治療肥胖的組合物藥物療法的制作方法

專利名稱：治療肥胖的組合物藥物療法的制作方法
相關申請的交叉引用本申請要求2003年11月19日提交的美國臨時專利申請60/523,610的優先權，其內容在此全部引入作為參考。
關于聯邦政府資助的研究與開發所作發明權利歸屬的聲明無發明背景肥胖是美國以及也許在發達國家是最常見的營養失調。大量的研究顯示減輕過多的體重顯著降低了患慢性疾病，諸如糖尿病，高血壓，高脂質血，冠心病以及肌骨胳疾病的危險。現行的用于肥胖以及減重的藥理學治療包括施用選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)連同減食欲藥，芐非他明(芬特明)(參見，美國專利6,548,551)；施用旋光純的西布曲明(西布曲明)代謝物，(參見美國專利6,538,034)；以及施用利舍平連同抗抑郁劑諸如曲唑酮，安非他酮或者氟西汀(參見，美國專利4,895,845)。其它的藥理學治療包括施用乙酰膽堿脂酶再活化劑(參見，美國專利5,900,418)，氮雜吲哚基衍生物(參見，美國專利6,583,134)或者加強生熱作用以及加強脂解作用的化合物(參見，美國專利6,534,496)。
當前的用于減重以及肥胖的藥理學治療的問題包括那些藥物治療未能首先幫助許多病人實現減重。那些最初起作用的藥理學方案常常不能幫助許多病人持續實現減重或者保持穩定的體重。顯而易見，仍然需要用于實現期望的減重以及用于治療肥胖的有效的藥理學治療。本發明滿足了這些及其他需要。
發明概述本發明提供了治療肥胖，實現所希望的減重，阻止不合需要的增重，促進減重，幫助減重的方法，保持穩定體重的方法以及肥胖或者過重個體減重的方法，這些方法通常包括給個體施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑以及一或者多種抗抑郁劑的組合物。在優選實施方案中，該方法包含給肥胖或者過重個體施用有效量的文拉法辛以及酒石酸卡巴拉汀。通常，該方法在延長的時間內進行。本發明也提供了由一或者多種膽堿酯酶抑制劑以及一或者多種抗抑郁劑的混合物組成的藥物組合物。在優選實施方案中，藥物組合物包含控釋制劑。


無發明詳述定義術語“肥胖的”或者“肥胖”是指由于過量的脂肪組織而具有30kg/m2或更高體重指數(BMI)的個體。肥胖也基于體脂含量進行定義男性體脂含量大于25％或女性體脂含量大于30％。“病態肥胖的”個體的體重指數大于35kg/m2。
術語“過重”是指體重指數為25kg/m2或更高但是小于30kg/m2的個體。
術語“體重指數”或者“BMI”是指用來估計個體的體重是否適于其身高的體重與身高比量度。在本發明中使用的個體的體重指數的計算如下BMI＝(磅數×700)/(英寸表示的身高)2或者BMI＝(千克數)/(米表示的身高)2術語“基線體重”是指在治療開始時個體的體重。
在本發明中使用的“施用”是指給受試者口服施用，作為栓劑施用，局部接觸，靜脈內，腹膜內，肌內，傷口內，鼻內內或者皮下施用，或者植入緩釋的裝置，例如小滲透泵。可通過任何途徑包括腸胃外以及透粘膜(例如，口服，鼻，陰道，直腸或者透皮路徑)進行施用。腸胃外施用包括，例如靜脈內，肌內，動脈內，皮內，皮下，腹膜內，心室內以及顱內施用。其它的遞送方式包括但是不局限于使用脂質體制劑，靜脈內注射，透皮貼片等。
術語“膽堿酯酶抑制劑”以及“抗膽堿酯酶”可交換地指抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性的藥物化合物。膽堿酯酶抑制劑通常被分為“可逆的”，“假不可逆的”或者“緩慢可逆的”以及“不可逆的”。“可逆的”膽堿酯酶抑制劑通常是非共價的抑制劑。“假不可逆的”，“假可逆的”或者“緩慢可逆的”膽堿酯酶抑制劑與AChE高親合性共價或者非共價反應。假不可逆的膽堿酯酶抑制劑通常但是并非全部具有甲氨酰酯鍵并且被AChE水解，但是比乙酰膽堿更加緩慢。攻擊AChE的活性中心絲氨酸產生氨甲酰化的AChE。氨甲酰化抗膽堿酯酶劑抑制的持續時間可以為約3至4小時。這種氨甲酰化劑，例如，毒扁豆堿，新斯的明，以及吡啶斯的明的半衰期可以為約1至2小時。“假不可逆的”和“可逆的”膽堿酯酶抑制劑之間的區別通常反映了酰基酶的脫酰作用速率的定量差異。用“假不可逆的”膽堿酯酶抑制劑，二甲基氨甲酰基酶水解的半衰期(t1/2)為約15至30分鐘。“不可逆的”膽堿酯酶抑制劑通常是有機磷化合物。用“不可逆的”膽堿酯酶抑制劑，活化酶可以在幾個小時后自發地再生或者如此緩慢以至于AChE活性的回復依賴于新酶的合成。抗膽堿酯酶劑是眾所周知的并且詳細論述在例如，Goodman and Gilman的The Phar7nacological Basis ofTherapeutics，8章，第10版，Hardman，Limbird和Goodman-Gilman，編輯，McGraw-Hill(2001)，在此處引入作為參考。
術語“控釋”，“緩釋”，“延長釋放”以及“定時釋放”可交換地指其中藥物的釋放不是立即的任何包含藥物的制劑，即用“控釋”制劑，口服施用不使藥物立即釋放到吸收池中。上述術語與RemisagtonThe Science and Practice of Pharmacy，21St Ed.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)所定義的“非立即釋放”可互換使用。如本發明所述，立即以及非立即釋放可以參考下列公式進行動力學限定 “吸收池”代表在特定的吸收位點施用的藥物的溶液，Kr，Ka以及Ke是分別用于來自制劑的藥物的(1)釋放，(2)吸收以及(3)消除的一階比率常數。對于立即釋放劑型，藥物釋放kr的速率常數遠遠大于吸收速率常數ka。對于控釋制劑，相反，即kr＜＜ka，因此藥物從該劑型的釋放速率是藥物遞送到靶區域的限速步驟。
術語“緩釋”以及“延長釋放”以其常規含義使用是指在延長時間內，例如12小時或更長時間，準備逐漸釋放的藥物制劑，而且雖然未必但優選地，引起延長時間內藥物基本上恒定的血液水平。
在這里使用的術語“延緩釋放”是指通過完整的胃并且溶于小腸的藥物制劑。
概要本發明提供了用于實現過重或者肥胖個體期望的減重的有效的藥理學治療，而且實現了在延長時間內持續的減重以及體重控制。
共施用一或者多種抗膽堿酯酶劑以及一或者多種抗抑郁劑出人意料地提供了比只施用任一類別的藥物更大量體重的持續減重，特別是考慮到通常與長期施用抗抑郁劑相關的增重副作用(參見，例如，Masand和Gupta，Anti.Clin.Psych.14175(2002)；以及Deshmukh和Franco，Cleve.Clin.J Med.70614(2003))。
具體實施方案治療方法在一個方面，本發明提供了治療肥胖的方法。在另一方面，本發明提供了促進，幫助以及實現肥胖或者過重個體所期望的減重的方法。在另一方面，本發明提供了肥胖或者過重個體減重的方法。在本發明另一方面提供了保持穩定體重以及阻止肥胖或者過重個體不期望的增重的方法。通常，該方法包含給肥胖或者過重個體施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑以及一或者多種抗抑郁劑的組合物可有效產生和/或保持減重的時間段。
通常，一或者多種膽堿酯酶抑制劑以及一或者多種抗抑郁劑的組合物在延長的時間段內施用。通常，該方法進行至少20天，更一般至少40，60，80或者100天，以及通常至少150，200，250，300，350天，1年或者更長時間。某些個體接受本治療方法長于1年，通常至少400，450，500，550，600，650，700，800，900，1000天，并成功保持較低的體重。然而，個體可以用本方法進行治療并成功保持低體重2年，3年，4年或者更長時間。重要的是，本方法在治療的延長時間段內保持所期望的減重以及體重穩定。
該方法可用于治療尚未診斷或者患有抑郁癥的個體，以及診斷有以及患有抑郁癥的個體。
通常，抗膽堿酯酶包括一種或者多種可逆的，或者假不可逆的抗膽堿酯酶。典型的可逆抑制劑包括他克林，多奈哌齊以及加蘭他敏。典型的假不可逆的抑制劑包括毒扁豆堿，依斯的明，吡啶斯的明，新斯的明，ganstigmine以及酒石酸卡巴拉汀。假不可逆的膽堿酯酶抑制劑也包括氨基甲酸酯類殺蟲劑，包括卡巴立(西維因)，殘殺威(拜高)，以及涕滅威(鐵滅克)。通常，假不可逆的抗膽堿酯酶包含氨基甲酸酯部分，例如，酒石酸卡巴拉汀，依斯的明，毒扁豆堿，新斯的明，吡啶斯的明以及ganstigmine。其它臨床上采用的用于本發明的可逆的抗膽堿酯酶劑包括demecarium，ambenonium以及edrophonium。其它可用于本發明的膽堿酯酶抑制劑包括huperzine A，T-82，phenserine，quilostigmine以及TAK-147。在一個優選實施方案中，施用酒石酸卡巴拉汀。在一個優選實施方案中，施用加蘭他敏。在一個優選實施方案中，施用多奈哌齊。本領域技術人員將很容易意識到也可應用其它的未列舉的抗膽堿酯酶劑。
在某些實施方案中，抗膽堿酯酶包括一種或者多種不可逆的抗膽堿酯酶劑。例如，膽堿酯酶活性的抑制可以通過利用有機磷酸酯，包括有機氟代磷酸酯，有機氰代磷酸酯，有機硫代磷酸酯或者有機硫代氰代磷酸酯得以實現。典型的不可逆的抑制劑包括sarin，metrifonate，索曼，塔崩，二異丙基氟代磷酸酯(DFP)以及殺蟲劑對硫磷，對氧磷以及馬拉硫磷。這些治療劑由對活性位點絲氨酸的酰化作用共價修飾膽堿酯酶。Metrifonate的作用的半衰期據報道在人體內為大約15天。不可逆性抑制可以用于改進患者的適應性。如有必要，不可逆的膽堿酯酶抑制劑的效果可以通過給患者施用阿托品與或解磷定進行抵消。前者是非特異性的毒蠅堿性乙酰膽堿受體拮抗劑，后者通過逆轉活性位點絲氨酸的酰化作用使膽堿酯酶重新激活。
在某些實施方案中，抗膽堿酯酶包括一種或者多種結合AChE的活性中心，AChE的活性中心的膽堿亞位點或者AChE的外周陰離子位點的酰基袋的膽堿酯酶抑制劑。例如，edrophonium以及他克林結合AChE的色氨酸86以及谷氨酸202附近的膽堿亞位點。多奈哌齊更高親合性結合AChE的活性中心。Propidium以及肽毒素fasciculin結合AChE上的外周陰離子位點。這些綜述在Goodman以及Gilman的ThePharmacological Basis of Tlaerapeutics的175-89頁中，在此處引入作為參考。
在某些實施方案中，抗膽堿酯酶也作為其作用的變構增效劑作用于煙堿的乙酰膽堿受體。也是煙堿的受體增效劑的典型的抗膽堿酯酶是加蘭他敏。
抗膽堿酯酶劑以及抗抑郁劑的施用劑量是本領域技術人員所采用的劑量以及給藥方案。用于本方法的所有藥理學藥劑的合適劑量的一般指導提供于Goodman以及Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，Hardman，Limbird以及Goodman-Gilman，編輯，McGraw-Hill(2001)以及Physicians′Desk Reference(PDR)，例如第57以及58版，Thomson PDR(2003或者2004)，每個都在此處引入作為參考。抗膽堿酯酶劑以及抗抑郁劑的公布劑量是用于不同于促進減重或者抑制增重的治療的適應癥。通常，用于本發明的抗膽堿酯酶劑以及抗抑郁劑的有效劑量可以等于或者小于(例如，約25，50，75或者100％)所公開的用于其它適應癥，例如分別為阿爾茨海默氏病以及抑郁癥的劑量。
一或者多種膽堿酯酶抑制劑的合適劑量將根據所選擇的給藥途徑以及組合物的制劑，連同其它因素諸如患者的應答的不同而不同。劑量可以根據個體患者的需要隨時間的增長增加或者減少。通常，最初給予患者低劑量，然后增至患者可以忍受的有效劑量。例如，新斯的明的有效腸胃外劑量為每劑量約0.5mg到約2.0mg，并且等效的口服劑量為每劑量15到30mg或更多。依酚氯銨的合適的口服劑量為每天約2mg到約10mg并且ambenonium的口服劑量為每天約2.5mg到約5mg。吡啶斯的明可以30mg到60mg劑量的“立即釋放”制劑形式施用以及約180mg的緩釋制劑形式施用。用于實施本方法應用的酒石酸卡巴拉汀可以每劑量約0.4mg到約6.0mg的量，以及通常每劑量約1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.5mg以及高達12.0mg/天的量施用。在本方法中，加蘭他敏可以約2-12mg每天的劑量，以及通常約4，6，8或者10mg每天的劑量施用。多奈哌齊可以在每天約1以及10mg之間的劑量，優選每天約5mg或者10mg的劑量施用。
為了提供非限制性的例子，酒石酸卡巴拉汀的初劑量可以為每天1.25mg兩次，例如，一次在早餐之前并且一次在晚餐之前(參見，PDR，第57版，2003(上述))。如果患者在本劑量減重，劑量就不會增加。如果沒有減重，可以將晚餐前的劑量增至2.5mg。對于一些患者而言，主要問題在于在夜晚期間，即晚餐后進餐。在該情況下，下一步將是在晚餐劑量之后以及之前2至3小時施用1.25mg，而不是在晚餐劑量之前將劑量提高至2.5mg，總日劑量為4.5mg。最高日劑量一般為每天12mg。根據患者的需要，總日劑量可以在3個間隔之間(早晨，晚餐以及夜間)分次施用給患者。如果患者終止藥物治療一周或更長時間，可以通過起始于小劑量再次開始治療，并且可以相對快速地增加劑量。酒石酸卡巴拉汀與其它的藥物幾乎沒有相互作用，因為它不通過P450細胞色素進行代謝。副作用通常是胃腸性的并且可以通過調節劑量解決。如果需要，可以使用質子泵抑制劑(例如，蘭索拉唑，奧梅普拉佐耳)。作為另一實例，加蘭他敏的初劑量可以是伴隨早餐以及晚餐每天2次施用4mg。如果這個劑量沒有效果，該劑量可以增至每天兩次8mg。最大劑量通常是每天兩次12mg。為了提供附加的實例，通常僅一天一次施用多奈哌齊，因為其較長的持續時間。起始劑量可以為5mg并且最高劑量通常為10mg。如果患者無法耐受足量的特定膽堿酯酶抑制劑，可以與不能良好耐受的該膽堿酯酶抑制劑一起施用第二膽堿酯酶抑制劑，例如小劑量的多奈哌齊加酒石酸卡巴拉汀。
對于某些病人，通過首先只施用抗膽堿酯酶劑然后隨后共施用抗膽堿酯酶以及抗抑郁劑進行該方法。對于某些病人，通過首先只施用抗抑郁劑然后隨后共施用抗膽堿酯酶以及抗抑郁劑進行該方法。患者最初可以在開始施用抗膽堿酯酶以及抗抑郁劑之前只施用抗抑郁劑或者抗膽堿酯酶長達3天，5天，7天，10天，14天，20天或者30天之久。為了提供非限制性的實例，只給患者施用文拉法辛一周(7天)或者10天，然后施用文拉法辛以及酒石酸卡巴拉汀。
用于本發明的抗抑郁劑不受其作用機理的限制并且任何種類的抗抑郁劑都適用。例如，三環抗抑郁藥(TCAs)及其類似物，血清素再吸收抑制劑，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，血清素激動劑及其前體藥物，去甲腎上腺素再吸收抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑以及血清素再吸收促進劑均可以和一或者多種抗膽堿酯酶劑一起施用從而引起減重或者體重穩定或者阻止增重。血清素再吸收抑制劑包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)以及血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs)。去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括特異性去甲腎上腺素再吸收抑制劑以及混合的去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(NDRIs)。血清素-去甲腎上腺素-多巴胺，或者“三重再吸收抑制劑”也可用于本發明。
用于本發明的三環抗抑郁藥包括amineptine，阿米替林，氯米帕明，去郁敏，多塞平，度琉平，丙咪嗪，去甲替林，普羅替林，三甲丙咪嗪，阿莫沙平，四環馬普替林以及肌肉松弛藥環苯扎林。還可以使用其它未列舉的三環抗抑郁藥及其類似物。
在一個優選實施方案中，有效量的一或者多種抗膽堿酯酶劑與有效量的選擇性血清素再吸收抑制劑共施用。典型的選擇性血清素再吸收抑制劑包括西酞普蘭，escitalopram，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀以及舍曲林，雖然未列舉的SSRIs也適用。在一個優選實施方案中，西酞普蘭與一或者多種抗膽堿酯酶劑共施用。在更進一步優選的實施方案中，有效量的加蘭他敏與有效量的西酞普蘭共施用。在更進一步優選的實施方案中，有效量的多奈哌齊與有效量的舍曲林共施用。
在一個優選實施方案中，有效量的一或者多種血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑與一或者多種膽堿酯酶抑制劑共施用。典型的血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括米那普侖，米氮平，文拉法辛，度洛西汀，(-)1-(1-二甲基氨基甲基-5-甲氧基苯并-環丁烷-1-基)環己醇(S33005)，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR以及西布曲明，雖然也可以使用未列舉的SNRIs。在一個優選實施方案中，文拉法辛與一或者多種抗膽堿酯酶劑共施用。在更進一步優選的實施方案中，有效量的文拉法辛與有效量的酒石酸卡巴拉汀共施用。在一個優選的實施方案中，有效量的度洛西汀與有效量的一或者多種抗膽堿酯酶劑共施用。
在其它的實施方案中，有效量的一或者多種選擇性的去甲腎上腺素再吸收抑制劑與一或者多種膽堿酯酶抑制劑共施用。典型的選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括瑞波西汀以及atomoxetine。
在一個優選實施方案中，有效量的一或者多種去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑與一或者多種膽堿酯酶抑制劑共施用。示范性的去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑包括amineptine，GW353162以及安非他酮。在安非他酮的情況下，代謝物被認為是負責去甲腎上腺素能再吸收的阻斷。
在一個優選實施方案中，有效量的一或者多種三重(血清素-去甲腎上腺素-多巴胺)再吸收抑制劑與一或者多種膽堿酯酶抑制劑共施用。典型的三重再吸收抑制劑包括SEP-225289，DOV 216,303以及(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己烷鹽酸鹽(DOV 21,947)。
用于本發明的單胺氧化酶抑制劑包括貝氟沙通，溴法羅明，deprenyl，異唑肼，嗎氯貝胺，巴吉林，苯乙肼，司來吉蘭以及反苯環丙胺，連同其緩釋遞送以及透皮遞送的形式。
其它可以與抗膽堿酯酶劑共施用從而引起減重或者穩定體重或者阻止增重的抗抑郁劑包括馬普替林，噻奈普汀，奈法唑酮以及曲唑酮。
抗抑郁劑的合適的劑量將取決于所選擇的給藥途徑以及組合物的制劑及其它因素。例如，三環抗抑郁藥以約25至約600mg/天，以及通常約75至約300mg/天的劑量施用。血清素-再吸收抑制劑以約5至約400mg/天，以及通常約20至約250mg/天的劑量施用。尤其是，在實施本方法中，文拉法辛可以每劑量約9mg至約225mg施用，并且通常以約每劑量37.5mg，75mg，150mg或者225mg施用。文拉法辛通常以約25-550mg/天以及通常約37.5-375mg/天，更通常約75-225mg/天，以及最通常約37.5，75，150，225或者300mg/天施用。對于個體患者的需要，每日的文拉法辛劑量可以被分成幾份，并每天施用1次，2次，3次，4次或更多次。在實施本方法中，西酞普蘭以約5-60mg/天，并且優選地約10，20或者30mg/天施用。通常，西酞普蘭一天施用一次，例如早晨或者晚上。然而，一些病人一天施用西酞普蘭的劑量兩次或更多次。包括安非他酮，奈法唑酮以及曲唑酮的典型的抗抑郁劑以約50-600mg/天，以及通常約150-400mg/天的劑量施用。單胺氧化酶抑制劑通常以約5-90mg/天的劑量以及通常約10-60/天的劑量施用。
為了提供非限制性的具體實例，SSRI西酞普蘭的通常劑量為每天20mg。可以一天施用一次，通常在早晨。它使患者放松并更加容許食物攝入的減少。在西酞普蘭和膽堿酯酶抑制劑之間沒有已知有害的相互作用。西酞普蘭可與文拉法辛一起使用。劑量范圍可以為從5至60mg每天。作為另一實例，文拉法辛加強了膽堿酯酶抑制劑的效果。文拉法辛可以最初以每天30至40mg施用，在共施用一或者多種膽堿酯酶抑制劑之前1或者2星期內劑量逐漸提高至每天100至150mg。如果副作用抑制了大劑量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑的應用，文拉法辛劑量的增加可以加大體重下降。對于病態肥胖，可以使用每天375mg的劑量。文拉法辛優選與膽堿酯酶抑制劑同時施用。文拉法辛的吸收不受食物存在的影響。以一天超過300mg的劑量，15％的病人可能發生血壓的輕度升高。這通過施用利尿劑，髓袢(loop)利尿藥，ACE抑制劑或者血管緊張素-II受體1型抑制劑或者其它的降壓藥輕易地抵償。較大劑量的文拉法辛可能同時引起心率增加。如果出現這個問題，應該降低文拉法辛的劑量。使用β阻斷劑易于干擾文拉法辛的治療效果。文拉法辛對其它藥物的代謝具有很小的影響并且其它藥物對文拉法辛的代謝只具有微小的影響。
本發明的組合物治療可以預前施用以阻止不期望的增重或者保持穩定的體重，或者治療性施用以實現期望的減重并且保持這種減重持續的時間段。通常，在實施本方法中，與一或者多種抗抑郁劑共施用的一或者多種抗膽堿酯酶劑的有效量可以合起來施用或者分別，同時或者在不同的時期施用。抗膽堿酯酶劑以及抗抑郁劑可以獨立地每日施用一次，兩次，三次，四次或根據需要常常更多或者更少次。優選地，一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑兩者都每日一次并且同時例如作為混合物施用。優選地，一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物以緩釋制劑的形式施用。
通常，根據本發明治療的受試者在治療后約50，60至70天可以減重至少約10，15至20磅，在治療后約80，90，100至110天至少減重約20，25，30至35磅，以及治療后約200，300，350至400天至少減重約35，40，45，50至55磅。通常，根據本方法治療的個體通過實施100，150，200，250，300，350，400，450，500，550，600，700，800，900，1000天或更多天的治療方案可以減去基線體重的約5％，更通常至少約10％，15％或者20％，并且穩定地保持這種期望的減重。重要的是，施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑以及有效量的一或者多種抗抑郁劑延長的時期促進穩定的體重狀況并且在整個延長的治療時期內阻止了不期望的增重。本發明的組合物治療尤其適于肥胖以及過重個體，但是也可以適用于任何期望減重，保持穩定體重或者阻止不需要的增重的個體。
在一些實施方案中，進一步施用減食欲藥。列舉的減食欲藥包括但不限于苯丙胺，methamphetamine，dextroamphetamine，芬特明，芐非他明，苯甲曲秦，芬美曲秦，安非拉酮，馬吲哚，芬氟拉明以及苯丙醇胺。還可以進一步施用輕度的興奮藥。列舉的興奮藥包括偽麻黃堿，methyl phenidate以及莫達非尼。
藥物制劑/施用途徑本發明更進一步提供了藥物組合物，包括有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的混合物。通常，藥物組合物包含選自AChE的可逆的抑制劑，假不可逆的抑制劑和不可逆的抑制劑的抗膽堿酯酶劑。在某些實施方案中，藥物組合物包括含有氨基甲酸酯部分的一或者多種膽堿酯酶抑制劑。在一個實施方案中，該藥物組合物包括一或者多種選自酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和多奈哌齊的抗膽堿酯酶劑。
在某些實施方案中，該藥物組合物包含一或者多種為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)，去甲腎上腺素再吸收抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑，去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)，血清素-腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素再吸收促進劑，血清素激動劑及其前體藥物的抗抑郁劑。在一個實施方案中，該藥物組合物包括一或者多種選自文拉法辛，度洛西汀，氟西汀，西酞普蘭，escitalopram，氟伏沙明，帕羅西汀，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR，安非他酮，GW353162和舍曲林的抗抑郁劑。
在一個優選實施方案中，該藥物組合物包括有效量的酒石酸卡巴拉汀和文拉法辛。在一個優選實施方案中，該藥物組合物包括有效量的加蘭他敏和西酞普蘭。在一個優選實施方案中，該藥物組合物包括有效量的多奈哌齊和舍曲林。在一個優選實施方案中，該藥物組合物包括有效量的加蘭他敏和帕羅西汀。在一個優選實施方案中，該藥物組合物包括有效量的加蘭他敏和度洛西汀。
一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物可以獨立地或者連同其藥用鹽，或者以其中化合物以治療有效量，即有效獲得所期望的減重或者維持或者阻止不希望的增重的劑量與適合的載體或者賦形劑混合的藥物組合物的形式施用給受試者，例如，人患者，家畜，諸如貓或者狗。
本發明的抗膽堿酯酶-抗抑郁劑組合物可以合并成多種制劑用于治療施用。尤其是，本發明的組合物可以一同或者分別通過與合適的藥用載體或者稀釋劑配制成藥物組合物，并且可以配制成固體，半固體，液體或者氣體形式，諸如片劑，膠囊，丸劑，粉末，顆粒，糖衣丸，凝膠劑，漿劑，膏劑，溶液，栓劑，注射液，吸入劑和氣霧劑形式的制劑。因而，抗膽堿酯酶-抗抑郁劑組合物的施用可以多種方式實現，包括口服，口腔，腸胃外，靜脈內，皮內(例如，皮下，肌內)，透皮施用等。此外，化合物可以局部而非系統的方式施用，例如在長效或者緩釋制劑中。在優選實施方案中，本發明提供了由至少一種抗膽堿酯酶劑和至少一種抗抑郁劑組成的藥物組合物。
用于本發明的合適制劑參見RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第21版，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)，在此處引入作為參考。在這里描述的藥物組合物可以本領域技術人員已知的方式生產，即通過常規混合，溶解，造粒，制糖衣丸，細磨，乳化，膠囊化，誘捕或者凍干方法。下列方法和賦形劑僅僅是示范性的而非限制性的方式。
在一個優選實施方案中，抗膽堿酯酶-抗抑郁劑組合物被制備成緩釋，控釋，延長-釋放，定時釋放或者延緩釋放的制劑，例如已包含該治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質形式遞送。已經建立了多種類型的緩釋材料并且是本領域技術人員公知的。當前的延長-釋放制劑包括糖衣膜片劑，多顆粒或者小丸系統，使用親水性或者親脂性材料的基質技術以及具有造孔賦形劑的基于蠟的片劑(參見，例如，Huang，等人，Drug Dev.Ind.Pharm.2979(2003)；Pearnchob，等人Drug Dev.Ind.Pharnz.29925(2003)；Maggi，等人Eur.J.Pharm.Biopharm.5599(2003)；Khanvilkar，等人，DrugDev.Ind.Pharm.228601(2002)；以及Schmidt，等人，Int.J.Pharm.2169(2001))。緩釋遞送系統可取決于它們的設計，可以在幾小時或者幾天期間，例如4，6，8，10，12，16，20，24小時或更長時間釋放化合物。通常，緩釋制劑可以使用天然存在或者合成的聚合物制備，例如，聚乙烯吡咯烷酮，諸如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧乙烯基親水聚合物；疏水和/或親水性水膠體，諸如甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素；以及羧基聚甲撐進行制備。
緩釋或者延長釋放制劑還可以使用天然成分，諸如礦物質，包括二氧化鈦，二氧化硅，氧化鋅，以及粘土進行制備(參見，美國專利6,638,521，在此處引入作為參考)。示范性的可被用于遞送本發明抗膽堿酯酶-抗抑郁劑組合物的延長釋放制劑包括那些描述在如下美國專利中的制劑6,635,680；6,624,200；6,613,361；6,613,358，6,596,308；6,589,563；6,562,375；6,548,084；6,541,020；6,537,579；6,528,080和6,524,621，每個都在此處引入作為參考。特別感興趣的控釋制劑包括那些描述在如下美國專利中的制劑6,607,751；6,599,529；6,569,463；6,565,883；6,482,440；6,403,597；6,319,919；6,150,354；6,080,736；5,672,356；5,472,704；5,445,829；5,312,817和5,296,483，每個都在此處引入作為參考。本領域技術人員將很容易想到也可應用其它的緩釋制劑。
對于口服施用，通過與本領域公知的藥用載體組合可以很容易配制抗膽堿酯酶-抗抑郁劑組合物。這種載體能夠使該化合物配制為片劑，丸劑，糖衣丸，膠囊，乳劑，親脂性以及親水性懸浮液，液體，凝膠劑，糖漿，漿劑，懸浮液等等，用于待治療患者的口服攝取。用于口服施用的藥物制劑可以通過將化合物與固體賦形劑混合，任選研磨生成的混合物，以及如果期望在添加適合的助劑后加工顆粒的混合物獲得片劑或者糖衣丸芯部。適合的賦形劑尤其是填料諸如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或者山梨糖醇；纖維素制劑諸如，例如，玉米淀粉，麥淀粉，米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍樹膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，諸如交聯的聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂或者藻酸或者其諸如海藻酸鈉的鹽。
可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合的膠囊，以及由明膠以及增塑劑，諸如甘油或者山梨糖醇制成的軟，密封膠囊。推入配合膠囊可以包含與填料諸如乳糖，粘合劑諸如淀粉，和/或潤滑劑諸如或者或者硬脂酸鎂以及任選穩定劑摻合的活性成分。在軟膠囊中，該活性化合物可以溶解或者懸浮在合適的液體中，諸如脂肪油劑，液體石蠟或者液體聚乙二醇中。此外，可以添加穩定劑。所有的口服制劑應該為適合于這種施用的劑量。
糖衣丸芯部提供有合適的涂層。為了這個目的，可以使用可以任選包含阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚羧乙烯凝膠，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液以及適合的有機溶劑或者溶劑混合物的濃縮的糖液。可以將染料或者色素添加給片劑或者糖衣丸涂層用于鑒定或者表征活性化合物藥劑的不同組合物。
可以配制用于通過注射，例如通過彈丸注射或者連續注入的腸胃外施用。對于注射，抗膽堿酯酶-抗抑郁劑可以通過將它們溶解，懸掛或者乳化在水性或者非水性溶劑，諸如植物或者其它的類似油劑，合成的脂族酸甘油酯，更高級脂族酸或者丙二醇的酯中配制成制劑；并且如果需要，使用常規的添加劑諸如增溶劑，等滲劑，懸浮劑，乳化劑，穩定劑以及防腐劑。優選地，本發明的組合物可以配制在水溶液中，優選生理相容的緩沖液諸如Hanks′s溶液，林格氏溶液，或者生理鹽水緩沖液中。用于注射的制劑可以單位劑型存在，例如在安瓿瓶或者多劑量容器中，具有添加的防腐劑。組合物可以采取諸如油性或者水性介質中的懸浮液，溶液或者乳劑劑型，并且可以包含諸如懸浮，穩定和/或分散劑的制劑。
用于腸胃外施用的藥物制劑包括活性化合物的水可溶性形式的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可以制備成合適的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或者介質包括脂肪油劑諸如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或者甘油三酯或者脂質體。水性注射懸浮液可以包含提高懸浮液粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇或者葡聚糖。任選地，懸浮液還可以包含合適的穩定劑或者將化合物的溶解性提高至允許制備高濃度溶液的試劑。或者，活性成分可以為用于與合適的介質，例如無菌無熱原水在使用之前組合的粉末形式。
系統施用還可以通過透粘膜或者透皮的方式。對于透粘膜或者透皮施用，適合于滲透過屏障的滲透劑被用于該制劑中。對于局部施用，該試劑被配制成膏劑，乳油，油膏劑，粉末以及凝膠劑。在一個實施方案中，透皮遞送劑可以為DMSO。透皮遞送系統可以包括例如貼片。對于透粘膜施用，適合于滲透過屏障的滲透劑被用于該制劑中。這種滲透劑為本領域技術人員所公知。列舉的可用于本發明的透皮遞送制劑包括描述在如下美國專利中的制劑6,589,549；6,544,548；6,517,864；6,512,010；6,465,006；6,379,696；6,312,717以及6,310,177，每個都在此處引入作為參考。
對于口腔施用，組合物可以采取常規方式配制的片劑或者錠劑的形式。
除了先前描述的制劑，本發明的抗膽堿酯酶-抗抑郁劑組合物還可以配制為長效制劑。這種長效制劑可以通過植入(例如皮下或者肌內)或者通過肌肉注射施用。因此，例如，化合物可以與合適的聚合或者疏水材料(例如作為可以接受油中的乳劑)或者離子交換樹脂，或者作為微溶衍生物，例如作為微溶鹽一起配制。
藥物組合物也可以包含合適的固體或者膠體相載體或者賦形劑。這種載體或者賦形劑的實例包括但是不局限于碳酸鈣，磷酸鈣，多種糖，淀粉，纖維素衍生物，明膠以及聚合物諸如聚乙二醇。
適合于本發明的藥物組合物包括以治療有效量含有活性成分的組合物。施用的組合物的量當然將依賴于待治療的受試者，受試者的體重，疾病的嚴重程度，施用的方式以及開藥方醫師的判斷。確定有效量在本領域技術人員的能力范圍之內，特別是根據在這里提供的詳細公開內容。通常，一或者多種抗膽堿酯酶劑以及一或者多種抗抑郁劑的組合物的有效量通過首先只施用低劑量或者少量的抗膽堿酯酶劑，只施用抗抑郁劑或者抗膽堿酯酶劑和抗抑郁劑的組合物然后逐漸地提高施用劑量，根據需要添加第二藥物治療，直到治療的受試者觀察到減重或者穩定性或者阻止增重的預期效果，具有最小或者沒有毒性副作用。用于確定施用本發明組合物的合適劑量和劑量給藥方案的可應用的方法描述在例如Goodnzan和Gilaan的The Pharmacological Basisof Therapeutics，第10版，Hardman，Limbird和Goodman-Gilman，編輯，McGraw-Hill(2001)，和RemngtonThe Science and Practice ofPharmacy，第21版，Gennaro，編輯，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中，二者都在此處引入作為參考。
可以分別調節劑量和間隔以便提供足以保持治療效果的活性化合物的血漿水平。優選地，將通過每日施用單劑量實現治療有效的血清水平，但是有效的每日多劑量方案也包括在本發明中。在局部施用或者選擇吸收的情況中，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度不相關。本領域技術人員將能夠使治療有效的局部劑量最佳化而無需過多的試驗。
本發明的藥物組合物可以試劑盒的形式提供。在某些實施方案中，本發明的試劑盒包括分開制劑形式的一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑。在某些實施方案中，該試劑盒包括相同制劑內的一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑。在某些實施方案中，該試劑盒在整個治療期間在均一的劑量制劑中提供了一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑。在某些實施方案中，該試劑盒提供了根據個體的需要在治療期間漸增或漸減劑量但是通常增至有效的劑量水平的一或者多種抗膽堿酯酶劑和一或者多種抗抑郁劑。
在一個實施方案中，該試劑盒包括含有一或者多種選自可逆的抑制劑，假不可逆的抑制劑和不可逆的抑制劑的抗膽堿酯酶劑的一或者多種藥物組合物。在一個實施方案中，該試劑盒包括含有一或者多種選自酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和多奈哌齊的抗膽堿酯酶劑的一或者多種藥物組合物。
在某些實施方案中，該試劑盒包含一或者多種選自選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SURI)，腎上腺素再吸收抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑，去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)，血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑及其混合物的抗抑郁劑。在一個實施方案中，該試劑盒包括含有一或者多種選自文拉法辛，度洛西汀，氟西汀，西酞普蘭，escitalopram，氟伏沙明，帕羅西汀，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233 SR，安非他酮，GW353162和舍曲林的抗抑郁劑的藥物組合物。
在一個優選實施方案中，該試劑盒包括含有有效量的酒石酸卡巴拉汀和文拉法辛的一或者多種藥物組合物。在一個優選實施方案中，該試劑盒包括含有有效量的加蘭他敏和西酞普蘭的一或者多種藥物組合物。在一個優選實施方案中，該試劑盒包括含有有效量的多奈哌齊和舍曲林的一或者多種藥物組合物。在一個優選實施方案中，該試劑盒包括含有有效量的加蘭他敏和帕羅西汀的一或者多種藥物組合物。在一個優選實施方案中，該試劑盒包括含有有效量的加蘭他敏和度洛西汀的一或者多種藥物組合物。
在本說明書中引用的所有公開和專利申請都在此處引入作為參考，就像所顯示的每一單獨的公開或者專利申請被具體和分別引入作為參考一樣。雖然上述發明為了清楚理解已經通過例證和實例相當詳細地進行了描述，根據本發明的教導對本領域技術人員顯而易見的是只要不背離權利要求的精神或者范圍，可以對本發明進行某些改變和修改。本發明將通過具體實施例的方式進行更加詳細的描述。
下列實施例的給出是為了說明性的目的，并不想以任何方式限制本發明。本領域技術人員將會很容易認識到可以改變或者修飾多種非關鍵的參數但是產生基本上相同的結果。
實施例下列實施例舉例說明了通過給個體共施用抗膽堿酯酶劑和抗抑郁劑實現長期穩定的減重的治療方案和產生的協同作用。每一患者被指定一個字母數字代號。






















權利要求
1.治療肥胖的方法，所述方法包括給需要其的受試者施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物，由此治療所述肥胖。
2.根據權利要求1的方法，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑選自可逆的膽堿酯酶抑制劑，假不可逆的膽堿酯酶抑制劑，不可逆的膽堿酯酶抑制劑及其混合物。
3.根據權利要求2的方法，其中所述一或者多種可逆的膽堿酯酶抑制劑選自他克林，多奈哌齊，edrophonium，加蘭他敏及其混合物。
4.根據權利要求2的方法，其中所述一或者多種假不可逆的膽堿酯酶抑制劑選自毒扁豆堿，依斯的明，吡啶斯的明，新斯的明，ganstigmine，酒石酸卡巴拉汀，demecarium，ambenonium及其混合物。
5.根據權利要求2的方法，其中所述一或者多種不可逆的膽堿酯酶抑制劑包括有機磷酸酯。
6.根據權利要求2的方法，其中所述一或者多種不可逆的膽堿酯酶抑制劑選自sarin，metrifonate，索曼，塔崩，二異丙基氟代磷酸酯及其混合物。
7.根據權利要求1的方法，其中所述一或者多種抗抑郁劑選自三環抗抑郁劑及其類似物，血清素再吸收抑制劑，血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，去甲腎上腺素再吸收抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑，去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素再吸收促進劑，血清素激動劑及其前體藥物，單胺氧化酶抑制劑及其混合物。
8.根據權利要求7的方法，其中所述三環抗抑郁劑及其類似物選自amineptine，阿米替林，氯米帕明，去郁敏，多塞平，度琉平，丙咪嗪，去甲替林，普羅替林，三甲丙咪嗪，阿莫沙平，馬普替林，環苯扎林及其混合物。
9.根據權利要求7的方法，其中所述血清素再吸收抑制劑為選自西酞普蘭，escitalopram，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林及其混合物的選擇性血清素再吸收抑制劑。
10.根據權利要求7的方法，其中所述血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自米那普侖，米氮平，文拉法辛，度洛西汀，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR，西布曲明及其混合物。
11.根據權利要求7的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑為選自瑞波西汀，atomoxetine及其混合物的選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑。
12.根據權利要求7的方法，其中所述去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑選自amineptine，安非他酮，GW353162及其混合物。
13.根據權利要求7的方法，其中所述單胺氧化酶抑制劑選自貝氟沙通，溴法羅明，deprenyl，異唑肼，嗎氯貝胺，巴吉林，苯乙肼，司來吉蘭，反苯環丙胺及其混合物。
14.根據權利要求1的方法，包括施用有效量膽堿酯酶抑制劑和選擇性血清素再吸收抑制劑的組合物。
15.根據權利要求14的方法，其中所述組合物包括有效量的加蘭他敏和西酞普蘭。
16.根據權利要求15的方法，其中所述加蘭他敏以4mg/劑量的量施用，所述西酞普蘭以20mg/劑量的量施用。
17.根據權利要求15的方法，其中所述加蘭他敏和所述西酞普蘭每天施用一次。
18.根據權利要求14的方法，其中所述組合物包括有效量的多奈哌齊和舍曲林。
19.根據權利要求1的方法，包括施用有效量膽堿酯酶抑制劑和血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑的組合物。
20.根據權利要求19的方法，其中所述組合物包括有效量的酒石酸卡巴拉汀和文拉法辛。
21.根據權利要求20的方法，其中所述酒石酸卡巴拉汀以0.4-6.0mg/劑量的量施用，所述文拉法辛以37.5-225mg/劑量的量施用。
22.根據權利要求20的方法，其中所述酒石酸卡巴拉汀和所述文拉法辛每天施用2次。
23.根據權利要求1的方法，其中所述膽堿酯酶抑制劑選自酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和多奈哌齊并且所述抗抑郁劑選自文拉法辛，西酞普蘭，escitalopram，氟伏沙明，帕羅西汀，度洛西汀，舍曲林，安非他酮，GW353162，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR及其混合物。
24.根據權利要求1的方法，其中所述膽堿酯酶抑制劑和所述抗抑郁劑同時施用。
25.根據權利要求1的方法，其中所述組合物以控釋制劑形式施用。
26.根據權利要求1的方法，其中所述膽堿酯酶抑制劑和所述抗抑郁劑在不同的時間施用。
27.根據權利要求1的方法，其中所述受試者在治療約70天后減重至少約15磅。
28.根據權利要求1的方法，其中所述受試者在治療約100天后減重至少約20磅。
29.根據權利要求1的方法，更進一步包括施用有效量的減食欲藥。
30.根據權利要求29的方法，其中所述減食欲藥選自苯丙胺，methamphetamine，dextroamphetamine，芬特明，芐非他明，苯甲曲秦，芬美曲秦，安非拉酮，馬吲哚，芬氟拉明，苯丙醇胺及其混合物。
31.實現所期望的減重的方法，所述方法包括給需要其的受試者施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物，由此所述受試者減去所期望量的體重。
32.阻止不期望的增重的方法，所述方法包括給需要其的受試者施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物，由此阻止所述受試者增加不期望量的體重。
33.根據權利要求31或者權利要求32的方法，其中所述受試者過重。
34.根據權利要求31或者權利要求32的方法，其中所述受試者肥胖。
35.促進未患抑郁癥的個體減重的方法，所述方法包括給所述個體施用足以實現減重量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物。
36.幫助需要其的個體減重的方法，所述方法包括在持續的時間內給所述個體施用足以幫助減重量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物。
37.保持個體穩定體重的方法，所述方法包括給所述個體施用有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物，由此所述個體保持穩定的體重。
38.根據權利要求37的方法，其中所述個體肥胖。
39.需要其的個體減重的方法，所述方法包括在持續的時間內給所述個體施用足以引起所述個體體重減輕量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的組合物。
40.一種藥物組合物，包括有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的混合物。
41.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑選自可逆的膽堿酯酶抑制劑，假不可逆的膽堿酯酶抑制劑，不可逆的膽堿酯酶抑制劑及其混合物。
42.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種可逆的膽堿酯酶抑制劑選自他克林，多奈哌齊，edrophonium，加蘭他敏及其混合物。
43.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種假不可逆的膽堿酯酶抑制劑選自毒扁豆堿，依斯的明，吡啶斯的明，新斯的明，ganstigmine，酒石酸卡巴拉汀，demecarium，ambenonium及其混合物。
44.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種不可逆的膽堿酯酶抑制劑包括有機磷酸酯。
45.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種不可逆的膽堿酯酶抑制劑選自sarin，metrifonate，索曼，塔崩，二異丙基氟代磷酸酯及其混合物。
46.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種抗抑郁劑選自三環抗抑郁藥及其類似物，血清素再吸收抑制劑，血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，去甲腎上腺素再吸收抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑，去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素再吸收促進劑，血清素激動劑及其前體藥物，及其混合物。
47.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑選自酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和多奈哌齊并且所述一或者多種抗抑郁劑選自文拉法辛，西酞普蘭，escitalopram，氟伏沙明，帕羅西汀，度洛西汀，舍曲林，安非他酮，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR及其混合物。
48.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑包括酒石酸卡巴拉汀并且所述一或者多種抗抑郁劑包括文拉法辛。
49.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑包括加蘭他敏并且所述一或者多種抗抑郁劑包括西酞普蘭。
50.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊并且所述一或者多種抗抑郁劑包括舍曲林。
51.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑包括加蘭他敏并且所述一或者多種抗抑郁劑包括度洛西汀。
52.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑包括加蘭他敏并且所述一或者多種抗抑郁劑包括帕羅西汀。
53.權利要求40的藥物組合物，其中所述組合物為控釋組合物。
54.一種試劑盒，包括有效量的一或者多種膽堿酯酶抑制劑和一或者多種抗抑郁劑的混合物。
55.根據權利要求54的試劑盒，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑選自可逆的膽堿酯酶抑制劑，假不可逆的膽堿酯酶抑制劑，不可逆的膽堿酯酶抑制劑及其混合物。
56.根據權利要求54的試劑盒，其中所述一或者多種抗抑郁劑選自三環抗抑郁藥及其類似物，血清素再吸收抑制劑，血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，去甲腎上腺素再吸收抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑，去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，血清素再吸收促進劑，血清素激動劑及其前體藥物，及其混合物。
57.根據權利要求56的試劑盒，其中所述一或者多種膽堿酯酶抑制劑選自酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和多奈哌齊并且所述一或者多種抗抑郁劑選自文拉法辛，西酞普蘭，escitalopram，氟伏沙明，帕羅西汀，度洛西汀，舍曲林，安非他酮，GW353162，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR及其混合物。
全文摘要
本發明提供了通過施用至少一種抗膽堿酯酶劑和至少一種抗抑郁劑實現過重或者肥胖個體所期望的減重的方法。本發明還提供了用于同時遞送至少一種抗膽堿酯酶劑和至少一種抗抑郁劑的藥物組合物和試劑盒。
文檔編號A61K31/343GK1905865SQ200480034007
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月19日 優先權日2003年11月19日
發明者約翰·C·西德 申請人:泰拉科斯有限公司