專利名稱：(－)－羥基檸檬酸的腸送遞的制作方法
技術領域：
本發明涉及膠囊化的(-)-羥基檸檬酸(以下稱為“HCA”)劑量單位形式，其用途及其制備方法。具體地通過腸溶性和包有腸溶衣的膠囊、軟膠囊(softgel)及片劑使HCA、其鹽、酯和酰胺不與酸發生反應。
背景技術：
(-)-羥基檸檬酸(HCA)是一種天然存在于藤黃屬(Garcinia)植物成員果實中的酸。游離HCA、HCA的鈣、鎂及鉀鹽(即羥基檸檬酸鹽，也稱為HCA)，以及兩種或更多種這些材料的表征不足的混合物已在美國市場上出售。早在1993年就開始出售HCA鈣鹽以及同時含有HCA鈣鹽和HCA鈉鹽(即鈣/鈉鹽)的HCA雙金屬鹽組合物。至今大部分出售的HCA商品制劑是由不同純度的鈣鹽，或最近出現的表征不足的HCA鈣鹽和HCA鉀鹽的混合物組成的。
HCA能夠影響哺乳動物(包括人類)的代謝功能。HCA以及若干檸檬酸的合成衍生物，能夠抑制從碳水化合物生成脂肪酸、抑制食欲并抑制體重增加(Sullivan等人，Am.J.Clin.Nutr.1977；30767)。其他很多利益也歸因于HCA的使用，包括，但不限于，代謝脂肪貯存產能的增加以及產熱的增加(在另外的無用循環中代謝能量來源產生身體熱量)。
然而，HCA鹽吸收不佳及在酸性pH中的化學不穩定性(如HCA鹽在暴露于哺乳動物消化道的酸性環境后通過內酯化作用而失活)限制了其治療用途。HCA的優選形式如HCA鉀鹽及其次優選形式如HCA鈉鹽都極其吸濕。因此，HCA的更具生物學活性形式通常只能以粉末形式不經特殊加工在受控條件下保存。
以往處理HCA鹽的方法未能解決其酸不穩定性和吸濕特性。不采取特殊的防范措施，HCA的游離酸形式、鉀鹽以及鈉鹽形式可以與多種其他化合物結合。HCA與其他化合物的結合會影響它在受試者中的生物利用率，例如造成受試者對HCA的同化減少。
需要HCA組合物劑量形式(如片劑、膠囊以及軟膠囊)，其避免對受試者口服施用的HCA發生快速降解及螯合作用。
發明概述本發明涉及膠囊化的含HCA組合物及其制備方法。具體地通過腸溶性和包有腸溶衣的膠囊、軟膠囊(softgel)、片劑以及在沖壓片劑前含HCA材料的微囊化，使HCA、其鹽、酯和酰胺不與酸發生反應。本發明克服了HCA鉀鹽、鈉鹽及其他鹽、酯和酰胺使用中的問題。具體而言，當口服攝食時，本發明含HCA的組合物在送遞中得到保護，以避免如當HCA暴露于酸性環境或其他挑戰性環境時發生酸降解、內酯化作用及非期望的配體結合。
在一個實施方案中，本發明提供了含HCA的腸溶性劑量單位形式，其包括HCA以及一種或多種抗酸疏水聚合物，其中抗酸疏水聚合物存在于腸溶衣中。在另一實施方案中，本發明提供了含HCA的腸溶性劑量單位形式，其包括HCA、一種或多種抗酸疏水聚合物以及一種或多種增塑劑，其中抗酸疏水聚合物和增塑劑存在于腸溶衣中。本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中的增塑劑可以為乙酰化甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯以及三醋精。含HCA的腸溶性劑量單位形式中含有的HCA可以為HCA游離酸、HCA鹽、HCA酰胺、HCA酯或其任意組合。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中含有HCA鉀鹽和HCA鎂鹽的混合物。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中HCA鉀鹽和HCA鎂鹽的量使鉀與鎂陽離子比為約20比1。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中HCA鉀鹽和HCA鎂鹽的量使鉀與鎂陽離子比為約10比1。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中HCA鉀鹽和HCA鎂鹽的量使鉀與鎂陽離子比為約5比1。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中HCA鉀鹽和HCA鎂鹽的量使鉀與鎂陽離子比為約3比1。在一個實施方案中，HCA包含于含HCA的腸溶性劑量單位形式內的液體中。此類液體可包括油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯，以及多種分子量的乙酰化單甘油酯。含HCA的腸溶性劑量單位形式可含有乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、乙基纖維素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸類聚合物、鄰苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纖維素鄰苯二甲酸羥甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、cellulose acetatetrimalleate、丙烯酸類聚合物增塑劑、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG腸溶性聚合物、蟲膠及其混合物。本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式可為片劑、膠囊和軟膠囊的形式。在一個實施方案中，應用于本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中的腸溶衣量為該含HCA的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。在一個實施方案中，應用于本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中的腸溶衣量為該含HCA的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。在一個實施方案中，應用于本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式中的腸溶衣量為該含HCA的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式膠囊殼中含有的抗酸疏水聚合物量為該含HCA的腸溶性劑量單位形式膠囊中藥物核心重量的約1％至約25％。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式膠囊殼中含有的抗酸疏水聚合物量為該含HCA的腸溶性劑量單位形式膠囊中藥物核心重量的約1％至約10％。在一個實施方案中，本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式膠囊殼中含有的抗酸疏水聚合物量為該含HCA的腸溶性劑量單位形式膠囊中藥物核心重量的約2％至約8％。
在一個實施方案中，含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式含有(-)-羥基檸檬酸鹽以及一種或多種環糊精。所述一種或多種環糊精可包括如，α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，及羥丙基β-環糊精，或其任意組合。在一個實施方案中，環糊精以含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式總重量的約0.1％至約25％的量存在。在另一個實施方案中，環糊精以含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式總重量的約0.5％至約10％的量存在。在另一個實施方案中，環糊精以含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式總重量的約1％至約8％的量存在。
在一個實施方案中，本發明提供了含有含HCA的腸溶性劑量單位形式及可藥用載體的藥物組合物。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制受試者食欲的方法，所述方法包括對需要抑制食欲的受試者施用一定量的本發明含HCA的腸溶性組合物，所述量足以抑制受試者食欲。
在一個實施方案中，本發明提供了降低受試者內細胞質中檸檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括對需要降低細胞質檸檬酸裂合酶活性的受試者施用一定量的本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低檸檬酸裂合酶的活性。
在一個實施方案中，本發明提供了增加受試者脂肪代謝的方法，所述方法包括對需要增加脂肪代謝的受試者施用一定量的本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式，所述量足以增加脂肪代謝。
在一個實施方案中，本發明提供了促使受試者體重減輕的方法，所述方法包括對需要減輕體重的受試者施用一定量的本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式，所述量足以促使體重減輕。
在一個實施方案中，本發明提供了降低受試者血脂和餐后脂血癥的方法，所述方法包括對需要降低血脂和餐后脂血癥的受試者施用一定量的本發明含HCA的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血癥。
詳述I定義此處所用的“受試者”，優選為哺乳動物，如人類，但也可為動物，例如家養動物(如狗、貓等)、農場動物(如牛、羊、豬、馬等)以及實驗室動物(如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
此處所用的本發明含HCA化合物的“有效量”，是指能達到期望的治療和/或預防效果的量，例如能夠預防或減輕與所治療的疾病、病癥或狀況(如肥胖、體重增加、饑餓、高脂血癥、餐后脂血癥)相關的癥狀的量。對受試者施用的本發明含HCA組合物的量取決于疾病、病癥或狀況的類型及嚴重度，以及如整體健康、年齡、性別、體重及藥物耐受性等個體特點。這還取決于疾病的程度、嚴重度以及類型。技術人員能夠根據這些及其他因素確定合適的劑量。一般而言，能達到治療或預防效果的本發明含HCA化合物的有效量為每天每kg體重約0.000001mg至每天每kg體重約1,000mg。優選劑量為每天每kg體重約0.0001mg至每天每kg體重約100mg。本發明含HCA的化合物可單獨施用，或與一種或多種附加治療性化合物或多種膠囊化試劑聯合施用。
將口服組合物制成劑量單位形式有利于施用的便利及劑量一致性。此處所用的“劑量單位形式”是指適合用作要治療的受試者的單一劑量的物理上不連續的單位；每一單位含有經計算能與必需藥用載體聯合產生預期治療效果的預定量的活性化合物。本發明的劑量單位形式規格受控于并直接取決于HCA的獨特性質和所需達到的特定治療效果以及配合此類用于治療個體的活性化合物領域中的本身限制。藥物組合物可與施用說明書一道含于容器、包裝或分配器中。一般每天服用一至四次口服劑量，直至出現明顯的癥狀緩解。本發明的化合物也可相互、或與一種或多種附加治療性化合物聯合施用。本發明的化合物可用作飲食添加物。
本申請中引用的參考文獻均在此處整體引用作為參考。
一般情況Clouatre等人所有的美國專利號6,447,807涉及將HCA化合物包衣和包裝于抗酸疏水聚合物中以產生能對抗環境濕度、內酯化作用及非預期結合的HCA顆粒的方法。本發明的目的之一是通過摻合抗酸疏水聚合物使其能抵抗胃中的降解或螯合，從而避免將腸溶衣直接應用于HCA化合物。這些方法有利于避免劑量載體中抗酸聚合物與HCA化合物的過分接觸，尤其是當這些接觸會導致HCA的過度螯合，從而阻礙需要HCA的受試者組織對其有效吸收或與其接觸時。
因此，本發明教導以下將腸溶衣應用，如外部施用或摻入膠囊殼中、將選擇的腸溶性化合物(如抗酸聚合物)外部施用或摻入HCA劑量形式，如片劑、膠囊和軟膠囊(即含HCA的劑量單位形式)中。將這些選擇的腸溶衣應用于含HCA鉀鹽或其他鹽和HCA鹽的混合物以及HCA衍生物(如酰胺和酯)的劑量形式中，可以產生比無包衣的HCA化合物吸收具有更佳送遞特征的劑量送遞形式，例如HCA送遞到受試者的組織部位以及受試者吸收的生物可利用的HCA化合物的水平。也即本發明提供了如下方法使另外吸濕的化學形式的HCA變得不吸濕且穩定，如不易發生內酯化作用、酸催化下降解，或與抑制其吸收或導致其分泌的試劑螯合。這些化學形式包括但不限于如HCA、其鹽及其他衍生物。這樣，當口服攝食時，劑量形式(如片劑、膠囊和軟膠囊)中所含的HCA能夠抵抗上消化道如胃內的降解和其他非預期改變，從而可以到達腸腔內以有利于吸收。
在本發明的一個實施方案中，本發明含HCA的劑量單位形式配制為含有一種或多種HCA鹽、酯、酰胺或其組合的包有腸溶衣的片劑。在本發明的另一個實施方案中，本發明含HCA的劑量單位形式配制為含有一種或多種HCA鹽、酯、酰胺或其組合的包有腸溶衣的膠囊。在本發明的另一個實施方案中，本發明含HCA的劑量單位形式配制為含有一種或多種HCA鹽、酯、酰胺或其組合的包有腸溶衣的軟膠囊。本發明的HCA鹽可以為HCA雙金屬鹽，即含有多于一種類型的與HCA配位的金屬的HCA鹽，如鈣/鉀鹽。在本發明的另一個實施方案中，將一種或多種腸溶性化合物(如抗酸聚合物)應用于含HCA片劑、膠囊或軟膠囊(即softgel)的外表面。在本發明的另一個實施方案中，將一種或多種腸溶性化合物(如抗酸聚合物)摻入明膠殼中。在本發明的另一個實施方案中，將一種或多種腸溶性化合物(如抗酸聚合物)同時摻入明膠殼中及應用于含HCA膠囊或軟膠囊的外表面。在本發明的另一個實施方案中，將一種或多種腸溶性化合物(如抗酸聚合物)順序應用為含HCA片劑、膠囊或軟膠囊外表面的層。
HCA及HCA鹽的特征早期研究將體重減輕歸因于HCA、其鹽及內酯形式。主要見JohnM.Lowenstein所有的美國專利號3,764,692。通常對HCA的生物學及治療效果的一種解釋是抑制細胞質(細胞溶膠)ATP-檸檬酸裂合酶(D.Clouatre和M.E.Rosenbaum，The Diet and Health Benefitsof HCA(Hydroxicitric Acid)，1994)。后續研究表明，HCA的內酯形式在減輕體重方面遠不如HCA的鈉鹽形式有效，部分原因是內酯形式對已知為HCA作用靶的ATP-檸檬酸裂合酶缺乏合適的親和力(Lowenstein和Brunengraber，Methods Enzymol.1981；72486-97)。然而，HCA的鈉鹽形式極吸濕，且不太適于配制成穩定的口服劑量單位形式。在促進內酯化作用的條件下(如酸性條件)，游離HCA會迅速失活。實際上，將目前可得的HCA礦物鹽置入制備的酸性pH飲料中，隨時間推移導致產生HCA內酯。
游離HCA濃縮物在食品中的應用已經描述于美國專利號5,536,516中，但其并沒有教導HCA用于減輕體重或其他醫療目的的任何特別優勢。即使是將HCA鉀鹽和鈉鹽短暫暴露于酸性條件或加香飲料中，也會造成這些HCA鹽發生化學改變。在某些情況下，加入HCA鉀鹽或HCA鈉鹽后飲料實際上會改變顏色。HCA鈣鹽及雙金屬鹽在暴露于低pH環境中后不能免于發生這些非預期的改變。
游離HCA極度離子化，且不易穿過消化道膜。HCA的游離酸形式可通過結合可溶性或不溶性纖維及許多其他化合物發生螯合，從而使HCA為生物學不可利用。有證據表明若規律大量消費，游離的HCA及HCA內酯對胃腸組織均有刺激作用。
一般而言，HCA鈣鹽和HCA鎂鹽，不論是單獨或以多種混合物的形式，或與HCA鉀鹽及HCA鈉鹽聯合使用，均不是HCA優選送遞形式。由于其難溶于水性基質，所以HCA鈣鹽和HCA鎂鹽也不易經胃腸道吸收。這些HCA鹽也可與消化道內的膽汁酸及脂肪發生反應，和/或通過結合飲食的或消化時分泌的可溶性和不溶性纖維或其他物質發生螯合(Heymsfield，Steven B等人，J AMA 1998；280(18)1596-1600；Letters，JAMA 1999；282235)。例如，胃酸的作用可能游離HCA鈣鹽或HCA鎂鹽兩個化合價之一，與脂肪、膽汁酸、樹膠、纖維、果膠等附著，這是非預期的后果。然而，向HCA鉀鹽中加入少量HCA鎂鹽能夠改善HCA鉀鹽跨過細胞膜的轉運。相反，鈣鹽則會阻止HCA鉀鹽跨過細胞膜轉運。
HCA鈣/鉀鹽(Super CitriMax)吸收不佳，因為通過氣相色譜/質譜技術僅能在血中檢測到禁食受試者攝食的20％劑量(Loe等人，Anal Biochem.2001，1；292(1)148-54)。Loe及其同事報道稱HCA鈣/鉀鹽(Super CitriMax)的吸收在施用后2小時達峰值，且該化合物在攝食后在血中停留超過9小時(Loe等人，FASEB Journal，154632，Abs.501.1，2001)。在服用Super CitriMax后短時間內進食減少其吸收約60％。此外，動物試驗(見美國專利號6,476,071)進一步證實了為使鉀鹽達到最大效力，必須使該陽離子與HCA完全結合而僅含微量污染物(包括大多數其他礦物質或纖維或糖)。
HCA鈣鹽還具有可能限制其治療應用的其他缺點。從消化道攝取的鈣受到高度調節，且在通常情況下不會超過食物或添加物中所見的鈣的約35％。隨著鈣劑量的增加，對鈣的攝取會下降。這可能會限制需要大劑量攝食時HCA鈣鹽的應用。例如，為減輕體重及其他目的，從其鈣鹽來源的HCA最小有效量需施用12g至15g 50％的材料。除了施用難度外，這一量的HCA鈣鹽可能導致發生結合及分泌的水平非期望地增加，或干擾對其他飲食礦物質如鋅的吸收。陽離子之一為鈣的HCA雙金屬鹽也具有同樣的缺點。
HCA鈉鹽不利于長期施用于受試者。首先，HCA鈉鹽缺乏對肥胖的正代謝作用。其次，HCA鈉鹽具有潛在的升高血壓的作用。事實上，一些早期印度出品的“鉀”鹽實際上是(-)-羥基檸檬酸鈣鹽、鉀鹽及鈉鹽的混合物。盡管添加鈉是任何現代飲食的不明智之舉，但這些HCA制劑中的鈉量還是超過了低鈉飲食的允許量。相反，HCA鉀鹽則不具有HCA鈉鹽的這些缺點。
優選藥用的HCA鹽為HCA鉀鹽。礦物鉀與其HCA鹽一樣完全可溶，且已知具有100倍于鈉鹽的細胞膜通透性。然而，HCA鉀鹽和其鈉鹽一樣極度吸濕，因此不適于在普通條件下產生干燥的送遞形式。在吸收水分時，HCA鉀鹽也容易與其緊鄰環境中的化合物的可結合位點發生結合，且所述作用隨后經常顯著阻礙消化道對HCA鉀鹽的同化。HCA鉀鹽也不適用于大多數液體送遞形式，因為溶液中的HCA鉀鹽(如在制備的飲料中)會發生緩慢的內酯化作用直至達到依賴于pH的平衡。
選擇含HCA化合物及其送遞若干國際專利申請和美國專利公開了含HCA化合物及其作為鈣鹽、鎂鹽和鹽混合物的送遞。提交于1999年1月28日的國際專利申請WO99/03464涉及用于飲食添加物和食品中的含HCA化合物，所述含HCA的化合物含有14-26wt％HCA鈣鹽、約24-40wt％HCA鉀鹽或約14-24wt％HCA鈉鹽或其混合物，其中每一成分均以組合物的總HCA含量百分比計算。評價此組合物的研究表明，即使在空腹服用的情況下其同化也非常差(Loe等人，Anal Biochem.2001 May1；292(1)148-54)，且服藥后短期內進食減少其吸收約60％(Loe等人，Time Course of Hydroxycitrate Clearance in Fasting andFed Humans，FASEB Journal，15，4632，Abs.501.1，2001)。此外，在大鼠肥胖模型中比較多種含HCA化合物對體重和攝食的作用的研究表明，與WO99/03464所述一致的HCA鈣/鉀鹽的試驗組合物在喂飼30％脂肪飲食的中年大鼠減少體重增加中不如HCA鉀鹽(見美國專利號6,476,071 B1)。特別地，在30％脂肪飲食上實驗性使用的攝食水平上，HCA鉀鹽增加了蛋白質(以體重百分比計)而減少了脂肪(以體重百分比計)。相反，HCA鈣/鉀鹽試驗組合物則提高了脂肪而降低了蛋白質(以體重百分比計)。
國際專利申請WO00/15051涉及通過不充分反應材料(即，在終產品中保留大量的HCA內酯)增加HCA鈣鹽可溶性的方法。然而該方法對HCA的攝食改善極少。關于HCA內酯的問題已在前文討論，且已知大量的HCA內酯具有刺激性(Ishihara等人，J Nutr.2000 Dec；130(12)2990-5)。使鈣鹽可溶仍然不能阻止其與消化道內化合物如膽鹽發生反應或改善HCA鈣鹽同化的一般速率。值得注意的是，在WO00/15051中公開的方法曾經由其他人以日文公開于1997年(Sawada等人，Journal of Japan Oil and Chemicals/NihonYukagaku Kaishi 1997年12月；46，121467-1474)以及多個月前。
國際專利申請WO02/014477涉及含有HCA與garcinol和花色素苷之一或兩者組合的組合物。garcinol是HCA產品的常見污染物，因此它一般也存在于用于其他臨床研究的鹽中，即提取物而不是合成的純HCA鹽。尚不清楚如果攝食任一成分的較高劑量，WO02/014477中顯示的加性作用是否會超過報道的輕微反應。然而，對藤黃果(Garcinia cambogia)來源的類黃酮作用的研究揭示有劑量依賴性的雙相活性反應(Koshy和Vijayalakshmi Phytother.Res.2001Aug；15(5)395-400)。即，較高劑量的類黃酮對試驗受試者無毒，但它們在減少試驗受試者血清及組織中脂質水平上不如較低濃度的類黃酮有效(Koshy和Vijayalakshmi Phytother.Res.2001Aug；15(5)395-400)。
美國專利號6,221,901涉及HCA鎂鹽的制備及用途。然而，為達到指定結果所需的HCA鎂鹽高劑量可能限制了該組合物的治療效用。例如，為達到降低血壓的作用，發明者喂飼其動物500mg/kg HCA鎂鹽。使用大鼠到人數據的標準5∶1的系數，Shrivastava等人使用羥基檸檬酸鎂的劑量等同于人每天攝食100mg/kg或平均身材的人受試者攝食7g。所述量中45％為元素鎂；因此等同于一個人服用約3.15g鎂。Recommended Dietary Allowances第10版(National ResearchCouncil，1989)中指出，大多數人在大于350mg/天時開始發生腹瀉。也就是說，Shrivastava等人所用的試驗劑量幾乎為正常情況下預期出現副作用的劑量的10倍。而誘發的腹瀉本身就會迅速降低血壓。
美國專利號5,783,603涉及生產HCA鉀鹽的技術。通過該方法制備的HCA鉀鹽需要在氮氣氣氛中進行HCA鉀鹽的研磨、篩分、摻合及包裝，因為否則HCA鉀鹽制劑就會吸濕。也就是說，如果留在濕度控制環境以外的開放空氣中，根據該專利方法生產的HCA鉀鹽在幾分鐘內就會開始吸收水分。這一性質會限制該材料作為藥物或營養藥制劑組分的用途。
完全反應的HCA鉀鹽pH值大于9。已知存在低pH值(即pH在7-8間)形式的HCA鉀鹽，然而這些HCA鉀鹽形式反應不完全、混有HCA內酯，或具有相似的缺點，這使其與完全反應的HCA產品的生物潛能相比生物學效力低。
HCA送遞HCA向有需要受試者的有效送遞受到生產HCA控釋形式(不論所用的鹽如何)的少數方法的限制。為建立HCA抑制食欲作用而進行的試驗證實，單次大劑量口服或分兩次口服達到四分之一單劑的大小，導致減少飼喂高糖飲食的實驗動物食物消費的10％或更多。這一結果在長期攝食HCA期間可持續多周。至少需要兩次分次劑量的HCA以達到其效力是至今唯一完全明確的方法。
和其他任何藥物一樣，以多劑給予HCA既不方便也得不到很好的患者依從性的支持。由于任何送遞入體內高于獲益所需基線或閾值的材料只是被排泄的多余量，所以以任何目前的鹽形式進行多劑給予也是一種浪費。HCA的控釋一方面避免了多余和浪費，另一方面也避免了覆蓋度的缺口。控釋使劑量時間表可以簡化為每日一次施用。
如上所述，HCA鉀鹽是可用于人減少體重及其他藥物和/或營養藥目的的HCA最有效形式，對于這些目的其次是鈉鹽。此外，正如已指出的，恰當制備及表征的HCA鉀/鎂鹽有助于改善HCA跨過細胞膜的轉運。
在一個實施方案中，本發明含HCA的劑量單位形式含有HCA鉀鹽和HCA鎂鹽的混合物(即HCA鉀/鎂鹽)。本發明含HCA的劑量單位形式中HCA鹽的鉀與鎂陽離子比可為鉀與鎂比20∶1至3∶1。在一個實施方案中，含HCA的劑量單位形式中HCA鉀/鎂鹽混合物的陽離子比為鉀與鎂約20比約1，即鉀∶鎂陽離子比20∶1。在一個實施方案中，含HCA的劑量單位形式中HCA鉀/鎂鹽混合物的陽離子比為鉀與鎂約10比約1，即鉀∶鎂陽離子比10∶1。在一個實施方案中，含HCA的劑量單位形式中HCA鉀/鎂鹽混合物的陽離子比為鉀與鎂約5比約1，即鉀∶鎂陽離子比5∶1。在一個實施方案中，含HCA的劑量單位形式中HCA鉀/鎂鹽混合物的陽離子比為鉀與鎂約3比約1，即鉀∶鎂陽離子比3∶1。
HCA鉀鹽及鈉鹽有處理和操作上的難度。HCA鉀鹽極度吸濕，且易于與開放空氣中的水結合形成不適口的糊狀物而不適用于片劑、膠囊或粉末。這一材料可以與橙汁或水混合，但需要在濕度控制的氣氛下真空沖壓密封且不便于患者使用。HCA鉀鹽可與大量化合物(鞣酸類、樹膠、纖維、果膠等)發生反應，因而其藥理可用性有很大損失。制備本發明含HCA化合物的方法通過此處公開的教導，可將HCA酸式鹽及衍生物制備為膠囊、軟膠囊(softgel)及片劑。隨后可將這些形式用抗酸疏水聚合物進行包衣，所述聚合物包括但不限于如蟲膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素鄰苯二甲酸羥丙基甲基酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、celluloseacetate trimalleate、ResomerRG腸溶性聚合物、Eudragit L55及其他甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、玉米醇溶蛋白以及其他已知的腸溶性產品或其混合物，這取決于終產品所需的特性。也可以直接將這些包衣摻入硬和軟膠囊殼中。這些腸溶衣材料可與或不與增塑劑同時應用。也可能利用此處的教導膠囊化HCA的游離酸及內酯形式。(-)-羥基檸檬酸及其內酯為液體，且可通過先將其置于合適的干燥劑上(如Clouatre等人在美國專利申請10/303,117中教導的熱解法二氧化硅)而適用于本發明，其實例包括液體HCA鉀鹽。
增塑劑是用來給予否則會堅硬或易碎聚合物材料柔韌性的不揮發的高沸點液體。一般必須向聚合物薄膜系統中添加增塑劑以形成沒有皺紋和其他缺陷的光滑薄膜。增塑劑通過減弱聚合物鏈間分子間吸引力而發揮作用。已顯示這些添加劑會影響多種聚合物性質，包括其機械、粘合及藥物釋放特征。制備本發明包有腸溶衣的含HCA組合物可用的增塑劑包括但不限于如，乙酰化甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、三醋精(GTA或甘油三乙酸酯)。
另一種方法是將明膠混合物與腸溶性材料熔化于明膠溶液中，并在使該熔化物配合模子后制成膠囊，隨后向該膠囊內填充HCA及其他材料。在放入膠囊、軟膠囊(softgel)及片劑之前可以通過多種方式處理HCA粉末和顆粒，例如置入微型膠囊(beadlet)或小球體、包有腸溶衣的小球體等。在軟膠囊的情況下，則可能先將HCA置于油或其他合適的載體中。
本發明的一個實施方案中，用于未包衣的含HCA劑量形式的腸溶衣百分比為該劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。本發明的一個實施方案中，用于未包衣的含HCA劑量形式的腸溶衣百分比為該劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。本發明的優選實施方案中，用于未包衣的含HCA劑量形式的腸溶衣百分比為該劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。
本發明的一個實施方案中，摻入含HCA膠囊殼中的腸溶衣百分比為該劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。本發明的另一個實施方案中，摻入含HCA膠囊殼中的腸溶衣百分比為該劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。本發明的優選實施方案中，摻入含HCA膠囊殼中的腸溶衣百分比為該劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。
腸溶衣的總厚度/重量基于該劑量單位形式的藥物核心。劑量單位形式的藥物核心是指沒有腸溶衣的含HCA的劑量單位形式。對于HCA鉀鹽和HCA鈉鹽，則需要在低濕度的環境中處理。
除非另有說明，本發明使用本領域技術人員通常掌握的藥物制劑、藥物化學、生物學檢測等常規技術。文獻中對這些技術有詳細描述。
將本發明含HCA的口服組合物制成劑量單位形式以便于施用和劑量一致性特別有利。此處所用的“劑量單位形式”是指適合用作要治療的受試者的單一劑量的物理上不連續的單位；每一單位含有經計算能與必需藥用載體聯合產生預期治療效果的預定量的活性化合物。本發明的劑量單位形式規格受控于并直接取決于含HCA化合物的獨特性質和所需達到的特定治療效果以及配合此類用于治療個體的活性化合物領域中的本身限制。
在本發明的一個實施方案中，含HCA的組合物與至少一種環糊精組合。環糊精(CD)為一般由六個、七個或八個α-D-葡萄糖單位(分別為α、β和γ)組成的環狀寡糖，其總體形狀類似于截斷的錐體。由于其內部相對疏水，所以CD能夠與很多種物質在水溶液中形成包合配合物。CD的這一性質使其可以應用于如酶模擬、催化以及藥物膠囊化等多個領域(一般見Chem Rev.，98第5期(1998)；Connors，K.A.The Stability of Cyclodextrin Complexes inSolution.Chem.Rev.97，1325(1997)；Wenz.，G.Angew.Chem.IEE，33，803(1994))。環糊精有助于本發明組合物的制備和膠囊化(見實施例3)。
藥物組合物可與施用說明書一道含于容器、包裝或分配器中。
本發明含HCA劑量單位形式的用途I.本發明含HCA劑量單位形式的預防及治療性用途本發明含HCA劑量單位形式可用于涉及受試者中多種病癥、疾病及狀況的潛在預防及治療應用，所述病癥、疾病及狀況包括但不限于肥胖、超重、饑餓、脂肪代謝缺陷、高脂血癥以及餐后脂血癥。通過非限制性實例說明，本發明組合物能夠有效治療患有下文“疾病、病癥及狀況”中所述病癥的受試者。
I.確定本發明含HCA劑量單位形式的藥物代謝動力學或生物學效應可以利用氣相色譜/質譜技術(Loe等人，Anal Biochem.2001，1；292(1)148-54)測量施用含HCA劑量單位形式的受試者血液中HCA水平，來確定含HCA劑量單位形式的藥物代謝動力學，包括吸收，更詳細的描述見Loe等人(FASEB Journal，2001，154632，Abs.501.1)。對試驗劑量單位形式的藥物代謝動力學的評價和比較為本領域所公知。
可以利用如Houston和Nimmo所詳述(Biochim.Biophys.Acta.1985年2月21日；844(2)233-9)的ATP-檸檬酸裂合酶測定方法，測量含HCA劑量單位形式對ATP-檸檬酸裂合酶活性的作用。相對于無含HCA劑量單位形式存在時觀測到的ATP-檸檬酸裂合酶活性，含HCA的劑量單位形式存在時ATP-檸檬酸裂合酶活性有所下降，提示含HCA的劑量單位形式抑制了ATP-檸檬酸裂合酶活性。
在本發明的多個實施方案中進行了適當的體外或體內測定以確定具體基于HCA的治療的效果，以及對受試者受累組織的治療是否建議所述施用。
在多個具體的實施方案中，可以對患者病癥所涉及類型的代表細胞進行體外測定，以確定給定的基于HCA的治療是否能夠對該細胞類型產生預期的效果。在進行人類受試者檢驗之前，可以于適當的動物模型系統中(包括但不限于，大鼠、小鼠、雞、牛、猴、兔等)檢測用于治療的含HCA的劑量單位形式。與之類似，可以在施用到人類受試者之前使用本領域已知的任何動物模型系統進行體內檢測。
I.疾病、病癥及狀況本發明提供了治療受試者的預防和治療性方法，所述受試者處于患某種疾病的風險中(或對其易感)，或具有與下述相關的病癥，例如但不限于肥胖、超重、脂質代謝缺陷、高脂血癥、餐后脂血癥、抑制細胞質檸檬酸裂合酶有益的病癥或如饑餓的身體狀況。
本發明含HCA的劑量單位形式有助于預防或治療那些抑制胞質ATP-檸檬酸裂合酶有益(如降低膽固醇水平)的疾病、病癥或狀況。Berkhout等人(Biochem.J.1990年11月15日；272(1)181-6)研究了(-)-羥基檸檬酸鹽對于人體肝細胞瘤細胞系Hep G2內低密度脂蛋白受體活性以及3-羥基-3-甲基戊二酰CoA還原酶水平的作用。與0.5mM或更高濃度下的HCA溫育2.5小時及18小時后，〔1，5-14C〕檸檬酸鹽摻入脂肪酸及膽固醇受到強的抑制。結論認為這一減少反映了對ATP-檸檬酸裂合酶的有效抑制。如通過3H2O摻合所測量的，膽固醇的生物合成減少至對照值的27％，提示膽固醇合成途徑中碳單位的流量減少。
本發明含HCA的劑量單位形式有助于預防或治療與下述相關的疾病或病癥，例如但不限于肥胖、超重、高脂血癥、餐后脂血癥以及如胰島素抗性的脂質代謝缺陷。(Ishihara等人，J Nutr.2000 Dec；130(12)2990-5)研究了長期施用HCA對碳水化合物利用以及脂質氧化的作用。HCA組中的試驗受試者在休息和運動情況下的呼吸互換率均顯著降低。這些結果提示長期施用HCA能促進試驗受試者在休息和跑步時的脂質氧化并阻礙其碳水化合物的利用。
在那些會促進人類中從頭脂肪生成的條件下，HCA減少脂肪的合成并能增加能量消耗(Kovacs和Westerp-Plantenga，Society forthe Study of Ingestive Behavior，Annual Meeting，2001，摘要第27頁)。因此，本發明含HCA的劑量單位形式可用于與脂質代謝相關的疾病或病癥。
由于有報道稱向受試者施用HCA可以促進食欲抑制和過飽(Westerterp-Plantenga和Kovacs，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，2002，26(6)870-2)，所以本發明含HCA的劑量單位形式有助于預防或治療受試者的饑餓，并能促進其過飽。
實施例以下實施例旨在作為本發明某些實施方案的非限制性說明。
實施例1軟明膠膠囊化用于液體形式藥物的口服施用。為此，通過將HCA懸浮于油、聚乙二醇-400、其他聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多種分子量的乙酰化單甘油酯中提供液體形式的HCA，從而確保該膠囊內容物的整批均質性及在膠囊包裝過程中具有良好的流動特征。配制用于膠囊化HCA懸浮液的軟明膠殼以賦予膠囊腸溶特性，從而確保不會在到達小腸之前分解。殼的基本成分為明膠、一種或多種上文列舉的腸溶性材料、增塑劑和水。注意在softgel情況中使用較不吸濕的鹽及HCA形式或預處理更吸濕的鹽以削弱該特性。根據所用的HCA鹽、酯或酰胺調整其載體，從而避免成分與載體發生結合。
增塑劑能夠影響腸溶衣的可塑性，如揉曲性及柔韌性，并防止殼由于劑量形式老化、暴露于極低濕度或面臨其他挑戰時變得過于易碎并破裂。在本發明的一些實施方案中，腸溶衣中含有一種或多種增塑劑，其量足以使腸溶衣在產品預期保存期內在室溫下不破裂。一般而言，在規定的標識潛能及釋放特性方面，產品保存期基準為約12個月至約24個月。
實施例2許多腸溶衣被用于制藥工業中。盡管基于水送遞可以用于不吸濕的鹽如HCA鈣鹽，但處理吸濕的HCA鹽如HCA鉀鹽或鈉鹽時優選通過有機溶劑送遞的包衣。當使用不吸濕的HCA鹽時也可用氨合水代替有機溶劑。可用于制備本發明含HCA化合物的腸溶衣的配方詳述于表1至表4。這些包衣配方可以用于所有HCA形式和硬殼膠囊、軟膠囊以及合適制備的片劑。
例如，在硬殼膠囊中填充500mg HCA鉀-鈣鹽，隨后根據標準方法使用這些配方之一進行包衣。對于硬殼膠囊和軟膠囊而言，先將HCA鹽、載體(如有必要)和任選附加成分混合以制備內部制劑。隨后膠囊化該制劑并利用腸溶衣組分的分散體對膠囊進行包衣。對于片劑則通過本領域公知的方法壓制材料。使用的包衣占膠囊或片劑總重量的約1％至約10％。在優選實施方案中，使用的包衣占膠囊或片劑總重量的約2％至約10％。在極度延遲釋放或含有某些附加成分的不常見情況下，使用的包衣可以占膠囊或片劑總重量的約1％至約25％。應用腸溶衣的標準技術為本領域所公知。任何合適的技術都可以用于向含HCA的硬殼膠囊、軟膠囊以及合適制備的片劑上應用腸溶衣。
表1
表2
表3
表4
實施例3有多種經酶修飾的淀粉能夠改變有機及其他化合物的吸收。環糊精為由六個、七個或八個吡喃型葡萄糖組成的結晶的、可溶于水的、環狀、非還原寡糖。自然存在的三種環糊精為α-環糊精、β-環糊精以及γ-環糊精。其中最常用的是β-環糊精。另一常用形式為羥丙基β-環糊精。它們具有相對的疏水性中心腔和親水性外表面。
可以通過環糊精分子膠囊化將溶解性差的藥物分子、迅速變質的食用香料物質、揮發性的香料等膠囊化并然后釋放。環糊精也可以防止發生藥物-藥物或藥物-添加劑的相互作用。環糊精作用如一個俘獲化合物并保持其懸浮狀態的化學籃。在如HCA的高離子物質的情況下，環糊精結構腔會保持其有效負載直至其達到消化道內合適的釋放部位。可能將環糊精與HCA的包有腸溶衣的顆粒聯合使用(美國專利號6,447,807)。然而，用環糊精直接對HCA進行包衣，并在需要時將該環糊精包衣的HCA顆粒裝入腸溶性膠囊或制成片劑再包上腸溶衣，可能更為花費低且方便。如表5總結及下文詳述，本實施例使用流化床干燥器將～3％β-環糊精應用于HCA粉末。
表5
將β-環糊精溶于水，并用于在流化床干燥器中以10-12％的噴霧速率對HCA進行包衣；出口溫度36.3℃；入口溫度61.6℃；自動氣壓55psi；拍打(flap)20％；干燥至45℃〔出口溫度〕。大批量可能需要調整。一旦完成對HCA的包衣，就可以用于填充腸溶性膠囊、壓制成片(必要時加入賦形劑)，并然后包上腸溶衣等。
實施例4在大鼠模型中檢測含HCA化合物OM大鼠模型可以用于檢測本發明含HCA劑量單位形式的生物學性質。簡言之，在標準條件下喂飼10周齡的雄性OM大鼠如下飲食，在所述飲食中30％的熱量獲自脂肪。5-10只大鼠的試驗組每日插管法提供兩次含HCA劑量單位形式(如0.01mmoles/kg體重至1mole/kg體重當量)或安慰劑，共計60日。每天從鼠尾靜脈抽血一次或多次。通過利用氣相色譜/質譜技術(Loe等人，Anal Biochem.2001，1；292(1)148-54)測量施用含HCA劑量單位形式的受試者血液中HCA水平，來確定含HCA劑量單位形式的藥物代謝動力學，包括吸收，且更詳細的描述見Loe等人(FASEB Journal，2001，154632，Abs.501.1)。測定試驗受試者的體重，以及血中脂質、激素和代謝調節物水平，如但并不限于LDL和HDL、糖皮質激素、苗條蛋白、胰島素以及皮質酮水平(一般見2002年11月19日授權的美國專利號6,482,858)。在60天試驗階段結束時處死動物。測量試驗受試者的試驗參數，如體重，以及血中脂質、激素和代謝調節物水平，例如但不限于接受含HCA劑量單位形式的試驗受試者中的LDL和HDL、糖皮質激素、苗條蛋白、胰島素以及皮質酮水平，并利用斯氏t檢驗(單尾或雙尾P值)或ANOVA，通過統計學分析將其與接受安慰劑的受試者試驗參數進行比較。認為P值小于或等于約0.05有統計學顯著意義。相對于接受安慰劑的受試者，在接受含HCA劑量單位形式的試驗受試者中某一試驗參數發生了統計學顯著性改變(如增加或減少)，提示含HCA的劑量單位形式是能夠預防或治療疾病或狀況的形式，所述疾病或狀況的特征即在于這些參數的改變。
等同方案根據以上對本發明的詳細描述，所述的獨特含HCA的劑量單位形式及其方法顯然對適用于治療用途的含HCA制劑有所改善。盡管此處已詳細公開了本發明的具體實施方案，但這僅是為說明目的而舉例說明的，其意并不在于限制下面所附權利要求的范圍。發明人尤其預期在不背離由權利要求所限定的本發明精神和范圍的前提下對本發明進行替換、改動和修飾。例如，對于HCA鹽、膠囊化試劑的選擇或基于此對合適患者治療的選擇，對于了解此處描述的本發明實施方案的本領域技術人員而言都是常規的。
權利要求
1.含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其包括(a)(-)-羥基檸檬酸鹽；及(b)一種或多種抗酸疏水聚合物；其中抗酸疏水聚合物存在于腸溶衣中。
2.如權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽選自游離(-)-羥基檸檬酸、(-)-羥基檸檬酸鹽、(-)-羥基檸檬酸酰胺、(-)-羥基檸檬酸酯或其任意組合。
3.如權利要求2的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽為(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的混合物。
4.如權利要求3的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約20∶1。
5.如權利要求3的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約10∶1。
6.如權利要求3的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約5∶1。
7.如權利要求3的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約3∶1。
8.如權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽包含于液體中。
9.如權利要求8的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的液體選自油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多種分子量的乙酰化單甘油酯。
10.如權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的抗酸疏水聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸類聚合物、鄰苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纖維素鄰苯二甲酸羥甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、cellulose acetate trimalleate、丙烯酸類聚合物增塑劑、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG腸溶性聚合物、蟲膠及其混合物。
11.如權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式為選自片劑、膠囊和軟膠囊的形式。
12.如權利要求11的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中使用的腸溶衣量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。
13.如權利要求11的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中使用的腸溶衣量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。
14.如權利要求11的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中使用的腸溶衣量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。
15.如權利要求11的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中膠囊殼中抗酸疏水聚合物量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。
16.如權利要求11的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中膠囊殼中抗酸疏水聚合物量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。
17.如權利要求11的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中膠囊殼中抗酸疏水聚合物量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。
18.含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其包括(a)(-)-羥基檸檬酸鹽；及(b)一種或多種抗酸疏水聚合物；(c)一種或多種增塑劑；其中抗酸疏水聚合物和增塑劑存在于腸溶衣中。
19.如權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的增塑劑選自乙酰化甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯以及三醋精。
20.如權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽選自游離(-)-羥基檸檬酸、(-)-羥基檸檬酸鹽、(-)-羥基檸檬酸酰胺、(-)-羥基檸檬酸酯或其任意組合。
21.如權利要求20的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽為(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的混合物。
22.如權利要求21的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約20∶1。
23.如權利要求21的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約10∶1。
24.如權利要求21的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約5∶1。
25.如權利要求21的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約3∶1。
26.如權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽為液體形式。
27.如權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽的液體形式包括選自油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多種分子量的乙酰化單甘油酯的液化試劑。
28.如權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的抗酸疏水聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸類聚合物、鄰苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纖維素鄰苯二甲酸羥甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、cellulose acetate trimalleate、丙烯酸類聚合物增塑劑、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG腸溶性聚合物、蟲膠及其混合物。
29.如權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式為選自片劑、膠囊和軟膠囊的形式。
30.如權利要求29的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中使用的腸溶衣量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。
31.如權利要求29的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中使用的腸溶衣量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。
32.如權利要求29的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中使用的腸溶衣量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。
33.如權利要求29的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中膠囊殼中抗酸疏水聚合物量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約25％。
34.如權利要求29的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中膠囊殼中抗酸疏水聚合物量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約1％至約10％。
35.如權利要求29的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中膠囊殼中抗酸疏水聚合物量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式藥物核心重量的約2％至約8％。
36.含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其包括(-)-羥基檸檬酸鹽和一種或多種環糊精。
37.如權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的一種或多種環糊精選自α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，及羥丙基β-環糊精或其任意組合。
38.如權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽選自游離(-)-羥基檸檬酸、(-)-羥基檸檬酸鹽、(-)-羥基檸檬酸酰胺、(-)-羥基檸檬酸酯或其任意組合。
39.如權利要求38的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鹽為(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的混合物。
40.如權利要求39的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約20∶1。
41.如權利要求39的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約10∶1。
42.如權利要求39的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約5∶1。
43.如權利要求39的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的(-)-羥基檸檬酸鉀和(-)-羥基檸檬酸鎂的鉀與鎂陽離子比為約3∶1。
44.如權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式為選自片劑、膠囊和軟膠囊的形式。
45.如權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的環糊精量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式總重量的約0.1％至約25％。
46.如權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的環糊精量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式總重量的約0.5％至約10％。
47.如權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，其中所述的環糊精量為該含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式總重量的約1％至約8％。
48.包括權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式以及可藥用載體的藥物組合物。
49.包括權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式以及可藥用載體的藥物組合物。
50.包括權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式以及可藥用載體的藥物組合物。
51.抑制受試者食欲的方法，所述方法包括對需要抑制食欲的受試者施用一定量權利要求1的含HCA腸溶性劑量單位形式，所述量足以抑制該受試者食欲。
52.抑制受試者食欲的方法，所述方法包括對需要抑制食欲的受試者施用一定量權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以抑制該受試者食欲。
53.抑制受試者食欲的方法，所述方法包括對需要抑制食欲的受試者施用一定量權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以抑制該受試者食欲。
54.降低受試者內細胞質中檸檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括對需要降低細胞質檸檬酸裂合酶活性的受試者施用一定量權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低檸檬酸裂合酶的活性。
55.降低受試者內細胞質中檸檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括對需要降低細胞質檸檬酸裂合酶活性的受試者施用一定量權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低檸檬酸裂合酶的活性。
56.降低受試者內細胞質中檸檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括對需要降低細胞質檸檬酸裂合酶活性的受試者施用一定量權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低檸檬酸裂合酶的活性。
57.增加受試者脂肪代謝的方法，所述方法包括對需要增加脂肪代謝的受試者施用一定量權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以增加脂肪代謝。
58.增加受試者脂肪代謝的方法，所述方法包括對需要增加脂肪代謝的受試者施用一定量權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以增加脂肪代謝。
59.增加受試者脂肪代謝的方法，所述方法包括對需要增加脂肪代謝的受試者施用一定量權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以增加脂肪代謝。
60.促使受試者體重減輕的方法，所述方法包括對需要減輕體重的受試者施用一定量權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以促使體重減輕。
61.促使受試者體重減輕的方法，所述方法包括對需要減輕體重的受試者施用一定量權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以促使體重減輕。
62.促使受試者體重減輕的方法，所述方法包括對需要減輕體重的受試者施用一定量權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以促使體重減輕。
63.降低受試者血脂和餐后脂血癥的方法，所述方法包括對需要降低血脂和餐后脂血癥的受試者施用一定量權利要求1的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血癥。
64.降低受試者血脂和餐后脂血癥的方法，所述方法包括對需要降低血脂和餐后脂血癥的受試者施用一定量權利要求18的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血癥。
65.降低受試者血脂和餐后脂血癥的方法，所述方法包括對需要降低血脂和餐后脂血癥的受試者施用一定量權利要求36的含(-)-羥基檸檬酸鹽的腸溶性劑量單位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血癥。
全文摘要
本發明提供了合適的膠囊化的(－)－羥基檸檬酸(“HCA”)劑量單位形式，其用途及其制備方法。具體地通過腸溶性的載體，例如包有腸溶衣的片劑，且也通過腸溶性的和包有腸溶衣的膠囊和軟膠囊(softgel)送遞根據本發明的HCA，以及HCA的鹽、酯和酰胺。腸溶衣可以外部應用于含HCA的劑量單位形式，或者，在膠囊和軟膠囊的情形中，腸溶性化合物也可摻入到明膠殼，以產生本發明含HCA的劑量單位形式。含HCA的組合物在選擇的環境中被保護免受酸降解、內酯化作用和不希望的配體結合。本發明提供了用于預防或減輕與諸如肥胖、體重增加、饑餓、高脂血癥和餐后脂血癥的疾病、病癥或狀況相關的癥狀的含HCA的劑量單位形式。
文檔編號A61K9/66GK1878543SQ200480033238
公開日2006年12月13日 申請日期2004年9月10日 優先權日2003年9月11日
發明者D·L·克羅亞特爾, J·M·鄧 申請人:格利康科技集團有限責任公司