全部內容引入本發明的公開內容作為參考，其引用程度將如同將每篇參考文獻具體地和逐一地引入作為參考。
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權利要求
1.[11C]-放射性標記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環、B-環和C-環的三個6-元環的多環母核，其中B-環為“中間”環；所述的多環母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；所述環原子中的其余環原子為C；所述確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環母核的環原子共價連接的側基；所述的側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；所述方法包括以下步驟使所述的吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物與[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應；由此將所述的側基分別轉化成相應的[11C]甲基-標記的側基[11C]甲基-標記的仲氨基；[11C]甲基-標記的陽離子仲亞氨基；[11C]甲基-標記的叔氨基；[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基；[11C]甲基-標記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基；從而得到[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為2個的環雜原子N和S
4.根據權利要求1至3中任意一項所述的方法，其中所述的多環母核是完全-芳族的。
5.根據權利要求1至4中任意一項所述的方法，其中所述的側基獨立地連接在所述的多環母核的環碳原子上。
6.根據權利要求1至4中任意一項所述的方法，其中所述的側基獨立地連接在所述的A-環或C-環的環碳原子上，但不連接在所述的B-環的環碳原子上。
7.根據權利要求1至4中任意一項所述的方法，其中所述的側基獨立地連接在所述的A-環或C-環的“遠端”位置之一上，所述的遠端位置由星號(*)表示。
8.根據權利要求1至7中任意一項所述的方法，其中所述的側基獨立地為仲氨基；或陽離子仲亞氨基；且所述的相應的[11C]甲基-標記的側基分別為[11C]甲基-標記的叔氨基；或[11C]甲基-標記的陽離子叔亞氨基。
9.根據權利要求1至7中任意一項所述的方法，其中所述的側基獨立地選自-NH2、-NHR、＝N(+)H2、＝N(+)HR、＝NH和＝NR；其中R獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環烷基和C1-6環烯基，并且任選地被一個或多個選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團取代；且所述的相應的[11C]甲基-標記的側基分別為-NH-(11CH3)、-NR-(11CH3)、＝N(+)H-(11CH3)、＝N(+)R-(11CH3)或＝N-(11CH3)。
10.根據權利要求1至7中任意一項所述的方法，其中所述的側基獨立地選自-NHR和＝N(+)HR；其中R獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環烷基和C1-6環烯基，并且任選地被一個或多個選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團取代；且所述的相應的[11C]甲基-標記的側基分別為-NR-(11CH3)或＝N(+)R-(11CH3)。
11.根據權利要求9或10所述的方法，其中R獨立地為C1-4烷基。
12.根據權利要求9或10所述的方法，其中R獨立地為-Me或-Et。
13.根據權利要求9或10所述的方法，其中R獨立地為-Me。
14.根據權利要求1至13中任意一項所述的方法，其中所述的化合物除了所述的側基外還帶有一個或多個另外的取代基，它們選自氨基(-NH2)、甲氨基(-NHMe)、二甲氨基(-NMe2)、乙氨基(-NHEt)、二乙氨基(-NEt2)、亞氨基(＝NH)、甲基亞氨基(＝NMe)、乙基亞氨基(＝NEt)、甲基(-Me)、乙基(-Et)、氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、氧代(＝O)、羥基(-OH)、羧基(-COOH)以及其質子化和脫質子化的形式。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物是下式的化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地為-H、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環烷基和C1-6環烯基，并且任選地被一個或多個選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團取代；且M-為陰離子。
16.根據權利要求15所述的方法，其中-NHR1獨立地為-NHMe。
17.根據權利要求15或16所述的方法，其中-NR2R3獨立地為-NH2。
18.根據權利要求15或16所述的方法，其中-NR2R3獨立地為-NHMe。
19.根據權利要求15或16所述的方法，其中-NR2R3獨立地為-NMe2。
20.根據權利要求15至19中任意一項所述的方法，其中M-獨立地為鹵素離子。
21.根據權利要求15至19中任意一項所述的方法，其中M-獨立地為Cl-。
22.根據權利要求1所述的方法，其中所述的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為天青B 且所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為[N-甲基-11C]亞甲藍
23.根據權利要求1至22中任意一項所述的方法，其中所述的反應在布朗斯臺德堿的存在下進行。
24.根據權利要求1至22中任意一項所述的方法，其中所述的反應在堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下進行。
25.根據權利要求1至22中任意一項所述的方法，其中所述的反應在碳酸鉀(K2CO3)的存在下進行。
26.根據權利要求1至25中任意一項所述的方法，其中所述的反應在水性介質中進行。
27.根據權利要求1至25中任意一項所述的方法，其中所述的反應通過將所述的[11C]三氟甲磺酸甲酯引入所述吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的水性溶液或混懸液中以形成反應混合物來進行。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述的水性溶液或混懸液進一步包含布朗斯臺德堿。
29.根據權利要求27所述的方法，其中所述的水性溶液或混懸液進一步包含堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
30.根據權利要求27所述的方法，其中所述的水性溶液或混懸液進一步包含碳酸鉀(K2CO3)。
31.根據權利要求27至30中任意一項所述的方法，其中將所述反應混合物混合1-30分鐘。
32.根據權利要求27至30中任意一項所述的方法，其中將所述反應混合物混合1-10分鐘。
33.根據權利要求27至32中任意一項所述的方法，其中所述的反應在20℃-25℃下進行。
34.根據權利要求27至32中任意一項所述的方法，其中所述的反應在惰性氣氛下進行。
35.根據權利要求27至32中任意一項所述的方法，其中所述的反應在氬氣下進行。
36.根據權利要求1至35中任意一項所述的方法，其進一步包括以下后續步驟純化所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
37.根據權利要求1至35中任意一項所述的方法，其進一步包括以下后續步驟使用離子交換法純化所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
38.根據權利要求1至35中任意一項所述的方法，其進一步包括以下后續步驟使用陽離子交換法純化所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
39.根據權利要求1至38中任意一項所述的方法，其中反應和任選的純化在小于60分鐘內進行。
40.根據權利要求1至38中任意一項所述的方法，其中反應和任選的純化在小于45分鐘內進行。
41.根據權利要求1至38中任意一項所述的方法，其中反應和任選的純化在小于40分鐘內進行。
42.根據權利要求1至41中任意一項所述的方法，該方法提供大于90％的放射化學純度。
43.根據權利要求1至42中任意一項所述的方法，該方法提供至少2％的放射化學產率。
44.根據權利要求1至43中任意一項所述的方法，該方法提供至少0.5GBq/μmol的比平均活性。
45.根據權利要求1至44中任意一項所述的方法，該方法為部分或完全自動的。
46.[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其是通過權利要求1至45中任意一項所定義的方法獲得的。
47.組合物，其包含權利要求46的化合物。
48.組合物，其包含權利要求46的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
49.PET成像方法，該方法使用權利要求46的化合物。
50.PET成像方法，其包括以下步驟(i)使用權利要求1至45中任意一項所述的方法制備[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)將所述的化合物引入受試者；和(iii)對受試者(例如部分、整體)進行PET成像。
51.根據權利要求46所述的化合物，其用在通過療法治療人或動物體的方法中。
52.根據權利要求46所述的化合物，其用在對人或動物體實施的診斷或預測方法中。
53.權利要求46的化合物在制備用于治療皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途。
54.權利要求46的化合物在制備用于診斷或預測皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物(例如診斷或預測試劑)中的用途。
55.如下(i)和(ii)在制備用于治療皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環、B-環和C-環的三個6-元環的多環母核，其中B-環為“中間”環；所述的多環母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；所述環原子中的其余環原子為C；所述確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環母核的環原子共價連接的側基；所述的側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
56.如下(i)和(ii)在制備用于診斷或預測皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物(例如診斷或預測試劑)中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環、B-環和C-環的三個6-元環的多環母核，其中B-環為“中間”環；所述的多環母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環母核具有14個環原子，包括確切地為1個或確切地為2個的環雜原子，它們各自獨立地選自N、O和S；所述環原子中的其余環原子為C；所述確切地為1個或確切地為2個的環雜原子形成B-環的組成部分，但不形成A-環或C-環的組成部分，并且因此位于以下多環母核描述中由散列井號(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環母核的環原子共價連接的側基；所述的側基獨立地為伯氨基；陽離子伯亞氨基；仲氨基；陽離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
57.制備用于治療皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物的方法，該方法包括權利要求1至45中任意一項所述的方法中的步驟。
58.制備用于診斷或預測皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物的方法，該方法包括權利要求1至45中任意一項所述的方法中的步驟。
59.治療患者的皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的權利要求46的化合物。
60.治療患者的皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法包括以下步驟(i)使用權利要求1至45中任意一項所述的方法制備[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)對所述患者施用治療有效量的所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
61.診斷或預測皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法使用權利要求46的化合物。
62.診斷或預測皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法包括以下步驟(i)使用權利要求1至45中任意一項所述的方法制備[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)將所述的[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測定[11C]-放射性標記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者(例如部分、整體)內的存在和/或位置和/或量；(iii)將(ii)中所進行的測定的結果與受試者的疾病情況相關聯。
全文摘要
本發明涉及[
文檔編號A61P35/00GK1886353SQ200480035011
公開日2006年12月27日 申請日期2004年9月27日 優先權日2003年9月29日
發明者L·F·施魏格爾, S·A·克拉布, A·E·韋爾奇, P·F·夏普 申請人:阿伯丁大學董事會