作為鈉通道阻斷劑的取代的三唑的制作方法

專利名稱：作為鈉通道阻斷劑的取代的三唑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列取代的三唑化合物。特別地，本發明涉及取代的三唑，為鈉通道阻斷劑，可用于治療和預防慢性和神經性疼痛。本發明的化合物也可用于治療其它的疾病，包括急性疼痛、炎性痛、內臟痛、偏頭痛、頭痛、偏頭痛性頭痛、和中樞神經系統(CNS)紊亂，例如癲癇、躁狂抑郁、雙相性精神障礙和糖尿病性神經病。
背景技術：
電壓門控離子通道允許電可興奮細胞產生和傳播動作電位，因此它對神經和肌肉功能來說是至關重要的。鈉通道通過介導快速去極化起特別的作用，快速去極化形成動作電位的上升相，反過來激活電壓門控鈣和鉀通道。電壓門控鈉通道表現為多基因家族。迄今為止，九種鈉通道亞型已被克隆并被功能性表達[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodiumchannels as therapeutic targets(作為治療靶點的電壓門控鈉通道).Drug DiscoveryToday 5，506-520(2000)]。它們在肌肉和神經組織處被區別地表達，并表現出不同的生物物理學性質。所有電壓門控鈉通道的特征是對鈉離子具有超過其它離子的高度選擇性以及其電壓依賴性門控。[Catterall，W.A.Structure and function ofvoltage-gated sodium and calcium channels(電壓門控鈉和鈣通道的結構及功能).Current Opinion in Neurobiology 1，5-13(1991)]。處于負的或超極化的膜電位時，鈉通道被關閉。隨著膜去極化，鈉通道迅速打開，然后滅活。鈉通道只能在開放狀態傳導電流，并且一旦滅活，在它們能夠再次打開之前，必須恢復到靜止狀態，這由膜的超極化所促進。不同的鈉通道亞型有不同的激活和滅活的電壓范圍，以及不同的激活和滅活動力學。
鈉通道是不同種類的藥理學試劑的靶點，包括神經毒素、抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets)(作為治療靶點的電壓門控鈉通道).Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。與這些阻斷劑的相互作用涉及鈉通道二級結構的數個區域，而且絕大多數是高度保守的。的確，迄今為止已知的絕大多數鈉通道阻斷劑以相似的效力與所有通道亞型相互作用。盡管如此，生產具有治療選擇性和充分的治療窗口的鈉通道阻斷劑已經是可能的，用于治療癲癇(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平)和某些心律失常(例如利多卡因、妥卡尼和美西律)。
眾所周知，神經中的電壓門控Na+通道在神經性疼痛中起關鍵性作用。外周神經系統的損傷經常導致初始損傷消除后持久的神經性疼痛。神經性疼痛的實例包括，但并不局限于，皰疹后神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、慢性腰背痛、幻肢痛、因癌癥和化療引起的疼痛、慢性骨盆痛、復雜的區域性疼痛綜合征和相關的神經痛。在神經性疼痛的人患者以及動物模型中已經表明，對初級傳入感覺神經元的損害會導致神經瘤的形成和自發性活動，以及誘發的響應正常無害刺激的活動[Carter，G.T.和B.S.Galer，Advances in the managementof neuropathic pain(治療神經性疼痛的進展).Physical Medicine and RehabilitationClinics of North America，2001.12(2)p.447-459]。正常靜息感覺神經元的異位活動被認為是神經性疼痛的產生和持續的原因之一。神經性疼痛通常被假定與受損害神經的鈉通道活性增加相關[Baker，M.D.和J.N.Wood，Involvement of Nachannels in pain pathways(疼痛途徑中鈉通道的介入).TRENDS inPharmacological Sciences，2001.22(1)p.27-31.]。
的確，在外周神經損傷的大鼠模型中，受損害神經的異位活動與疼痛的行為體征相符。在這些模型中，以不影響一般性行為和運動功能的濃度，靜脈內應用鈉通道阻斷劑和局部麻醉劑利多卡因可抑制異位活動并消除觸覺異常性疼痛[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief(全身性利多卡因用于緩解神經性疼痛)，Pain，2000.87p.7-17.]。這些有效濃度與人體內顯示的臨床有效的濃度類似[Tanelian，D.L.和W.G.Brose，Neuropathic pain canbe relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockerslidocaine，carbamazepine and mexiletine(功能依賴性鈉通道阻斷劑利多卡因、卡馬西平和美西律能緩解神經性疼痛).Anesthesiology，1991.74(5)p.949-951.]。在安慰劑對照研究中，外周神經損傷患者連續輸注利多卡因，導致疼痛評分降低，在單獨的研究中，靜脈注射的利多卡因減輕了與皰疹后神經痛(PHN)相關的疼痛的強度。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief(全身性利多卡因用于緩解神經性疼痛).Pain，2000.87p.7-17.Anger，T.，等，Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers(神經元電壓門控鈉通道阻斷劑的藥物化學).Journal of Medicinal Chemistry，2001.44(2)p.115-137.]。Lidoderm，以皮膚貼片形式應用的利多卡因，是當前唯一由FDA批準的治療PHN的療法[Devers，A.和B.S.Galer，Topical lidocaine patch relievesa variety of neuropathic pain conditionsan open-label study(局部利多卡因貼片緩解多種神經性疼痛疾病標簽公開研究).Clinical Journal of Pain，2000.16(3)p.205-208.]。
除神經性疼痛之外，鈉通道阻斷劑臨床上還用于治療癲癇和心律失常。來自動物模型的最新跡象提示鈉通道阻斷劑也可以用于在由中風或神經創傷引起的局部缺血性病況下和對多發性硬化癥(MS)患者的神經保護[Clare，J.J.等和Anger，T.等]。
國際專利申請WO 00/57877公開了芳基取代的吡唑、咪唑、唑、噻唑和吡咯以及其作為鈉通道阻斷劑的用途。國際專利申請WO 01/68612公開了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪以及其作為鈉通道阻斷劑的用途。國際專利申請WO 99/32462公開了三嗪化合物用于治療CNS紊亂。然而，依然需要新的化合物和組合物，其治療性地阻斷神經元的鈉通道，并具有比當前已知的化合物更少的副作用和更高的效力。
發明概述本發明涉及取代的三唑化合物，為鈉通道阻斷劑，用于治療與預防慢性和神經性疼痛。本發明的化合物對于治療和預防其它的疾病也是有用的，包括CNS疾病例如癲癇、躁狂抑郁和雙相性精神障礙。本發明還提供藥物組合物，其包含單用或與一或多種治療活性化合物聯用的本發明的化合物，和藥學上可接受的載體。
本發明還包括治療和預防急性疼痛、內臟痛、偏頭痛、頭痛、偏頭痛性頭痛、炎性痛、和CNS疾病，包括但不局限于癲癇、躁狂抑郁和雙相性精神障礙的方法，包含給予本發明的化合物和藥物組合物。
發明詳述本發明包含由式(I)或(II)所表示的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中，R1是(a)氫，(b)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基，其各自任選地被一個或多個下列取代基取代NRaRb、COOH、CONRaRb，或(c)-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb；Ra是(a)氫，(b)C1-C6烷基，其任選地被一個或多個鹵素或CF3取代，或(c)CF3；Rb是(a)氫，或(b)C1-C6烷基，其任選地被一個或多個鹵素或CF3取代，或(c)CF3；
R2是氫或C1-4烷基；R3和R4各自獨立地是(a)氫，(b)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(c)鹵素，或(d)-C1-C6烷基，其任選地被一個或多個鹵素或CF3取代；和R5、R6和R7各自獨立地是(a)氫，(b)-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烯基、-O-C1-C6-烷基，其各自任選被一個或多個鹵素或CF3取代，(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(d)-O-苯基、或-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基任選地被1-3個取代基所取代，取代基選自i)鹵素、ii)-CN、iii)-NO2、iv)CF3、v)-ORa、vi)-NRaRb、vii)-C0-4烷基-CO-ORa、viii)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)、ix)和x)-C1-10烷基，其中一個或多個烷基碳可被-NRa、C(O)-O-、或-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-置換，或(e)鹵素、-ORa、或苯基，其中苯基任選地被1-3個取代基所取代，取代基選自i)鹵素、ii)-CN、iii)-NO2、iv)CF3、v)吡唑基、vi)-ORa、vii)-NRaRb、viii)-C0-4烷基-CO-ORa、ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)、和x)-C1-10烷基，其中一個或多個烷基碳被-NRa、C(O)-O-、或-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-置換。
本發明還包含由式III所描述的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1-R7各自是如上所定義的。
在第一方面，本發明提供由化學式(I)所描述的一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5不是氫并且R5連接在鄰位。
在第一方面的一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的苯基。
在第一方面的第二個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烷基。
在第一方面的第三個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基被任選地取代。
在第一方面的另一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是鹵素。
在第一方面的再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是鹵素。
在第一方面的又一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4是鹵素。
在第一方面的另外還一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3、R4和R6是鹵素。
在第一方面的又再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基。
在第一方面的還再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是被任選地取代的-O-C1-C6-烯基。
在第二方面，本發明提供由化學式(II)所描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5不是氫并且R5連接在鄰位。
在第二方面的第一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的苯基。
在第二方面的第二個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基被任選地取代。
在第二方面的第三個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選取代的-O-C1-C6-烯基。
在第二方面的第四個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選取代的-O-C1-C6-烷基。
在第二方面的另一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是鹵素。
在第二方面的再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是鹵素。
在第二方面的又一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4是鹵素。
在第二方面的另外還一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3、R4和R6是鹵素。
在第二方面的又再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-O-C0-C4-烷基C1-C4-全氟烷基。
在第三方面，本發明提供由化學式(III)所描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5不是氫并且R5連接在鄰位。
在第三方面的第一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的苯基。
在第三方面的第二個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烷基。
在第三方面的第三個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基被任選地取代。
在第三方面的第四個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烯基。
在第三方面的另一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是鹵素。
在第三方面的再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是鹵素。
在第三方面的另外又一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4是鹵素。
在第三方面的另外還一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3、R4和R6是鹵素。
在第三方面的又再一個實施方案中，本發明提供一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基。
如同這里所使用的，“烷基”(“alkyl”)以及其它具有前綴“alk”的其它基團，例如烷氧基、烷酰基、烯基和炔基表示其碳鏈可以是直鏈或支鏈或兩者的結合。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、和庚基。“烯基”、“炔基”和其它類似的術語包括含有至少一個不飽和的C-C鍵的碳鏈。
術語“C0-4烷基”和“C0-C4-烷基”包括含有4、3、2、1個或者不含碳原子的烷基。當烷基是末端基團時，無碳原子的烷基是氫原子取代基；當烷基是橋連基團時，無碳原子的烷基指的是直接的鍵。
術語“胺”，除非另外特別地說明，否則包括被C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。
術語“羰基”，除非另外特別地說明，否則，當羰基在末端時，包括C0-6烷基取代基。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術語“任選地取代的”表示包括取代和未被取代的。因此，例如任選地取代的苯基能夠表示五氟苯基或苯環。更進一步地，任選地取代的多個部分，例如烷基-苯基表示烷基和苯基是被任選地取代的。如果多個部分中只有一部分被任選地取代，那么將會特別地指出，例如“O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基是被鹵素任選地取代的”。
此處所描述的化合物可以含有一個或多個雙鍵，因此可以導致順式/反式異構體以及其它的構象異構體。除非特別地說明，否則本發明包括所有這些可能的異構體以及這種異構體的混合物。當所指示的位置只有單鍵，可以理解所需要的氫的存在。當位置是雙鍵時，就形成順式/反式異構體并被本發明所包含。
此處所描述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此導致非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有這些可能的非對映異構體以及其外消旋混合物、其基本上純粹的拆分對映體、所有可能的幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽。上述的化學式在某些特定的位置并沒有顯示出確定的立體化學。本發明包括該化學式所有的立體異構體及其藥學上可接受的鹽。更進一步地，還包括立體異構體的混合物以及分離出的特定的立體異構體。在用于制備這種化合物的合成步驟的過程中、或在本領域技術人員已知的使用外消旋化或差向異構化的步驟中，這些步驟中的產物可以是立體異構體的混合物。
術語“藥學上可接受的鹽”指的是由藥學上可接受的無毒的堿或酸所制得的鹽。當本發明化合物是酸性時，其對應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒的堿所制得，包括無機堿和有機堿。由這種無機堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(二價和一價)、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、錳(三價和二價)、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學上可接受的無毒的有機堿得到的鹽包括伯、仲和叔胺，以及環胺和被取代的胺(例如天然存在的和合成的取代的胺)的鹽。其它能成鹽的藥學上可接受的無毒的有機堿包括離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、和氨基丁三醇。
當本發明化合物是堿性時，其對應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒的酸所制得，包括無機酸和有機酸。這樣的酸包括，例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、和酒石酸。
本發明在其范圍里包括本發明的化合物的前藥。一般而言，這樣的前藥應是本發明化合物的功能性衍生物，在體內容易轉換成所需要的化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語“給藥”或“給予”包含所述的各種疾病的治療，使用明確地被公開了的化合物或使用這樣的化合物，它可能沒有明確地被公開，但它在對患者給藥后，在其體內轉換為特定的化合物。合適的前藥衍生物的選擇和制備的常規步驟被描述在，例如，Design of Prodrugs(前藥的設計)ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。這些化合物的代謝物包括由本發明的化合物引入生物環境所生產的活性物質。
本發明的藥物組合物包含式I，II或III(或其藥學上可接受的鹽)所表示的化合物作為活性成分、藥學上可接受的載體、和任選的一或多種另外的治療劑或佐劑。這些另外的治療劑可以包括，例如i)阿片劑激動劑或拮抗劑、ii)鈣通道拮抗劑、iii)5HT受體激動劑或拮抗劑、iv)鈉通道拮抗劑、v)NMDA受體激動劑或拮抗劑、vi)COX-2選擇性抑制劑、vii)NKl拮抗劑、viii)非甾體抗炎藥(″NSAID″)、ix)選擇性血清素再攝入抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝入抑制劑(″SSNRI″)、x)三環抗抑郁藥、xi)去甲腎上腺素調節劑、xii)鋰、xiii)丙戊酸鹽、和xiv)加巴噴丁。本發明的組合物包括適用于口服、直腸的、局部的和胃腸外的(包括皮下的、肌內的和靜脈內的)給藥的組合物，盡管在任何給定的案例中最適合的途徑取決于特定的宿主、活性成份用于治療的疾病的特性和嚴重度。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，并由藥學領域眾所周知的任何方法制得。
本發明的化合物和組合物對于治療和預防慢性、內臟、炎性和神經性疼痛綜合征是有益的。本發明化合物和組合物對于治療和預防其它疾病，包括急性疼痛、偏頭痛、頭痛、偏頭痛性頭痛也是有用的。它們對于治療和預防因創傷性神經損傷、神經壓迫或陷夾(entrapment)、皰疹后神經痛、三叉神經痛、和糖尿病性神經病引起的疼痛也是有益的。本發明的化合物和組合物也可用于治療和預防慢性腰背痛、幻肢痛、慢性骨盆痛、神經瘤痛、復雜的區域性疼痛綜合征、慢性關節炎痛和相關的神經痛，和與癌癥、化療、HIV引起的和HIV治療引起神經病相關的疼痛。本發明的化合物也可以用作局部麻醉藥。本發明的化合物也有益地用于治療和預防腸易激惹綜合癥和相關的疾病，以及克羅恩氏病。
本發明的化合物臨床用于治療和預防癲癇和部分性與全面性強直性發作。它們對于在因中風或神經創傷引起的局部缺血性病況下進行神經保護和治療多發性硬化癥也是有用的。本發明的化合物對于治療和預防雙相性精神障礙和快速性心律失常也是有益的。
可以理解本發明的化合物能以預防有效劑量水平給藥，用于預防上述疾病，以及預防與鈉通道活性相關的其它疾病。
含有本發明的化合物的霜、軟膏、凝膠劑、溶液或混懸液能用于局部用途。口腔洗劑和含漱液也包括在用于本發明目的的局部用途的范圍內。
從每日約0.01mg/kg到約140mg/kg體重的劑量水平在治療炎性和神經性疼痛時是有益的，或可選擇每日每患者約0.5mg到約7g。例如，炎性痛可以被有效地治療，通過每日每千克體重給藥約0.01mg到約75mg的化合物，或可選擇每日每患者給藥約0.5mg到約3.5g。神經性痛可以被有效地治療，通過每日每千克體重給藥從約0.01mg到約125mg的化合物，或可選擇每日每患者給藥約0.5mg至約5.5g。
可以與載體材料聯合以制造單劑量形式的活性成份的量取決于治療的宿主和特定的給藥方式而變化。例如，用于給人口服的制劑可以適宜地含有從約0.5mg到約5g的活性劑，與合適的和適宜量的占組合物總量的約5％到約95％之間變化的載體材料混合。單劑量形式通常含有從約1mg到約1000mg的活性成份，典型地25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
然而，可以理解對于任何具體患者的特定劑量取決于多種因素。這種與患者相關的因素包括患者的年齡、體重、總體健康、性別、和飲食。其它因素包括給藥時間和途徑、排泄速度、藥物聯用、和正進行治療的具體疾病的嚴重度。
實際上，式I、II和III所表示的化合物及其藥學上可接受的鹽，作為活性成份能與藥物載體按照常規的制藥混合技術緊密混合。載體可以依據期望的給藥的制劑形式采用各種各樣的形式，例如，口服的或腸胃外的(包括靜脈內的)給藥。因此，本發明的藥物組合物能以適合口服的離散單元存在，例如各自含有預定量活性成分的膠囊、扁膠囊或片劑。而且，組合物能以粉劑、顆粒劑、溶液、水成液體中的混懸液、非水成液體、水包油乳劑或油包水乳劑存在。除上面所述的常規劑型之外，式I、II和III所表示的化合物及其藥學上可接受的鹽，也可以以控制釋放的方式和/或運送裝置給藥。組合物可以通過任何藥學方法制得。一般而言，這樣的方法包括活性成份與構成一或多種必需成分的載體進行結合的一步。一般而言，組合物是通過均勻且緊密混合活性成分與液體載體或精細分散的固體載體或兩者而制得。然后，產品就能方便地成形為期望的外形。
因此，本發明的藥物組合物可包括藥學上可接受的載體和式I、II和/或III的化合物或藥學上可接受的鹽。式I、II和III的化合物，或其藥學上可接受的鹽也可包括在與一或多種治療活性化合物聯用的藥物組合物中。
所用的藥物載體可以是，例如，固體、液體、或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油、和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型的組合物中，可以應用任何適宜的藥學介質。例如，水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等能用于形成口服液體制劑，例如混懸液、酏劑和溶液；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑可用于形成口服固體制劑，例如粉劑、膠囊和片劑。由于給藥容易，片劑和膠囊是使用固體藥物載體時優選的口服劑量單位。任選地，片劑可以由標準的水成或非水成技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以由壓制或模制得，任選加入一或多種輔助成份或輔料。壓制片可以在合適的機器內，通過壓制以自由流動形式如粉末或顆粒存在的活性成份而制得，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合。模制片可以在合適的機器內，將用惰性液體稀釋劑潤濕的研成粉末的化合物的混合物通過模制而制得。每片優選含有從約0.1mg到約500mg的活性成分，每個扁膠囊或膠囊優選含有從約0.1mg到約500mg的活性成分。因此，片、扁膠囊或膠囊適宜含有0.1mg、lmg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg活性成分，可以每天一次、二次或三次，每次服用1或2片、扁膠囊或膠囊。
適合腸胃外給藥的本發明的藥物組合物可以制成活性化合物在水中的溶液或混懸液形式。可包含合適的表面活性劑，例如像羥丙纖維素。分散體也可以在丙三醇、液態的聚乙二醇，和其在油中的混合物中制成。進一步地，可以包含防腐劑以防止有害微生物的生長。
適合注射使用的本發明的藥物組合物包括無菌的水溶液或分散體。此外，組合物可以是無菌粉末形式，用來臨時配制這種無菌的注射溶液或分散體。在所有情況中，最后的可注射形式必須是無菌的，并且必須是可容易注射的有效流體。藥物組合物在制備和貯藏條件下必須是穩定的；因此，應該優選防止污染微生物，例如細菌和真菌。載體可以是溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液態聚乙二醇)、植物油及其適當的混合物。
本發明的藥物組合物可以是適合局部使用的形式，例如氣溶膠、霜、軟膏、洗劑和撲粉劑。此外，組合物可以是適合用于透皮裝置的形式。這些制劑可以使用式I、II或III所表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽通過常規的工藝方法而制得。作為一個實例，通過將親水材料和水與大約5wt％到約10wt％的化合物混合制得了霜或軟膏，得到的霜或軟膏具有預期稠度。
本發明的藥物組合物可以是適合直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選的是混合物形成單位劑量的栓劑。適當的載體包括可可脂和通常用于該領域的其它材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化了的或融化了的載體混合，隨后在模子中冷卻成型而方便地形成。
除前面提到的載體成分之外，上述的藥物制劑適當時可以包括一或多種附加的載體成分例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、和防腐劑(包括抗氧化劑)。此外，可以包括其它的輔料以使制劑等滲于目標受體的血液。含有式I、II或III所描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以制成粉末或液體濃縮物的形式。
本發明的化合物和藥物組合物被發現了能阻斷鈉通道。相應地，本發明的一個方面是通過給予有效量的本發明的化合物治療哺乳動物疾病，所述疾病能通過阻斷神經元鈉通道而改善，包括，例如急性痛、慢性痛、內臟痛、炎性痛、和神經性疼痛。術語“哺乳動物”包括人、以及其它動物，例如像狗、貓、馬、豬和牛。相應地，可以理解非人類的哺乳動物的治療是指與上述疾病相關的非人類哺乳動物臨床疾病的治療。
而且，如上所述，本發明的化合物能與一或多種治療活性化合物聯合使用。尤其，本發明的化合物能有利地與下列藥物聯合使用i)阿片劑激動劑或拮抗劑、ii)鈣通道拮抗劑、iii)5HT受體激動劑或拮抗劑、iv)鈉通道拮抗劑、v)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動劑或拮抗劑、vi)COX-2選擇性抑制劑、vii)神經激肽受體1(NK1)拮抗劑、viii)非甾體抗炎藥(NSAID)、ix)選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)、x)三環抗抑郁藥、xi)去甲腎上腺素調節劑、xii)鋰、xiii)丙戊酸鹽、和xiv)加巴噴丁。
本文使用的縮寫具有下列表中的意義。縮寫沒有列入的，除非特別地說明，否則具有它們通常所指的意義。
烷基縮寫
下列體外和體內的測定用于評價本發明化合物的生物活性。
化合物評價(體外測定)鈉通道抑制劑的鑒別是基于鈉離子通過激動劑修飾的通道時，鈉通道引起細胞去極化的能力。在沒有抑制劑時，暴露在激動劑修飾的通道的鈉離子將導致細胞去極化。鈉通道抑制劑將阻止由鈉離子運動通過激動劑修飾的鈉通道所引起的細胞去極化。膜電位的變化可以利用電壓-敏感性熒光共振能量傳遞(FRET)染料對確定，染料對使用雙組分供體香豆素(CC2DMPE)和受體氧烯洛爾(oxanol)(DiSBAC2(3))。氧烯洛爾是一種親脂性陰離子，并根據膜電位跨膜分布。在存在鈉通道激動劑但缺失鈉時，細胞內側相對于外側呈現陰電，氧烯洛爾蓄積在膜外側小葉，香豆素的激發將引起FRET出現。加入鈉將引起膜去極化，導致氧烯洛爾重新分布到細胞內側，因此，導致FRET減少。因此，膜去極化后，比率(供體/受體)增加。在存在鈉通道抑制劑時，細胞去極化將不會發生，因此氧烯洛爾的分布和FRET將保持不變。
被PN1鈉通道(HEK-PN1)穩定轉染的細胞以約140,000細胞/孔的密度培養于聚賴氨酸-涂布的96-孔板中。抽吸培養基并用PBS緩沖液洗滌細胞，以100μL在0.02％普盧蘭尼克酸(pluronic acid)中的10μM CC2-DMPE培養。25℃培養45分鐘后，去除培養基，細胞用緩沖液洗滌2次。細胞以100μL于內含20μM藜蘆定、20nM雙鞭甲藻毒素-3和測試樣品的TMA緩沖液中的DiSBAC2(3)培養。25℃黑暗中培養45分鐘后，將板放入VIPR儀器中，記錄10秒內CC2-DMPE和DiSBAC2(3)的熒光發射。在此時，將100μL鹽水緩沖液加入孔中以測定鈉-依賴性細胞去極化的程度，再記錄兩染料20秒的熒光發射。在加入鹽水緩沖液前，CC2-DMPE/DiSBAC2(3)的比率等于1。在沒有抑制劑時，加入鹽水緩沖液后，比率大于1.5。當鈉通道被已知的標準物或測試化合物完全地抑制時，比率保持1。因此，通過監測熒光比率的濃度-依賴性變化，滴定鈉通道抑制劑的活性是可能的。
電生理學的測定(體外測定)細胞制備內部建立能穩定表達PN1鈉通道亞型的HEK-293細胞系。在37℃和10％CO2環境，將細胞培養于含有0.5mg/mL G418，50單位/mL Pen/Strep和1mL熱滅活胎牛血清的MEM生長培養基(Gibco)中。為了電生理學記錄，將細胞放在用聚-D-賴氨酸涂布于35mm盤中。
全細胞記錄通過全細胞電壓鉗(Hamill等Pfluegers Archives 39185-100(1981))，使用EPC-9放大器和Pulse軟件(HEKA Electronics，Lamprecht，Germany)，測定穩定表達PN1鈉通道亞型的HEK-293細胞。實驗在室溫下進行。將電極火琢至電阻達到2-4MΩ。通過串聯的電阻補償，使電壓誤差最小化，通過EPC-9的內裝線路，取消了人工電容。在50kHz獲得數據，并在7-10kHz濾過。浴液由40mM NaCl、120mM NMDGCl、1mM KCl、2.7mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mM NMDG HEPES組成，pH 7.4，并且內部(移液管)溶液中包含110mM Cs-甲磺酸鹽、5mM NaCl、20mM CsCl、10mM CsF、10mMBAPTA(四銫鹽)、10mM Cs HEPES，pH 7.4。
下列實驗設計用于評價化合物對靜息和滅活狀態通道的穩態親和力(分別為Kr和Ki)1)8ms測試-脈沖，從-90mV控制電位到-60mV～+50mV去極化電壓，用于構建電流-電壓關系(IV-曲線)。IV-曲線高峰附近的電壓(一般-10或0mV)用作該實驗的全部剩余部分的測試-脈沖電壓。
2)穩態滅活(利用率)曲線的構建是通過測量在10s調節脈沖到-120mV～-10mV電位后8ms測試-脈沖期間活化的電流。
3)在20-50％通道被滅活的控制電位下施用化合物并以2s間隔監測8ms測試-脈沖期間的鈉通道阻斷。
4)在化合物達到平衡后，在化合物存在時的穩態滅活的電壓-依賴性根據上述實驗設計2)進行測定。阻斷通道靜息狀態的化合物降低測試-脈沖期間從所有控制電位誘發的電流，然而主要阻斷滅活狀態的化合物使穩態失活曲線的中點漂移。在對照和在化合物存在時，在負的控制電位(Imax)處的最大電流和在穩態失活曲線中點的差值(ΔV)用于計算Kr和Ki，使用下面的方程式 在化合物不影響靜息狀態的情況下，使用下面的方程式計算Ki 大鼠甲醛溶液爪試驗(體內測定)評價化合物抑制由注射50μL甲醛溶液(5％)誘發的行為反應的能力。一個金屬帶固定在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，200-250g)左側后爪，每個大鼠在塑料圓筒(直徑15cm)內適應金屬帶60分鐘。大鼠或者在(局部)甲醛溶液激發前或者在(全身)甲醛溶液激發后，給予介質或者試驗化合物。至于局部給藥，化合物在乙醇、PEG400和鹽水(EPEGS)1∶4∶5介質中制備，并先于甲醛溶液5分鐘，皮下注入左側后爪背側面。對于全身給藥，化合物或者在EPEGS介質中或者在吐溫80(10％)/無菌水(90％)介質中制備，并被靜脈注射(甲醛溶液15分鐘后，經由外側的尾部靜脈)或者口服(甲醛溶液60分鐘前)。使用自動的傷害感受分析器(UCSD Anesthesiology Research，San Diego，CA)，連續60分鐘計算退縮的數目。使用不成對的t-檢驗，通過比較早期(0-10min)和晚期(11-60min)階段測定的退縮總數確定統計學意義。
使用大鼠CFA模型的體內測定在左側后爪跖面注入0.2ml弗氏完全佐劑(CFA結核分支桿菌，Sigma；混懸于油/鹽水(1∶1)乳狀液中；0.5mg分枝桿菌/mL)誘發單側的炎癥。這種劑量的CFA產生顯著的后爪腫脹，但試驗期間，動物呈現出正常的理毛行為和體重增加。使用Randall-Selitto試驗，評價組織損傷3天后的機械性痛覺過敏。重復方差分析測量(Measures ANOVA)，隨后用Dunnett′s Post Hoc檢驗。
SNL機械性異常性疼痛(體內測定)在神經損傷前和隨后的2周內，憑借校正的von Frey細絲，使用上下變化模型評價觸覺的異常性疼痛。動物被放入具有絲線篩眼底面的塑料籠中，并允許在每次測試期間前，使之適應15分鐘。為了測定50％響應閾，將von Frey細絲(強度范圍在0.4到28.8g)應用到跖面中間8s，或者直到退縮反應發生為止。在正響應后，檢測逐漸增加的較弱的刺激。如果對刺激沒有響應，那么就會呈遞逐漸增強的更強的刺激。在跨過初始閾值后，每個動物每次測試期間，重復給予四次刺激過程。在口服給藥測試化合物1和2小時后，對機械敏感性進行評價。
在上述體外測定中，本發明所述的化合物顯示出在從約＜0.1μM到約＜50μM的鈉通道阻斷活性。在體外測定中，化合物顯示＜5μM的鈉通道阻斷活性是有利的。在體外測定中，化合物顯示＜1μM的鈉通道阻斷活性的是更有利的。在體外測定中，化合物顯示＜0.5μM的鈉通道阻斷活性的是還要有利的。在體外測定中，化合物顯示＜0.1μM的鈉通道阻斷活性的是更加有利的。
本發明的化合物可按照以下提供的一般流程以及實施例中提供的步驟制備。以下的流程和實施例更進一步的描述并不限制本發明的范圍。
除非特別地說明，實驗步驟是在以下條件下進行的所有的操作是在室溫或環境溫度下進行；即溫度范圍18-25℃。溶劑蒸發是使用旋轉式蒸發器在減壓條件下(600-4000帕4.5-30mm.Hg)、浴溫最高60℃實現。反應過程用薄層色譜法(TLC)跟蹤，給出的反應時間只是用來說明。熔點是未校正的，“d”表示分解。給出的熔點是針對那些如所述制得的物質得到的。在某些制備中，同質多晶現象可能導致分離的物質具有不同的熔點。所有最終產物的結構和純度至少由以下技術的一種來確定TLC、質譜、核磁共振譜(NMR)或微量分析數據。當給出時，產量只用于說明。當給出時，NMR數據是以主要特征質子的delta(δ)值的形式，使用標明的溶劑，以相對于內標四甲基硅烷(TMS)百萬分之幾(ppm)，在300MHz、400MHz或500MHz儀器上測定。用于信號形狀的常用縮寫是s.單峰；d.二重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬峰等。另外，“Ar”表示芳香族的信號。化學符號具有它們通常的含義；使用了以下縮寫v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點)、m.p.(熔點)、L(升)，mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(當量)。
合成方法本發明的化合物可以根據以下提供的流程以及參考例和實施例中提供的步驟制備。除非另外指明或者是對普通的熟練技術人員顯而易見的，否則取代基是與上面的式子中的相同的。
本發明的新化合物可容易地使用本領域熟練人員已知的技術合成，例如，如同敘述在Advanced Organic Chemistry，March，4thEd.，John Wiley and Sons，New York，NY，1992；Advanced Organic Chemistry，Carey和Sundberg，Vol.A和B，3rdEd.，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990；Protective groups in OrganicSynthesis，Green和Wuts，2ndEd.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Comprehensive Organic Transformations，Larock，VCH Publishers，Inc.，New York，NY，1988；Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky和Pozharskii，2ndEd.，Pergamon，New York，NY，2000以及其中所引用的參考文獻。本發明的化合物的起始原料可以使用從商業來源容易得到的化學前體的一般性合成轉化而制得，商業來源包括Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)；Lancaster Synthesis(Windham，N.H.)；Ryan Scientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；Matrix Scientific(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)和Trans World Chemicals(Rockville，MD)。
這里所述的合成化合物的步驟可能包括一或多步保護基團操作和純化步驟，例如重結晶、蒸餾、柱色譜、閃式色譜法、薄層色譜(TLC)、徑向展開色譜法和高效液相色譜(HPLC)。產物的特征可使用化學領域眾所周知多種技術確定，包括質子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)、紅外和紫外光譜(IR和UV)、X-射線晶體學、元素分析和HPLC以及質譜法(LC-MS)。保護基團操作、純化、結構鑒定和定量的方法對化學合成領域的熟練人員來說是眾所周知。
合適的溶劑是那些至少部分地溶解一種或全部反應物，并且不會與反應物或產物發生不利作用的溶劑。適宜的溶劑是芳香烴(例如甲苯、二甲苯)、鹵代溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)、醚(例如乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、苯甲醚)、腈(例如乙腈、丙腈)、酮(例如2-丁酮、dithyl ketone、叔丁基甲基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)和水。還可使用兩種或多種溶劑的混合物。適當的堿通常是堿金屬的氫氧化物，堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、和氫氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬氨化物，例如氨基鋰、氨基鈉和氨基鉀；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫銫；堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和乙醇鎂；堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、烷基鹵化鎂，有機堿例如三甲胺、三乙胺、三異丙胺、N，N-二異丙基乙胺、哌啶、N-甲基哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、可力丁、二甲基吡啶、和4-二甲基氨基吡啶；和雙環胺例如DBU和DABCO。
如前所述，在制備口服劑型的組合物中，可使用任何通常的藥學介質。例如，就口服液體制劑如混懸液、酏劑和溶液來說，可以使用水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；或者就固體制劑如粉劑、膠囊和片劑來說，可以包括如淀粉、糖、維晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體。由于給藥方便，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單元形式，其中使用固體的藥學載體。如果需要，片劑可以由標準的水成或非水成技術包衣。除上面提到的普通劑型外，控制釋放的方式和/或遞送裝置也可以用于給予本發明的化合物和組合物。
可以理解，當合適時候，出現在下面流程中所描述的化合物中存在的官能團可使用本領域技術人員可用的標準官能團轉化技術進行進一步地操作，以提供本發明中描述的所期望的化合物。
對于那些本領域熟練人員來說顯而易見的其它改變或修飾，屬于本發明的范圍和教導之內。除了在下面的權利要求所提出的外，本發明不受限制。
流程1 依照流程1，3-溴代苯甲酸1與肼基甲酸叔丁酯用HOBt(羥基苯并三唑)活化在適當的碳二亞胺如EDC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺]和二異丙基乙基胺(DIEA)存在下在二氯甲烷或THF中偶合，得到保護的酰肼2。有很多其它合適的方法來活化羧酸以形成偶合(參見March J.，Advanced OrganicChemistry，5th ed.，John Wiley & Sons，New York，pp.506-512(2001))。化合物2通過多種偶合反應能轉換成多種不對稱的聯苯中間體3。一種類型是Suzuki反應，其中溴代、碘代、或三氟甲磺酸酯化合物2與芳基硼酸在鈀催化劑如醋酸鈀存在下與三苯基磷和碳酸鈉水溶液一起在溶劑例如甲苯和助溶劑如正丙醇中反應。(參見Suzuki等，Chem.Rev.，95，2457，1995)。各種芳基硼酸可通過商業途徑購得，或通過將相應的芳基溴化物或碘化物轉換成其有機鋰衍生物[Baldwin，J.E.等，Tetrahedron Lett.39，707-710(1998)]，或格氏試劑繼之以三烷基硼酸酯處理[Li，J.J.等，J.Med.Chem，384570-4578(1995)和Piettre，S.R.等J.Med Chem.40，4208-4221(1997)]而方便地制得。芳基硼酸酯也可以作為芳基硼酸的替換品用于這些鈀催化的偶合反應中[Giroux，A.等，TetrahedronLett.，38，3841(1997)]。使用[Murata，M.等，J.Org.Chem.65164-168(2000)]所描述的方法，硼酸酯能容易地由芳基溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯類制得。化合物3的Boc保護基團用標準條件—在二氯甲烷中的三氟醋酸—脫除得到能用NaOH水溶液脫鹽的酰肼4的TFA鹽。
流程2 在流程2，描述了一種制備5-聯苯-3-取代的1，，2，4-三唑衍生物的方法(Francis等，Tetrahedron Lett.，28(43)，5133-5136，1987)。將酰肼4與取代的脒用堿例如甲醇鈉在甲醇中反應，得到中間體5，純粹加熱處理(無助溶劑)，得到三唑6。
流程3 在流程3，描述了一種制備5-聯苯-3-取代的-1，2，4-三唑衍生物的方法，其中取代可以是酯、酸、酰胺等。(Catarzi等，J.Med.Chem.，38，2196-2201，(1995))。酰肼4與乙酯基-S-甲基-硫代甲酰亞胺四氟硼酸鹽(carbethoxy-S-methyl-thioformimidium tetrafluoroborate)和三乙胺在二氯甲烷中反應得到草酰胺腙酯(oxamidrazonate)7，其環化成三唑酯8。試劑乙酯基-S-甲基-硫代甲酰亞胺四氟硼酸鹽由2-硫代草氨酸乙基酯與三甲基氧四氟硼酸鹽(參見上面的Catarzi et.al)在二氯甲烷中反應制得。只通過簡單地加熱，酯8與相應胺反應就可以轉化成各種酰胺，此例中為氨，在溶劑如甲醇中。
流程4 在流程4中，描述了一種制備未取代的3-三唑環體系的方法(Lin et.al，J.Org.Chem.，44(23)，4160-4165，1979)。3-溴代苯甲酸乙基酯10與流程1描述的芳基硼酸一起反應，得到聯苯酯11。酯11提供了一個經初步加工的能進一步被精細加工成化合物4及相關衍生物的在前面流程1-3中描述的聯苯中間體。在此流程4中，酯11在標準條件下被轉化成酰胺12。特別地，酯11水解為對應的酸，隨后在DMF中用羰基二咪唑(CDI)活化，接著以醋酸銨的形式加入氨得到酰胺12。加熱二甲基甲酰胺縮二甲醇中的酰胺12得到中間體13，其在醋酸中同肼一起加熱時，得到三唑14。
流程5 在流程5，三唑6與鹵代烷或三氟甲磺酸酯在溶劑如甲醇中，通過使用堿如甲醇鈉發生烷基化反應，得到互變異構產物15和15′的混合物。
流程6 在流程6中，三唑酯8在標準條件(氫氧化鈉，甲醇)下水解成酸16。酸16在流程1所描述的各種條件下可轉化為酰胺17。在這一變化中，酸16在二甲基甲酰胺(DMF)中用羰基二咪唑(CDI)活化，繼而加入胺得到酰胺17。
流程7 在流程7中，在非質子溶劑例如THF中，三唑酯8與硼氫化鋰和格氏試劑的混合物反應，可轉化為作為主要產物的仲醇18。可選擇地，酯8也能由幾種還原劑中的任何一種還原成伯醇20，還原劑包括氫化鋁鋰(LAH)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)和硼氫化鈉(NaBH4)。醇18或者20均能用各種方法進一步衍生化。在一個實例中，醇18可被各種氧化劑氧化成酮19，氧化劑包括鉻基試劑，和Swern型試劑(DMSO和草酰氯)。
流程8 如流程8所描述，在低溫的二氯甲烷中，醇18與二乙氨基三氟化硫(DAST)反應也能轉化成氟化物衍生物21。
流程9根據流程9，其中氨基用Boc基保護的溴化苯胺22和芳基硼酸如流程1所描述的被轉化成多種不對稱的聯苯中間體23。化合物23的Boc保護基如前所述的脫除，并通過在水中的亞硝酸鈉和HCl的標準化反應轉化成其重氮鹽。將化合物24加到甲醇和水的異氰基醋酸甲酯和醋酸鈉的混合物中，得到三唑酯25。然后使用流程1-7所述的方法，關鍵的中間體25能轉換成多種有用的衍生物。
流程10 流程10是上述流程1，4，9所述的實驗設計的一個變種，如流程1所述，含有硼酸基團或硼酸酯的Boc-保護的苯胺26與芳基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯轉化成多種不對稱的聯苯中間體23。
下面的參考例提供制備本發明的某些化合物的方法參考例1 3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑步驟A2-三氟甲氧基苯基硼酸 在-78℃，向攪拌的含2g(9.5mmol)1-溴-2-三氟甲氧基苯的28mL四氫呋喃(THF)溶液中，小心地加入5.9mL 1.7M的叔丁基鋰的己烷溶液(9.5mmol)。將此反應混合物在-78℃攪拌45分鐘。在-78℃，向此反應混合物加入2.58mL(11.1mmol)硼酸三異丙基酯，隨后將混合物在16小時內緩慢地升溫至室溫(RT)。反應混合物用水稀釋，并用2N NaOH溶液調堿性。然后用EtOAc洗滌混合物。水相部分用2N HCl溶液酸化，并在室溫攪拌1小時。反應混合物用EtOAc萃取，將有機物部分用水和飽和NaCl溶液(鹽水)洗滌，Na2SO4干燥并過濾。濾液濃縮得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H)。MS(M+H)206.9。
步驟B3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙基酯 在室溫下向溶于14.5mL甲苯的0.94g(4.58mmol)3-溴苯甲酸乙基酯的溶液中，加入0.25g(0.218mmol)的四(三苯基膦)鈀(0)、0.94g(4.58mmol)2-三氟甲氧基苯基硼酸、2.22mL(4.45mmol)的2M碳酸鈉水溶液和7mL乙醇。反應混合物加熱回流18小時。反應混和物冷卻并用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機部分，并用飽和的NaCl溶液(鹽水)洗滌，MgSO4干燥并過濾。濾液濃縮至油狀物，經色譜法(二氧化硅，連續用1％、5％、30％的乙酸乙酯∶己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)8.02(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.50-7.33(m，5H)，4.31(q，2H)，1.31(t，3H)。質譜(ESI)m/e(M+1)311.2。
步驟C3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸 將溶于12.5mL甲醇的0.3g(4.19mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙基酯與8.3mL(8.3mmol)的1N NaOH溶液在室溫下攪拌18小時。反應混合物濃縮并用1N HCl溶液調節pH值至2。混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有機部分經MgSO4干燥并過濾。濾液濃縮得到標題化合物為白色固體，不必進一步純化，備用。
步驟D3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺 向溶于17mL DMF的0.94g(3.36mmol)的3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸溶液中，加入0.55g(3.36mmol)羰基二咪唑(CDI)，反應在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加入2.6g(33.6mmol)醋酸銨，反應混和物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分層，有機部分用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，連續用30％、50％的乙酸乙酯∶己烷)純化得到標題化合物。質譜(ESI)m/e(M+1)282.2。
步驟E3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑 將溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇的0.137g(0.48mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺溶液，在120℃加熱2小時，在此時間里反應在真空中濃縮。向含有這種物質的2.3mL醋酸中加入0.028g(0.55mmol)水合肼，將反應混合物在90℃加熱2小時。然后將反應混合物濃縮并在EtOAc和飽和的NaHCO3溶液之間分層，將有機部分用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，連續用30∶1、9∶1、3∶1二氯甲烷∶丙酮)純化得到標題化合物。1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m，3H)，7.39(m，3H)。質譜(ESI)m/e(M+1)306.1。
參考例2
5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑步驟A3-溴代苯基羰基-(N-叔丁氧基羰基)酰肼 將溶于23mL二氯甲烷的1g(4.97mmol)3-溴苯甲酸、0.59g(4.52mmol)肼基甲酸叔丁酯、0.95g(4.97mmol)的EDC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、0.67g(4.97mmol)羥基苯并三唑(HOBt)和3.15mL(18.1mmol)二異丙基乙胺的溶液在室溫下攪拌18小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋并用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。溶液經MgSO4干燥，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，連續用30∶1、9∶1、3∶1二氯甲烷∶丙酮)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e(M)314.0，(M+2)316.0步驟B3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基酰肼 將溶于5mL甲苯和2.5mL正丙醇中的0.22g(1.07mmol)的2-三氟甲氧基苯基硼酸和0.32g(1.02mmol)的3-溴苯基羰基-N-叔丁氧基羰基酰肼溶液攪拌30分鐘。向此反應混合物中加入0.0007g(0.003mmol)醋酸鈀、0.0024g(0.009mmol)三苯基膦和0.61mL(1.2mmol)的2M碳酸鈉水溶液并將反應混和物回流加熱18小時。反應混和物冷卻并用乙酸乙酯EtOAc和水稀釋。有機部分經MgSO4干燥，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，連續用30∶1、9∶1二氯甲烷∶丙酮)純化，得到保護的酰肼，然后將其溶于2.1mL TFA和2.1mL CH2Cl2混合液中。將反應混合物攪拌2小時，此后濃縮，用CH2Cl2溶解并用1N NaOH溶液洗滌。有機部分經MgSO4干燥，過濾并將濾液濃縮，得到標題化合物，為白色固體。質譜(ESI)m/e(M+1)297.1。
步驟C5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑
向溶于1.1mL乙醇的0.093g(0.98mmol)的鹽酸乙脒溶液中加入0.22mL(0.98mmol)的甲醇鈉在甲醇中的25％溶液，將反應混合液攪拌30分鐘。此后過濾。向濾液中加入0.19g(0.66mmol)3-((2-三氟甲氧基)苯基)-溴代苯基酰肼，將反應混合物攪拌過夜。反應混合物濃縮并由色譜法(二氧化硅，連續用3％、10％、30％的甲醇∶二氯甲烷)純化，得到白色固體。加熱白色固體(凈相)至其熔化溫度30分鐘。反應冷卻至室溫，用CH2Cl2溶解并濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，連續用3％、10％甲醇∶二氯甲烷)純化，得到標題化合物，為白色固體。1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)8.00(s，1H)，7.93(m，1H)，7.49-7.34(m，6H)，2.41(s，3H)。質譜(ESI)m/e(M+1)320.5。
參考例3 3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-羧酰胺步驟A.N1-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲酰基-N2-草酰胺腙乙基酯 向溶于20mL CH2Cl2的0.45g(1.54mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-溴苯酰肼(實施例9，步驟B)的溶液中加入0.54g(2.3mmol)乙酯基-S-甲基硫代甲酰亞胺四氟硼酸鹽和0.43mL(3.08mmol)的三乙胺，反應在回流溫度下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮至固體。加入2mL CH2Cl2，過濾回收產生的固體產物。質譜(ESI)m/e(M+1)396.1。
步驟B.3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-羧酸5-乙基酯將固體N1-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲酰基-N2-草酰胺腙乙基酯(0.25g，0.616mmol)在油浴中加熱至其熔點以上20分鐘。冷至室溫后，殘余物用CH2Cl2溶解，濃縮得到黃色固體。經色譜法(二氧化硅，連續用10％、30％、50％的乙酸乙酯∶己烷)純化，得到白色固體。質譜(ESI)m/e(M+1)378.1。
步驟C.3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑5-羧酰胺將在試管中的溶于2mL甲醇的0.13g(0.34mmol)的3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-羧酸5-乙基酯溶液用氨飽和。密封試管，并將反應混合物在60℃加熱過夜。然后濃縮反應混合物，殘余物由色譜法(二氧化硅，連續用3％、10％、20％甲醇∶二氯甲烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)8.10(s，1H)，8.02(m，1H)，7.54-7.36(m，6H)。質譜(ESI)m/e(M+1)349.2。
參考例4 1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺步驟A.3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯胺 向溶于39mL甲苯的1.0g(3.93mmol)的2-三氟乙氧基溴苯(實施例2，步驟A)的溶液中，加入0.136g(0.118mmol)的四(三苯基膦)鈀(0)、0.56g(4.31mol)的3-氨基苯基硼酸、47mL(94.1mmol)的2M碳酸鈉溶液和8mL乙醇，將反應混合物在90℃下加熱22小時。反應混合物冷卻至室溫，在水和EtOAc之間分層。水部分用EtOAc萃取，合并的有機部分用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，4∶1的己烷∶乙酸乙酯)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e M+1 268.1.
步驟B.1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸甲基酯 在0℃，向溶于6mL 1N HCl溶液的0.923g(3.45mmol)的3-((2-三氟乙氧基)-苯基)苯胺(analine)的溶液中加入0.238g(3.45mmol)的亞硝酸鈉和1mL水，將反應混合物攪拌20分鐘，得到重氮鹽溶液。
在0℃，向溶于15mL甲醇和2mL水的0.27g(2.76mmol)異氰基醋酸甲酯的溶液中，加入1.8g(22.08mmol)的醋酸鈉。向此反應混合物中滴加重氮鹽溶液，并將反應混合物在0℃攪拌1小時。然后用甲醇稀釋反應混合物并濃縮。殘余物用EtOAc和0.5N HCl溶液稀釋。水層用EtOAc萃取，合并的有機部分用5％NaHCO3溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e M+1378.1。
步驟C.1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸 將含0.29g(0.769mmol)1-[3-((2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸甲基酯和2.2mL(2.2mmol)的1M NaOH的水溶液，在室溫下攪拌18小時。反應混合物濃縮。殘余物用水稀釋并用1N HCl溶液調pH至2-4。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機部分用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e M+1 363.9。
步驟D.1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺向溶于3.1mL DMF的0.225g(0.619mmol)的1-[3-((2-三氟乙氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸的溶液中，加入0.1g(0.19mmol)CDI，將反應混合物在室溫攪拌4小時。向反應混合物中加入0.477g(6.19mmol)醋酸銨并將反應混合物攪拌19小時。反應混和物用水和EtOAc稀釋，水層用EtOAc萃取，合并的有機部分用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，1∶1EtOAc∶己烷、1％甲醇∶CH2Cl2、10％甲醇∶CH2Cl2)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e M+1 363.1。
參考例5 1-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺步驟A.1-N-叔丁氧基羰基氨基-3-溴苯 將溶于300mL甲苯的10g(58.13mmol)的3-溴苯胺和15.2g(69.75mmol)的Boc2O的溶液在70℃下加熱過夜。將反應混合物濃縮并用EtOAc和0.5N HCl溶液稀釋。將有機部分用0.5N HCl和鹽水洗滌。Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(連續用己烷、9∶1己烷∶EtOAc)純化，得到標題化合物。
步驟B.1-N-叔丁氧基羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺 根據參考例4，步驟A所述的步驟，1-N-叔丁氧基羰基氨基-3-溴苯與2-三氟甲氧基苯基硼酸進行偶合。
步驟C.3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺
將溶于7mL TFA和7mL CH2Cl2的0.977g(2.77mmol)的1-N-叔丁氧基羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺的溶液，在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合液，殘余物用1N NaOH溶液和EtOAc稀釋。有機液部分用1N NaOH和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e M+1254.1。
步驟D.1-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺標題化合物是按照參考例4中所述的步驟，由3-((2-三氟甲氧基)苯基)苯胺制備的。質譜(ESI)m/e M+1 349.1。
下面的實施例是根據前面所述的步驟制備的，用來闡述本發明，并不以任何方式來限制本發明的范圍。
實施例1 5-[6-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)431.1。
實施例2 5-[5-氟-2′-(三氟甲氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)367.0。
實施例3 5-[5-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)431.0。
實施例4 5-[4′-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M1)431.0。
實施例5 5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)431.1。
實施例6
5-[2-氟-2′-(三氟甲氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)367.0。
實施例7 5-[6-氟-2′-(乙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)381.1。
實施例8 5-[2，6-二氟-2′-(三氟甲氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)385.0。
實施例9 5-[2′，6-二(三氟甲氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)432.9。
實施例10 5-[5′，6-二氟-2′-(三氟甲氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)384.9。
實施例11 5-[2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)413.2。
實施例12 5-[2，6-二氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
實施例13
5-[2，5′，6-三氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
實施例14 5-[5，6-二氟-2′-(三氟甲氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)385.0。
實施例15 5-[5，6-二氟-2′-(，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
實施例16 5-[5，5′，6-三氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
實施例17 5-[6-氟-2′-(烯丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)339.1。
實施例18 5-[5′-氟-2′-(烯丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)339.2。
實施例19 5-[6-氟-2′-(正丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)341.1。
實施例20
5-[5′-氟2′-(正丙氧基)聯苯3-基]2H-1，2，4-三唑3-羧酰胺。
實施例21 1-[6-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)430.9。
實施例22 1-[2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)413.0。
實施例23 1-[5′氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)431.0。
實施例24 5-[2′-(苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4三唑-3-羧酰胺步驟A.5-[3-溴苯基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯 標題化合物是按照參考例3所述的步驟由3-溴代苯甲酸乙基酯制備的。
步驟B.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基-]-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯 向溶于15mL THF的0.79g(19.8mmol)氫化鈉(60％，油中)的0℃混合物中，滴加溶于80mL THF的5.31g(18mmol)的5-[3-溴苯基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯的溶液。室溫下攪拌10分鐘后，將反應混合物冷卻到0℃，并向其中滴加3g(18mmol)三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物(SEM-Cl)。攪拌2小時后，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機部分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，10-25％梯度)純化，得到標題化合物，為2種位置異構體(regiosiomer)的混合物。
步驟C.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
將溶于10mL含2N氨的甲醇溶液中的4.39g(10.3mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯的溶液，在60℃下攪拌過夜。然后將反應混和物濃縮，得到標題化合物。
步驟D.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-頻哪醇硼烷基(pinicolboranyl)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 向溶于150mL DMSO的7.1g(17.9mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和9.1g(35.8mmol)頻哪醇硼(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環戊烷的混合物中，在室溫下加入7g(71.5mmol)醋酸鉀，反應在40℃、氮氣下攪拌15分鐘。向反應混合物中加入2.92g(3.58mmol)的PdCl2(dppf)，將反應混合物在95-100℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻，在EtOAc和水之間分層。將有機部分用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，0-25％梯度)純化，得到標題化合物。
步驟E.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 向溶于1.5mL甲苯和0.5mL乙醇中的0.0385g(0.082mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-(頻哪醇硼烷基)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、0.0297g(0.128mmol)的2-溴聯苯、0.128mL(0.255mmol)2M的碳酸鈉溶液的混合物中，加入0.013g(0.011mmol)Pd(PPh3)4，將反應混合物在100℃攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分層。將有機部分用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，0～50％梯度)純化，得到標題化合物。
步驟F.5-[2′-(苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 將在3mL乙腈中的0.035g的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和在水中的9mL 50％HF溶液的混合物，在室溫下攪拌6小時。將反應混和物濃縮，殘余物由色譜法(二氧化硅，CH3OH∶CH2Cl20-5％梯度)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e(M+1)341.2。
實施例25 5-[2′-(2-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺標題化合物是按照實施例24中所述的步驟制備的。按照實施例24中步驟D所述的方法，2′-氟-2-溴聯苯是由2-氟苯基硼酸和2-溴碘苯制備的。質譜(ESI)m/e(M+1)359.2。
下列實施例26到33是按照實施例24和25中所述的方法制備的。
實施例26
5-[2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)359.2。
實施例27 5-[2′-(4-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)359.2。
實施例28 5-[6-氟-2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)377.2。
實施例29
5-[5′-氟-2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)377.2。
實施例30 5-[3′，5′-二氟-2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)395.03。
實施例31 5-[6-氟-5′-氟-2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)395.23。
實施例32
5-[6-氟-3′，5′-二氟-2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)413.16。
實施例33 5-[6-氟-4′-氟-2′-(3-氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)395.23。
實施例34 5-[2′-(2-三氟甲基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺步驟A.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(溴)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 標題化合物是按照實施例24步驟E所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-(頻哪醇硼烷基)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(實施例24，步驟D)和2-溴碘苯制備的。
步驟B.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(2-三氟甲基苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 標題化合物是按照前面實施例所述的Suzuki條件，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(溴)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和2-三氟甲基苯基硼酸制備的。
步驟C.5-[2′-(三氟甲基苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰標題化合物是按照實施例24步驟F所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2-(2-三氟甲基苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺制備的。
質譜(ESI)m/e(M+1)408.98。
下面的實施例35到42是按照實施例24和34所述的方法制備的。
實施例35 5-[2′-(3-三氟甲基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)408.98。
實施例36
5-[2′-(4-三氟甲基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)408.98。
實施例37 5-[2′-(2-三氟甲氧基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)424.9。
實施例38 5-[2′-(3-三氟甲氧基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)425.2。
實施例39
5-[2′-(4-三氟甲氧基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)425.3。
實施例40 5-[2′-(3-甲酯基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)367.2(M-OCH3)。
實施例41 5-[2′-(4-甲酯基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)367.2(M-OCH3)。
實施例42
5-[2′-(2-氟-4-三氟甲基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)427.1。
實施例43 5-[2′-(3，5-二氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)377.2。
實施例44 5-[2′-(2，5-二氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)377.18。
實施例45
5-[2′-(2，4-二氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜ESI)m/e(M+1)377.18。
實施例46 5-[2′-(3，4-二氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)377.0。
實施例47 5-[2′-(3，4，5-三氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)396.15。
實施例48
5-[2′-(2，3，4-三氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)396.2。
實施例49 5-[2′-(3-二甲氨基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)384.3。
實施例50 5-[2′-(4-二甲氨基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)383.9。
實施例51
5-[2′-(3-氰基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)366.18。
實施例52 5-[2′-(3-吡唑-1-基)苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)408.17。
實施例53 5-[6-氟-2′-(4-二甲氨基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺步驟A.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴-6-氟苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 標題化合物是按照實施例24所述的方法制備。
步驟B.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(羥基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 標題化合物是按照實施例24步驟E所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-(頻哪醇硼烷基)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(實施例24，步驟D)和2-溴碘苯制備的。
步驟C.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(三氟甲磺酰氧基苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 向溶于10mL乙腈的0.2g(0.467mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(羥基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和0.106mL(0.61mmol)的二異丙基乙胺的溶液中，在0℃下加入0.217g(0.61mmol)N-苯基三氟甲磺酰胺，將反應混合液在室溫下攪拌18小時。反應混合物濃縮，殘余物由色譜法(二氧化硅，CH3OH∶CH2Cl2、0-6％梯度然后6％CH3OH∶CH2Cl)純化。
步驟D.5-[6-氟-2′-(4-二甲氨基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 標題化合物的制備首先是在標準的Suzuki偶合條件下，由三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(三氟甲基苯基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺與4-二甲氨基苯基硼酸偶合，然后如實施例24步驟F所述脫除三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保護基。質譜(ESI)m/e(M+1)402。
下列實施例54到56是按照實施例53所述的方法制備的。
實施例54 5-[6-氟-2′-(4-三氟甲氧基苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)443.0。
實施例55 5-[6-氟-2′-(3，5-二氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)395.18。
實施例56 5-[6-氟-2′-(3，4，5-三氟苯基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)412.8。
實施例57 5-[6-氟-5′-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)481.2。
實施例58 5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)481.4。
實施例59 5-[6-氟-2′-(正丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)355.3。
實施例60
5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸向溶于1.4mL甲醇的0.1g(0.196mmol)的5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯(根據參考例3步驟B所述的方法制備)的溶液中，加入0.59mL(0.59mmol)的1N NaOH水溶液，將反應混合物在室溫下攪拌23小時。用1N HCl溶液將反應混合物的pH調節到pH＝4-5，用EtOAc萃取混合物。將有機部分干燥(Na2SO4)、過濾并將濾液濃縮。殘余物由色譜法(二氧化硅，CH2Cl2∶丙酮9∶1，然后用CH3OH∶CH2Cl21到10％線性梯度)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/e(M+1)482.1。
下列實施例61-63是根據參考例3步驟B所述的方法制備的。
實施例61 5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，質譜(ESI)m/e(M+1)432.1。
實施例62 5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，質譜(ESI)m/e(M+1)482.3。
實施例63 5-[6-氟-2′-(正丁氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，質譜(ESI)m/e(M+1)356.2。
下列實施例64到65是根據參考例53所述的方法制備的。
實施例64 5-[2′-(4-氟苯甲氧基)聯苯-3-基]2氫-1，2，4-三唑-3-羧酰胺步驟A.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(4-氟芐氧基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 向溶于4mL DMSO的0.05g(0.122mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(羥基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(按照實施例53所述的方法制備)的溶液中，加入0.16g(0.488mmol)碳酸銫，將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物中加入0.025mL(0.244mmol)4-氟芐基溴，將反應混合物在80℃加熱18小時。讓反應混合物在水和EtOAc之間分層。有機部分用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。濾液濃縮，殘余物由色譜法(二氧化硅，EtOAc∶己烷3∶10)純化，得到標題化合物。
步驟B.5-[2′-(4-氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺標題化合物是按照前面所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(4-氟芐氧基)聯苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺制備的。質譜(ESI)m/e(M+1)389.21。
下列實施例65到72是根據參考例64所述的方法制備的。
實施例65 5-[6-氟-2′-(2，4，5-三氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)443.31。
實施例66 5-[6-氟-2′-(2，4-二氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)425.35。
實施例67
5-[6-氟-2′-(2，5-二氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)425.35。
實施例68 5-[2′-(2，4，5-三氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)424.91。
實施例69 5-[2′-(2，5-二氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)406.99。
實施例70 5-[2′-(2，4-二氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)407.16。
實施例71 5-[2′-(2-氟芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)389.21。
實施例72 5-[2′-(芐氧基)聯苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，質譜(ESI)m/e(M+1)371.0。
權利要求
1.式(I)或(II)所表示的化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中R1是(a)氫，(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基，其各自任選地被一個或多個下列取代基取代NRaRb、COOH、CONRaRb，或(c)-C(＝)Ra、COORa、CONRaRb；Ra是(a)氫，(b)C1-C6-烷基，其任選地被一個或多個鹵素或CF3取代，或(c)CF3；Rb是(a)氫，或(b)C1-C6-烷基，其任選地被一個或多個鹵素或CF3取代，或(c)CF3；R2是氫或C1-4烷基；R3和R4各自獨立地是(a)氫，(b)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(c)鹵素，或(d)-C1-C6烷基，其任選地被一個或多個鹵素或CF3取代；和R5，R6和R7各自獨立地是(a)氫，(b)-O-C1-C6-烷基，-O-C1-C6烯基，-O-C1-C6-炔基，其各自任選地被一個或多個鹵素或CF3取代，(c)-C0-C4-烷基C1-C4-全氟烷基，或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(d)-O-苯基，或-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基任選地被1-3個選自i)鹵素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)CF3、v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，ix)和x)-C1-10烷基的取代基取代，其中一個或多個烷基碳能被-NRa，C(O)-O-，或-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-置換，或(e)鹵素，-ORa，或苯基，其中苯基任選地被1-3個選自i)鹵素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)CF3，v)吡唑基，vi)-ORa，vii)-NRaRb，viii)-C0-4烷基-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，和x)-C1-10烷基的取代基取代，其中一個或多個烷基碳能被-NRa，C(O)-O-，或-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-置換。
2.化學式(I)描述的權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5不是氫并且R5連接在鄰位。
3.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烷基。
4.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的苯基。
5.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-O-C1-C4烷基-苯基，其中苯基是任選地取代的。
6.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6烯基。
7.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是鹵素。
8.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是鹵素。
9.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4是鹵素。
10.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3，R4和R6是鹵素。
11.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基。
12.化學式(II)描述的權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5不是氫并且R5連接在鄰位。
13.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烷基。
14.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的苯基。
15.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基是任選地取代的。
16.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烯基。
17.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是鹵素。
18.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是鹵素。
19.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4是鹵素。
20.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3，R4和R6是鹵素。
21.權利要求12的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基。
22.式(III)所表示的化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中R1-R7各自是如權利要求1所定義的。
23.權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5不是氫并且R5連接在鄰位。
24.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6烷基。
25.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的苯基。
26.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基是任選地取代的。
27.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是任選地取代的-O-C1-C6-烯基。
28.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是鹵素。
29.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是鹵素。
30.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4是鹵素。
31.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3，R4和R6是鹵素。
32.權利要求23的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基。
33.下式化合物
34.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
35.根據權利要求34的藥物組合物，進一步包含第二類治療劑，其選自由i)阿片劑激動劑、ii)阿片劑拮抗劑、iii)鈣通道拮抗劑、iv)5HT受體激動劑、v)5HT受體拮抗劑、vi)鈉通道拮抗劑、vii)NMDA受體激動劑、viii)NMDA受體拮抗劑、ix)COX-2選擇性抑制劑、x)NK1拮抗劑、xi)非甾體抗炎藥、xii)選擇性血清素再攝取抑制劑、xiii)選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、xiv)三環抗抑郁藥、xv)去甲腎上腺素調節劑、xvi)鋰、xvii)丙戊酸鹽、和xviii)加巴噴丁組成的集團。
36.一種治療或預防疼痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
37.一種治療或預防慢性、內臟、炎性的和/或神經性的疼痛綜合征的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
38.一種治療或預防因創傷性神經損傷、神經壓迫或陷夾、皰疹后神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、癌癥和/或化療引起的或與之相關的疼痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
39.一種治療或預防慢性腰背痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
40.一種治療或預防幻肢痛的方法，包含給予需要的患者治療有效劑量或預防有效劑量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
41.一種治療或預防HIV引起的和HIV治療引起的神經病、慢性骨盆痛、神經瘤痛、復雜的區域性疼痛綜合征、慢性關節炎痛和/或相關的神經痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
42.一種給予局部麻醉的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
43.一種治療或預防腸易激惹綜合癥和/或克羅恩氏病的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
44.一種治療或預防癲癇和/或部分性與全面性強直性發作的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
45.一種在因中風或神經創傷引起的缺血性病況下進行神經保護的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
46.一種治療或預防多發性硬化癥的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
47.一種治療或預防雙相性精神障礙的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
48.一種治療或預防快速性心律失常的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
49.一種治療或預防偏頭痛、頭痛和/或偏頭痛性頭痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
50.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
51.根據權利要求49的藥物組合物，進一步包含第二種治療劑，選自由i)阿片劑激動劑、ii)阿片劑拮抗劑、iii)鈣通道拮抗劑、iv)5HT受體激動劑、v)5HT受體拮抗劑、vi)鈉通道拮抗劑、vii)NMDA受體激動劑、viii)NMDA受體拮抗劑、ix)COX-2選擇性抑制劑、x)NK1拮抗劑、xi)非甾體抗炎藥、xii)選擇性血清素再攝取抑制劑、xiii)選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、xiv)三環抗抑郁藥、xv)去甲腎上腺素調節劑、xvi)鋰、xvii)丙戊酸鹽、和xviii)加巴噴丁組成的集團。
52.一種治療或預防疼痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
53.一種治療或預防慢性的、內臟的、炎性和/或神經性疼痛綜合征的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
54.一種治療或預防因創傷性神經損傷、神經壓迫或陷夾、皰疹后神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、癌癥和/化療引起的疼痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
55.一種治療或預防慢性腰背痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
56.一種治療或預防幻肢痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
57.一種治療或預防HIV引起的和HIV治療引起的神經病、慢性骨盆痛、神經瘤痛、復雜的區域性疼痛綜合征、慢性關節炎痛和/或相關的神經痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
58.一種給予局部麻醉的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
59.一種治療或預防腸易激惹綜合癥和/或克羅恩氏病的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
60.一種治療或預防癲癇和/或部分性與全面性強直性發作的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
61.一種在因中風或神經創傷引起的缺血性病況下進行神經保護的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
62.一種治療或預防多發性硬化癥的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
63.一種治療或預防雙相性精神障礙的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
64.一種治療或預防快速性心律失常的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
65.一種治療或預防偏頭痛、頭痛和/或偏頭痛性頭痛的方法，包含給予需要的患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求22的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
式I、II或III表示的取代的三唑化合物或其藥學上可接受的鹽。藥物組合物包含單用或與一或多種其它的治療活性化合物聯用的治療有效量的本發明化合物，和藥學上可接受的載體。治療與鈉通道活性相關或由鈉通道活性引起的疾病的方法，包含給予單用或與一或多種其它的治療活性化合物聯用的有效量的本發明化合物，所述疾病包括，例如急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、炎性痛、神經性疼痛、偏頭痛、頭痛、偏頭痛性頭痛、癲癇、腸易激惹綜合征、糖尿病性神經病、多發性硬化癥、躁狂憂郁和雙相性精神障礙。給予局部麻醉的方法，包含給予單用或與一或多種其它的治療活性化合物聯用的有效量的本發明化合物，和藥學上可接受的載體。
文檔編號A61K31/4196GK1922156SQ200480032935
公開日2007年2月28日 申請日期2004年11月5日 優先權日2003年11月10日
發明者樸玟, P·K·查克拉瓦蒂, 周碧珊, E·貢扎萊斯, 王鉉沃, B·帕盧基, W·H·帕森斯, R·西斯科, M·H·費希爾 申請人:默克公司