專利名稱：包含n－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1,3,4－噁二唑－ 2－基]苯基 ...的制作方法
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本發明涉及包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽(在下文中稱為“化合物(I)”)和黃體生成素釋放激素類似物(在下文中稱為LHRH類似物)的聯合藥物。本發明還涉及包含化合物(I)和二膦酸衍生物(在下文中稱為二膦酸鹽)的聯合藥物以及包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽的聯合藥物。
這些聯合藥物用于治療或預防癌癥。本發明也涉及包含這些聯合藥物的藥用組合物及其在制備用于治療或預防癌癥尤其是前列腺癌的藥物中的用途。
癌癥在全世界影響估計1,000萬人。該數字包括發病人數、患病人數和死亡人數。亞洲報告了超過440萬癌癥病例，包括東亞的250萬例，亞洲的癌癥發病率為全世界最高。比較起來，歐洲有280萬例，北美洲有140萬例，非洲有62.7萬例。
例如在英國和美國，超過三分之一的人會在其生命中某一時間罹患癌癥。估計在美國癌癥的死亡率為一年約600,000，每四名患者中約一名死亡，在所有死亡百分比中僅次于心臟病，在1-14歲年齡段兒童的致死原因中僅次于意外事故。據估計，目前美國每年新增約138萬癌癥病例，不包括約90萬非黑色素(基底細胞和鱗狀上皮細胞)皮膚癌病例。
癌癥在英國也是主要的發病原因，1997年登記了將近26萬新病例(除非黑素瘤皮膚癌外)。癌癥為主要影響老年人的疾病，65％的病例發生在超過65歲的老年人中。十九世紀中期以來，由于英國的平均預期壽命幾乎翻倍，有癌癥危險的人數也有所增長。由其他死亡原因如心臟病導致的死亡率在近年已有所下降，而由癌癥導致的死亡率仍相對保持穩定。結果為三分之一的人會在其一生內診斷患有癌癥，四分之一的人會因癌癥而死亡。75歲以下的人中，癌癥的死亡率超過循環系統疾病包括缺血性心臟病和中風的死亡率。在2000年，有151,200人因癌癥而死亡。其中超過五分之一(22％)的人死于肺癌，四分之一(26％)的人死于大腸癌、乳腺癌和前列腺癌。
某些類型癌癥(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)的發生率和死亡率在全世界有廣泛的地域性差異，這歸因于種族、文化以及尤其是環境的影響。在英國和美國有超過200種不同類型的癌癥，但肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌四種主要類型超過所有診斷病例的一半。前列腺癌在全球男性中為第四大最常見的惡性腫瘤，每年新增診斷病例估計400,000例，占所有新增癌癥病例的3.9％。
目前用于治療癌癥的可選方法包括手術切除、外部光束放射療法和/或全身化學療法。這些方法對某些形式的癌癥部分成功，但對其他癌癥不成功。這顯然需要新的治療方法。
最近，已確定內皮素A受體拮抗劑在癌癥治療中可能有價值(Cancer Research，56，663-668，1996年2月15日，和Nature Medicine，第1卷，第9期，1999年9月，944-949)。
內皮素為內源性21氨基酸肽類，包含三種同種型內皮素-1、內皮素-2和內皮素-3。內皮素通過內皮肽轉化酶使它們相應前內皮素的Trp21-Val22鍵斷裂而形成。其中內皮素為已知的最有效血管收縮藥。它們顯示出廣泛的其他活性，包括刺激細胞增殖和有絲分裂、抑制細胞凋亡、滲出和趨化性，它們也與許多其他血管活性藥物相互作用。
內皮素從廣泛的組織和細胞源釋放，包括血管內皮、血管平滑肌、腎臟、肝臟、子宮、氣道、腸和白細胞。經氧不足、切變應力、物理性損傷和廣泛的激素及細胞因子可刺激內皮素釋放。已在許多人的疾病包括癌癥中發現增高的內皮素水平。
LHRH為十肽，在對神經和/或化學刺激的應答中通過下丘腦分泌進入垂體門脈循環，促使腦垂體生物合成并釋放黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)。LHRH也可以稱為其他名稱促性腺激素釋放激素(GnRH)、促性腺素釋放素、FSH釋放激素(FSH RH)和LH/FSH釋放因子(LH/FSH RF)。
早已認識到生殖腺雄激素在傳播和維持前列腺癌生長中的作用(Huggins C，Hodges CV.Cancer Res 1941；1293)。LHRH在調節LH和FSH的功能(通過調節它們的水平)中起重要作用，因此在調節兩性生殖腺類固醇水平中起作用，包括性激素孕酮、雌激素和雄激素。在WO 97/14697中可發現關于LHRH的更多討論，該專利的公開內容通過引用結合到本文中。
一般用藥物和手術閹割治療前列腺癌，通常用LHRH類似物誘導藥物刪除以治療早期和晚期前列腺癌患者。已證明它們在治療某些需要抑制LH/FSH釋放的病癥中有效。尤其已證明基于LHRH的療法在子宮內膜異位、子宮纖維瘤(uterine fibroids)、多囊性卵巢病、性早熟和幾種生殖腺類固醇依賴性瘤形成；最特別是前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的治療中有效。LHRH類似物也已用于各種輔助受精技術并已作為可能的男性和女性避孕藥進行了研究。它們也顯示在治療垂體促性腺激素腺瘤、睡眠障礙如睡眠呼吸暫停、過敏性腸綜合征、經前期綜合癥、良性前列腺增生、多毛癥、作為生長激素不足兒童的生長激素治療助劑以及狼瘡鼠模型中可能有效。
二膦酸鹽為二膦酸衍生物，能夠調節人的金屬陽離子含量(尤其是鈣的含量)。它們尤其對溫血動物的鈣代謝有顯著的調節作用。因此它們可用于治療與這些陽離子的含量和循環相關的疾病尤其是延遲骨脫鈣。更具體地講，它們在大鼠中顯著抑制骨再吸收，如在ActaEndrocinol.78，613-24(1975)中描述的實驗方法中所證明。
在過去十年二膦酸鹽的臨床應用已顯著增長。這些化合物最常見的適應征為骨質疏松癥，但它們在溶骨性骨病的應用迅速增加。1995年FDA批準帕米膦酸鹽用于治療患有骨髓瘤的血鈣正常患者。1996年他們頒發了用于轉移性乳腺癌的溶骨性損害患者的新批準，從而促進帕米膦酸鹽在腫瘤轉移至骨的患者中的廣泛應用。盡管知道并充分證明二膦酸鹽對破骨細胞介導骨再吸收的作用已有多年，但是其抑制的確切機制仍沒有完全明確。
本發明人意外地發現i)化合物(I)和LHRH類似物的聯合使用；或ii)化合物(I)和二膦酸鹽的聯合使用；或iii)化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽的聯合使用；在癌癥的治療中可有特別的益處。
因此根據本發明，提供包含化合物(I)和LHRH類似物的聯合藥物。
根據本發明的再一方面，提供包含化合物(I)和二膦酸鹽的聯合藥物。
根據本發明的再一方面，提供包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽的聯合藥物。
應理解本文中使用的術語“LHRH類似物”指起LHRH受體激動劑或拮抗劑作用的任何化合物或其藥學上可接受的鹽，包括小分子和肽，它們或者通過與LHRH結合位點相互作用，或者通過變構機制即作用于不同于LHRH結合位點的LHRH受體位置而發揮作用。在本發明的一方面，“LHRH類似物”指LHRH拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。在本發明的一方面，“LHRH類似物”指LHRH激動劑或其藥學上可接受的鹽。在本發明的再一方面，“LHRH類似物”指LHRH拮抗劑或其藥學上可接受的鹽與LHRH激動劑或其藥學上可接受的鹽的組合。
“二膦酸鹽”為能夠調節人類金屬陽離子含量(尤其是鈣含量)的化合物或其藥學上可接受的鹽，并為含有兩個碳磷鍵的化合物。為了進一步說明術語“二膦酸鹽”，讀者可參見Endocrine Reviews，1998，19(1)80-100，其內容通過引用結合到本文中。
當本文中使用術語“聯合藥物(combination)”、“聯合”時，應理解指同時、分別或序貫給藥。在本發明的一方面，“聯合藥物”指同時給藥。在本發明的另一方面，“聯合藥物”指分別給藥。在本發明的再一方面，“聯合藥物”指序貫給藥。當序貫或分別給藥時，延遲給予第二個成分不應如失去該聯合藥物協同作用的益處。
一方面，涉及到化合物或其藥學上可接受的鹽時，僅指化合物。另一方面，指化合物的藥學上可接受的鹽。
當涉及癌癥時，具體地講指食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因氏瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腦癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。更具體地講指前列腺癌。另外，更具體地講指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌和/或乳腺癌。另外，更具體地講指SCLC。另外，更具體地講指NSCLC。另外，更具體地講指結腸直腸癌。另外，更具體地講指卵巢癌。另外，更具體地講指乳腺癌。此外，更具體地講指膀胱癌、食管癌、胃癌(gastric cancer)、黑素瘤、宮頸癌和/或腎癌。另外，指子宮內膜癌、肝癌、胃癌(stomach cancer)、甲狀腺癌、直腸癌和/或腦癌。在本發明的另一方面，癌癥不是黑素瘤。在本發明的另一個實施方案中，具體地講癌癥處于轉移狀態，更具體地講癌癥發生骨轉移。在本發明的再一個實施方案中，具體地講癌癥處于轉移狀態，更具體地講癌癥發生皮膚轉移。在本發明的再一個實施方案中，具體地講癌癥處于轉移狀態，更具體地講癌癥發生淋巴轉移。在本發明的再一個實施方案中，癌癥處于非轉移狀態。
當涉及癌癥的治療時，特別地是治療表達內皮素A的癌性腫瘤。該治療根據一種或多種以下因素響應范圍、響應速度、疾病發展時間和存活率。還預期化合物(I)與具體LHRH類似物的聯合使用對預防溫血動物如人的癌癥發作將有有利作用。
具有LHRH類似物活性的具體化合物或其藥學上可接受的鹽包括Azaline B、A-198401、A-75998、A-76154、A-84861、阿巴瑞克、AN-152、AN-207、安泰得(Antide)、阿伏瑞林、西曲瑞克、D-21775、D-23487、D-26344、D-63153、D-85108、degarelix、地洛瑞林、地肽瑞里、FE200486、加尼瑞克、gonadimmune、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙立德、亮丙瑞林、metarelin、那法瑞林、NBI-42902(Neurocrine)、Org-30850、PH-45(Pherin公司)、PTL-03001、雷莫瑞克、RWJ-47428-021、SPD-424、surfagon、T-66(Matrix Therapeutics Ltd)、TAK-013、TAK-810、替維瑞克、醋酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、vomeropherin或ZK-157348。
具體的LHRH類似物為肽或肽衍生物。
具體的LHRH激動劑的實例包括但不限于i)布舍瑞林(美國專利4 024 248)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3ii)曲普瑞林(美國專利4 010 125)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2iii)亮丙瑞林(美國專利4 005 063)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3iv)戈舍瑞林(美國專利4 100 274)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2v)地洛瑞林(美國專利4 659 695)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2vi)組氨瑞林(histerelin)(美國專利4 244 946)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3vii)阿伏瑞林(US 5 668 254)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3viii)那法瑞林(美國專利4 234 571)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3；黃體瑞林、cystorelin、戈那瑞林或地肽瑞里。
具體地講，LHRH激動劑選自亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林。更具體地講，LHRH激動劑為戈舍瑞林。
合適的LHRH拮抗劑的實例包括但不限于安泰得、阿巴瑞克、antarelix、西曲瑞克、柳氮磺吡啶、加尼瑞克和美國專利5 470 947(Folkers)、5 413 990和5 300 492(Haviv)、5 371 070(Koerber)、5 296 468(Hoeger)、5 171 635(Janaky)、5 003 011和4 431 635(Coy)、4 992 421(De)、4 801 577(Nestor)以及4 851 385、4 689 396和5 843 901(Roeske)中公開的那些拮抗劑。
合適的LHRH拮抗劑的更多實例包括但不限于WO 02/066477、WO 02066478、WO 02/066459、WO 02/092565、PCT/GB03/003603和PCT/GB03/003606中描述的化合物，在這些申請中描述的化合物，尤其是權力要求1的化合物和指定的實例通過引用而結合到本文中。
本發明中使用的具體二膦酸鹽選自替魯膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸、氯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、米諾膦酸、奧帕膦酸、TRK 530、CGP 47072、氯膦酸鈣或EB 1053。本發明使用的其他具體二膦酸鹽選自依替膦酸、PNU-91638、NE-21650、NE-58025、NE-10790或NE-10446。
本發明的具體聯合藥物包括·化合物(I)和亮丙瑞林或其藥學上可接受的鹽；·化合物(I)和戈舍瑞林或其藥學上可接受的鹽；·化合物(I)和阿巴瑞克或其藥學上可接受的鹽；·化合物(I)和西曲瑞克或其藥學上可接受的鹽；·化合物(I)和利塞膦酸或其藥學上可接受的鹽；·化合物(I)和唑來膦酸或其藥學上可接受的鹽；·化合物(I)和氯膦酸或其藥學上可接受的鹽；和·化合物(I)和帕米膦酸或其藥學上可接受的鹽。
·化合物(I)和阿侖膦酸或其藥學上可接受的鹽。
合適的藥學上可接受的鹽包括，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽，以及由提供生理上可接受陽離子的有機堿形成的鹽，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽和嗎啉鹽。另外，對于那些足夠堿性的化合物，合適的藥學上可接受的鹽包括與氫鹵酸、硫酸、磷酸形成的藥學上可接受的酸加成鹽和與有機酸如檸檬酸、馬來酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的藥學上可接受的酸加成鹽。或者，化合物可以兩性離子的形式存在。
因此根據本發明，提供用作藥物的包含化合物(I)和LHRH類似物的組合。
因此根據本發明，提供用作藥物的包含化合物(I)和二膦酸鹽的組合。
因此根據本發明，提供用作藥物的包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽的組合。
根據本發明的再一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含化合物(I)和LHRH類似物及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含化合物(I)和二膦酸鹽及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供一種聯合藥物，該聯合藥物包含含化合物(I)及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物，與含LHRH類似物及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
根據本發明的再一方面，提供一種聯合藥物，該聯合藥物包含含化合物(I)及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物，與含二膦酸鹽及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
根據本發明的再一方面，提供一種聯合藥物，該聯合藥物包含含化合物(I)及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物，與含LHRH類似物及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體和二膦酸鹽及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
因此根據本發明，提供治療需要該治療的溫血動物如人的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的化合物(I)與有效量的LHRH類似物的聯合藥物。
因此根據本發明，提供治療需要該治療的溫血動物如人的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的化合物(I)與有效量的二膦酸鹽的聯合藥物。
因此根據本發明，提供治療需要該治療的溫血動物如人的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的化合物(I)與有效量的LHRH類似物和有效量的二膦酸鹽的聯合藥物。
為了避免疑惑，應理解所指的治療癌癥也指預防轉移和治療轉移瘤，即癌擴散。因此，本發明的聯合藥物可用于治療沒有轉移的患者，以終止轉移的發生或延長轉移發生之前的時間，以及治療已有轉移的患者以治療轉移瘤本身。而且，治療癌癥也指治療已確定的一種或多種原發性腫瘤和發展中的一種或多種原發性腫瘤。在本發明的一方面，癌癥的治療涉及預防轉移。在本發明的另一方面，癌癥的治療涉及治療轉移瘤。在本發明的另一方面，治療癌癥涉及治療已確定的一種或多種原發性腫瘤或發展中的一種或多種原發性腫瘤。在本文中，治療癌癥也指預防癌癥本身。
此外，治療癌癥也指在溫血動物中產生抗血管生成的效果。
根據本發明的再一方面，提供包含化合物(I)和LHRH類似物的藥劑盒，任選附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供包含化合物(I)和二膦酸鹽的藥劑盒，任選附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽的藥劑盒，任選附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含
a)第一單位劑型的化合物(I)；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器；并任選d)附使用說明書。
化合物(I)的單位劑型實例可為經口給藥的片劑，見本文下面的描述。LHRH類似物的單位劑型實例可為LHRH激動劑的延長釋放制劑(見下文)或LHRH拮抗劑的延長釋放制劑或片劑(見下文)。
根據本發明的再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)；b)第二單位劑型的二膦酸鹽；和c)包含所述第一和第二劑型的容器；并任選d)附使用說明書。
二膦酸鹽的單位劑型實例可為經口給藥的片劑，見下文。
根據本發明的再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)第三單位劑型的二膦酸鹽；和d)包含所述第一、第二和第三劑型的容器；并任選e)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器；并任選d)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；
b)第二單位劑型的二膦酸鹽；和c)包含所述第一和第二劑型的容器；并任選d)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)第三單位劑型的二膦酸鹽；和d)包含所述第一、第二和第三劑型的容器；并任選e)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥用組合物，所述組合物包含化合物(I)和LHRH類似物以及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥用組合物，所述組合物包含化合物(I)和二膦酸鹽以及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥用組合物，所述組合物包含化合物(I)、LHRH類似物及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體，和與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的二膦酸鹽。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合藥物，該聯合藥物包含含化合物(I)及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物，與含LHRH類似物及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合藥物，該聯合藥物包含含化合物(I)及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物，與含二膦酸鹽及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合藥物，該聯合藥物包含含化合物(I)及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物，與含與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的LHRH類似物和與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的二膦酸鹽的藥用組合物。
藥用組合物可為適合經口給藥的形式如片劑或膠囊劑，適用于腸胃外注射(包括靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、血管內注射或輸注)的形式如無菌溶液、混懸劑或乳劑，適用于局部給藥的形式如軟膏劑或乳膏劑，或適用于直腸給藥的形式如栓劑。一般而言，上述組合物可使用常規賦形劑以常規方法制備。
例如，可使用下列賦形劑將化合物(I)制成片劑化合物(I)；乳糖一水合物(填充劑)；交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑)；聚維酮(粘合劑)；硬脂酸鎂(潤滑劑)；羥丙甲纖維素(薄膜衣成分)；聚乙二醇300(薄膜衣成分)；和二氧化鈦(薄膜衣成分)。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含化合物(I)和LHRH類似物；任選附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含化合物(I)和二膦酸鹽；任選附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽；任選附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)含所述第一和第二劑型的容器；和任選
d)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)；b)第二單位劑型的二膦酸鹽；和c)含所述第一和第二劑型的容器；和任選d)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)第三單位劑型的二膦酸鹽；和d)含所述第一、第二和第三劑型的容器；和任選e)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)含所述第一和第二劑型的容器；和任選d)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的二膦酸鹽；和c)含所述第一和第二劑型的容器；和任選d)附使用說明書。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的化合物(I)以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的LHRH類似物；和c)第二單位劑型的二膦酸鹽；和d)含所述第一、第二和第三劑型的容器；和任選e)附使用說明書。
根據本發明的另一特征，提供化合物(I)與LHRH類似物的聯合藥物在制備用于治療溫血動物如人癌癥的藥物中的用途。
根據本發明的另一特征，提供化合物(I)與二膦酸鹽的聯合藥物在制備用于治療溫血動物如人癌癥的藥物中的用途。
根據本發明的另一特征，提供化合物(I)與LHRH類似物和二膦酸鹽的聯合藥物在制備用于治療溫血動物如人癌癥的藥物中的用途。
根據本發明的另一特征，提供化合物(I)與LHRH類似物聯合在治療溫血動物如人癌癥中的用途。
根據本發明的另一特征，提供化合物(I)與二膦酸鹽聯合在治療溫血動物如人癌癥中的用途。
根據本發明的另一特征，提供化合物(I)與LHRH類似物和二膦酸鹽聯合在治療溫血動物如人癌癥中的用途。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的的聯合藥物，該聯合藥物包含化合物(I)和LHRH類似物。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合藥物，該聯合藥物包含化合物(I)和二膦酸鹽。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合藥物，該聯合藥物包含化合物(I)、LHRH類似物和二膦酸鹽。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合治療，該聯合治療包括聯合給予需要該治療的溫血動物如人有效量的化合物(I)任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體，與有效量的LHRH類似物任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合治療，該聯合治療包括聯合給予需要該治療的溫血動物如人有效量的化合物(I)任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體，與有效量的二膦酸鹽任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的再一方面，提供用于治療癌癥的聯合治療，該聯合治療包括聯合給予需要該治療的溫血動物如人有效量的化合物(I)任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體，有效量的LHRH類似物任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及有效量的二膦酸鹽任選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體。
給予化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的量可足以提供所需藥物效果。例如，可以每日小于1g并大于2.5mg的單位劑量經口給予溫血動物化合物(I)。特別是可以每日小于250mg的單位劑量給予溫血動物化合物(I)。在本發明的另一方面，可以每日小于130mg的單位劑量給予溫血動物化合物(I)。在本發明的再一方面，可以每日小于50mg的單位劑量給予溫血動物化合物(I)。
通常，LHRH類似物尤其是LHRH激動劑可以延長釋放制劑給藥，以增強藥物的療效。已知許多包含LHRH類似物的延長釋放制劑，且可通過以延長藥物釋放的生物降解聚合物基體形式給藥而實現延長釋放藥物。合適的生物降解聚合物有聚丙交酯。一般意義上，使用的術語“聚丙交酯”包括單獨的乳酸聚合物、乳酸和羥乙酸的共聚物、這類聚合物的混合物、這類共聚物的混合物及這類聚合物和共聚物的混合物，乳酸為外消旋或旋光形式。
已發展一種制備包含生物降解聚合物的微粒制劑或微囊制劑的方法，生物降解聚合物一般為丙交酯-乙交酯共聚物，其中LHRH類似物用微囊包封。
EP 839 525描述使用基于乳液的方法制備包含LHRH類似物的微囊，其中制備油包水乳液，該乳液包含含LHRH類似物的內部水相和含乳酸聚合物的有機溶劑溶液的外部油相。一般而言，微囊包封的LHRH類似物適用于釋放LHRH類似物最長達3個月。
EP 058481描述包含生物降解丙交酯-乙交酯共聚物和LHRH激動劑的整裝植入劑。
WO 03/022297描述使用特定聚丙交酯聚合物與LHRH類似物的聯合藥物制備整裝植入劑，當該植入劑放置在生理水性環境中時至少六個月持續釋放LHRH類似物。
WO 03/022243描述包含LHRH激動劑的緩釋微晶肽混懸劑。
作為代用品，Eligard(LHRH激動劑)以可流動的聚合物制劑出售，該制劑由混懸在非水溶劑N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚(DL-丙交酯)組成。
通過以上所列任何延長釋藥方法釋放的LHRH拮抗劑，也可使用標準技術和已知賦形劑制備用于經口給藥。
通常按單位劑量給予溫血動物LHRH類似物，例如每月約3-4mg或每3個月10-11mg的活性成分。當LHRH類似物為戈舍瑞林時，緩釋皮下制劑包含每月3.6mg或每3個月10.6mg的活性成分。亮丙瑞林的日口服劑量為每月3.75mg或每3個月11.25mg適宜。然而，最佳劑量可由治療任何具體患者的從業者確定。
通常以熟練的從業者已知的治療有效劑量的單位劑量給予溫血動物二膦酸鹽。至于單劑型，活性成分可與合適且適宜量的賦形劑混合，其量可為組合物總重量的約5％至約98％。一般而言，劑量單位形式包含約20mg至約500mg的各活性成分。然而，日劑量需要根據所治療的宿主、具體給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而改變。因此最佳劑量可由治療任何具體患者的從業者確定。
各藥物的劑量和它們的比例必須調整，以便達到盡可能最好的治療效果，如國家和國際指南(national and international guidelines)定義(定期修訂和重新定義)。
權利要求
1.一種聯合藥物，所述聯合藥物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽與LHRH類似物。
2.一種聯合藥物，所述聯合藥物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽與二膦酸鹽。
3.一種聯合藥物，所述聯合藥物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽、LHRH類似物和二膦酸鹽。
4.權利要求1或3的聯合藥物，其中所述LHRH類似物為LHRH激動劑。
5.權利要求4的聯合藥物，其中所述LHRH激動劑選自亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林。
6.權利要求4或5的聯合藥物，其中所述LHRH激動劑為戈舍瑞林。
7.權利要求1或3的聯合藥物，其中所述LHRH類似物為LHRH拮抗劑。
8.權利要求7的聯合藥物，其中所述LHRH拮抗劑選自安泰得、阿巴瑞克、antarelix、西曲瑞克、柳氮磺吡啶或加尼瑞克。
9.權利要求2-8的聯合藥物，其中所述二膦酸鹽選自替魯膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸、氯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、米諾膦酸、奧帕膦酸、TRK 530、CGP 47072、氯膦酸鈣或EB 1053。
10.權利要求1-9中任一項的聯合藥物，所述聯合藥物用作藥物。
11.權利要求1-9中任一項的藥用組合物，所述組合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合。
12.一種治療需要該治療的溫血動物如人癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的聯合藥物。
13.一種用于治療癌癥的藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-9中任一項的聯合藥物以及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
14.權利要求1-9中任一項的聯合藥物在制備用于治療溫血動物如人癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
本文描述包含N－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1，3，4－噁二唑－2－基]苯基)吡啶－3－磺酰胺或其藥學上可接受的鹽與LHRH類似物和/或二膦酸鹽的聯合藥物。
文檔編號A61P35/00GK1878555SQ200480032911
公開日2006年12月13日 申請日期2004年9月2日 優先權日2003年9月5日
發明者N·加拉格爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司