專利名稱：：含有β－3－腎上腺素受體－激動劑和α拮抗劑和/或5－α還原酶－抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種新的活性物質組合，用于治療與哺乳動物前列腺病態改變或刺激有關的疾病，并任選與膀胱功能障礙有關。根據本發明，提供一種藥物活性物質組合，包括至少一種β-3-腎上腺素受體-激動劑和選自α拮抗劑(α-腎上腺素受體-拮抗劑)和/或5-α還原酶-抑制劑的至少一種其他活性物質。優選對同時患有膀胱功能障礙和前列腺病態改變或刺激的患者使用本發明的組合。膀胱功能障礙可以造成尿失禁。現有技術尿道疾病的發生隨著年齡結構增長而不斷增加。除了醫學性病因例如慢性尿路感染外，疾病癥狀與精神壓力大有關。下尿道包括膀胱、尿道(Urethra)、相應的肌肉和附件的韌帶。對于男性而言，還包括前列腺。膀胱的任務在于存儲尿液并將其排空。為了實現存儲功能，不僅膀胱肌肉(逼尿肌)的放松，而且通過膀胱頸的閉合性機制、尿道的平滑肌以及尿道和骨盆底的橫紋肌都起作用。在排空膀胱(排尿)時，逼尿肌緊縮，而尿道和骨盆底放松或者膀胱括約肌打開。該過程需要副交感神經、交感神經和體神經系統的復雜控制。前列腺，其任務特別是形成用于精液的分泌物，位于膀胱和骨盆底范圍(形成尿道的外部括約肌)之間。前列腺包圍尿道的起始部分。前列腺和膀胱的肌肉在功能性上彼此部分嚙合，例如，小便時，當射精管和前列腺排泄管被膀胱和前列腺的肌肉封閉時，則沒有尿進入。反之，前列腺支撐膀胱頸，從而封閉膀胱。當男性患有前列腺疾病時，小便時常常出現刺激，特別是存在良性前列腺肥大(BPH)時。超過50歲的男性有50％以上出現該疾病，導致前列腺增大。原因是細胞數增多，盡管其大小沒有變化。由于前列腺增大，該區域的尿道受到壓迫，從而延緩了尿道的完全排空。刺激癥狀在膀胱充滿階段以及膀胱排空時都會增強。如果還存在膀胱功能障礙，則還會更加強化刺激癥狀。當存在良性前列腺肥大以及膀胱功能減弱時，還易于形成慢性尿路感染。可以與膀胱功能有相互作用關系的其他形式前列腺疾病或刺激是多種形式的前列腺炎。術語前列腺炎包括由多種原因引起的復雜的癥狀。區別一方面在于急性和慢性、主要是非特異性的前列腺炎癥或刺激，另一方面在于細菌性或抗菌性原因。兩種現象可以都存在。某些形式的前列腺炎也稱為骨盆非炎性慢性疼痛綜合癥、骨盆肌神經痛、前列腺痛(或Prostatopathy)。為了治療良性前列腺肥大(BPH)的功能性癥狀，使用α拮抗劑或α還原酶-抑制劑。α拮抗劑可以選擇性和競爭性結合到突觸后的α1-受體上，特別是亞型α1A和α1D。從而使前列腺和尿道的平滑肌放松，并降低前列腺和尿道平滑肌的緊張程度。結果提高了尿的流速。5-α-還原酶-抑制劑抑制酶5-α-還原酶。該酶將體內睪丸激素轉化為二氫睪丸激素，其直接刺激前列腺組織的生長。前列腺疾病隨著出現膀胱功能障礙而加重，反之亦然。尿膀胱功能障礙是多種病變的組合，這些病變的病原學、診斷和治療方面都不同。在InternationalContinenceSociety(ICS)的標準性推薦中，將尿失禁定義為非故意性尿液流失，客觀上可察覺，是社會和衛生性問題。通常，只有在存尿階段期間膀胱壓力無意識升高情況下才出現尿失禁。可以由于逼尿肌非控制性收縮(緊迫性(Drang)尿失禁)或者尿道閉合性機制出現障礙(壓迫性尿失禁)而引起。根據ICS的定義，活動過度的膀胱(OveractiveBladder；OAB)的特征在于不能壓制的強制性尿急，與緊迫性尿失禁有關或者無關，通常伴隨著排尿次數增加以及夜間小便。病理生理學上，該疾病可能是因為在充盈階段出現的非故意性收縮，其原因可能是神經性或者非神經性(自發的)原因。緊迫性尿失禁的特征在于不能壓制的尿急和非故意性尿液流失。壓迫性尿失禁的特征在于非故意性尿液流失，通常在腹內壓升高情況下發生。例如在舉物、咳嗽、打噴嚏、跑步時以及同時沒有逼尿肌活性時出現。尿液流失是由于膀胱括約肌和骨盆底的機能不足以及附件的解剖性缺陷的可變組合引起的。結果尿道封閉壓力太低，并導致尿失禁。對于男性而言，尿失禁癥狀主要是在前列腺切除術或者對小骨盆進行其他外科手術后才觀察到的。在所謂混合性尿失禁情況下，患者既有壓迫性尿失禁癥狀也有緊迫性尿失禁癥狀。為了治療多種形式的尿膀胱功能障礙，特別是壓迫性尿失禁、緊迫性尿失禁、混合性尿失禁或者活動過度的膀胱，可以采用多種治療方法。為了治療緊迫性尿失禁，WHO推薦用抗膽堿能藥(抗毒蕈堿)治療。不過，它們的使用是有限的，因為只有中等程度的有效性，特別是有嚴重副作用，例如口干、調節紊亂、便秘、影響中樞神經(眩暈、疲勞、混亂)。為了治療壓迫性尿失禁，特別是提供保守性措施和手術療法。迄今沒有通常可使用的藥物性療法。α-激動劑，例如假麻黃堿和苯丙醇胺，在治療輕度壓迫性尿失禁顯示出一定作用，盡管非常溫和。缺點在于，對尿道肌肉不具有選擇性，并且有多種副作用，例如高血壓、心動過速、心律不齊、睡眠障礙、頭痛和顫抖。混合性尿失禁的治療是有爭議的，包括治療壓迫性尿失禁因素的侵入性方法和治療緊迫性尿失禁因素的藥物方法的組合。自1995年中期報道，還有選擇性β-3-腎上腺素受體-激動劑在治療尿失禁方面有成功希望(EP0958835)。由于刺激β-3-受體對放松逼尿肌是特別重要的，所以對患有緊迫性尿失禁的患者使用選擇性β-3-腎上腺素受體會降低或者防止存儲尿階段的非故意性逼尿肌收縮。用β-3-腎上腺素受體激動劑進行研究，顯示高度有效，同時相容性優異。此外，它們的作用限于膀胱的存尿階段，并保證無阻礙地排空膀胱，沒有形成殘留尿。發明目的盡管有新的治療前列腺疾病以及控制膀胱功能的方法，但開發有效并且相容性的療法仍然是有挑戰性的。特別是當存在前列腺疾病例如良性前列腺肥大或前列腺炎以及特別是還同時存在膀胱功能障礙時，更是如此。采用本發明有利于更好地治療相關患者。因此，本發明目的在于，為患有前列腺疾病，特別是良性前列腺肥大或前列腺炎的患者提供一種藥物。另一目的在于，為患有前列腺疾病的患者提供一種有助于更好地控制膀胱功能的藥物。另一目的涉及一種藥物，用于治療良性前列腺肥大和/或前列腺炎，同時存在膀胱功能障礙，例如壓迫性尿失禁、緊迫性尿失禁、混合性尿失禁，或者活動過度的膀胱，沒有緊迫性尿失禁或有緊迫性尿失禁。為此提供一種藥物組合物，目的是可以以對相關障礙有利的方式相互結合治療良性前列腺肥大或前列腺炎的α拮抗劑的優點以及控制膀胱功能的β-3-腎上腺素受體-激動劑的優點。
發明內容根據本發明，提供一種新的藥物組合物，其包含(a)藥學上有效量的至少一種α拮抗劑和/或藥學上有效量的5-α還原酶-抑制劑，和(b)藥學上有效量的至少一種β-3-腎上腺素受體-激動劑，作為活性組分。a)活性成分在描述優選的實施方式時，為了清楚起見，使用以下某些術語。該術語包括所述的實施方式以及為了獲得相似結果的相似目的以相似方式發揮作用的所有技術上的等價物。任何藥物活性化合物的公開或要求保護程度的明確意圖是要包括所有在體內產生的活性代謝物，明確意圖還在于，如果這些化合物可以以對映異構體、非對映體或互變異構體形式存在，則還包括所有對映異構體、非對映體或互變異構體。顯然，優選藥理學上最有效并且最沒有副作用的異構體。同樣包括其藥理學上可接受的鹽。本說明書主題的每種化合物的藥物活性鹽的實例包括(但不限于)從藥物可接受的酸或堿(包括有機和無機酸和堿)制得的鹽。如果優選使用的化合物是堿性的，則可以從藥物可接受的酸制備鹽。當選擇最優選的鹽，或者為了弄清楚是否使用鹽或中性化合物時特別是要考慮諸如生物利用率、可制備性、可加工性和儲存期限等性質。合適的藥物可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(Besylate)、苯甲酸、對-溴苯磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸(Mesylate)，粘酸(mucinicacid)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。藥物可接受的鹽的實例包括(但不限于)乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽(dioate)、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽，酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽等。為了達到所要求的完整性程度，現有技術提及的化合物的合成以及其劑量明確地通過參考所引用的現有技術而并入本文相應位置。α拮抗劑優選選自aa)阿夫唑嗪(alfuzosin)、ab)布那唑嗪(bunazosin)、ad)多沙唑嗪(doxazosin)、ae)吲哚拉明(indoramin)、af)萘哌地爾(naftopidil)、ag)哌唑嗪(prazosin)、ah)坦洛新(tamsulosin)、ai)特拉唑嗪(terazosin)、aj)烏拉地爾(urapidil)和ak)西洛辛(silodosin)(KMD3213)、am)莫西賽利(moxisylyte)、an)美他唑嗪(metazosin)、ao)非度索嗪(fiduxosin)、ap)烏哌多辛(upidosin)、aq)SNAP-5089(5-(N-(3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基-4(R)-(4-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯)、ar)AIO-8507L、as)SL-890591((2-(3-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽(fumarate))、at)RS-100329(5-甲基-3-(3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(dione)鹽酸鹽)。現有技術中記載了這些化合物的細節。優選以鹽酸鹽形式使用坦洛新。作為5-α-還原酶-抑制劑，可以優選使用au)非那雄胺(finasteride)和/或av)度他雄胺(dutasteride)。第二種成分包括一種或多種β-3-腎上腺素受體-激動劑。它們優選選自其中1)X＝Br，Y＝H，R＝OH2-[2-溴-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，2)X＝Cl，Y＝H，R＝OH2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，3)X＝Y＝Cl，R＝OH2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，4)X＝Y＝H，R＝OH2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，5)X＝OH；Y＝H；R＝OH2-[2-羥基-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，6)X＝Cl；Y＝H，R＝OEt乙基-2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸酯，7)X＝Cl；Y＝Cl，R＝OEt乙基-2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸酯，8)X＝Me；Y＝Me，R＝OEt(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，9)X＝Me；Y＝Me，R＝OH(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，上述化合物1到9的細節在WO00/02846中有述。10)該物質的詳細說明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。11)([R，R]-5-2-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]-氨基]丙基)-1，3-苯并間二氧雜環戊烯(benzodioxol)-2，2-二羧酸二鈉鹽該物質的詳細說明在J.Med.Chem.44(2001)1456或者在JournalofUrology165(2001)240中。12)還作為CGP12177A公開的該物質的詳細說明在JournalofUrology165(2001)240或者在J.Med.Chem.44(2001)1456中。13)還作為SB226552公開的該物質的詳細說明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。14)還作為L755507公開的該物質的詳細說明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。15)還作為L770664公開的該物質的詳細說明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。16)該物質的詳細說明在J.Med.Chem.44(2001)1456中或者在Bioorg.Med.Chem.Lett.9(2001)2045中。17)其中1)Ar＝4-OHPh-O-，R1＝辛基，R2＝H2)Ar＝4-OH，3-甲基磺酰胺基苯基-O-，R1＝2，5-二氟芐基，R2＝H3)Ar＝4-OH，3-甲基磺酰胺基苯基，R1＝2，5-二氟芐基，R2＝H這些物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2000)3123中。18)該物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)981中。19)2-[2-氯-4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙酸該物質的詳細說明在Med.Chem.46(2003)105中。20)n＝0或1該物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1971中。21)該物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)757中。22)n＝0或1該物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1971中。23)該物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1971中。24)該物質的詳細說明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1531中。25)FK175[R-(R*，S*)]-[[8-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]氧基]-乙酸乙酯，鹽酸鹽，26)GS-332[1S-[1α，3β(S*)]]-3-[3-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]環己基]苯氧基]-乙酸，一鈉鹽，27)也作為N-5984公開的該化合物的詳細說明在文獻中。28)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸。該化合物的詳細說明在文獻中。29)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸。該化合物的詳細說明在文獻中。30)也作為SB-418790公開的該化合物的詳細說明在文獻中。31)也作為CP-331684公開的該化合物的詳細說明在文獻中。32)也作為SB-251023公開的該化合物的詳細說明在文獻中。33)該化合物，(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4′-[2-[2-(羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的詳細說明在文獻WO03/037881中。34)(S)-4-[2-羥基-3-[[2-[4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶氧基)苯基]-1，1-二甲基-乙基]氨基]丙氧基]-咔唑(LY377604)。35)該化合物也用名稱SR58611公開。最優選(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或者它們的其他藥理學上可接受的鹽。β-3-腎上腺素受體-激動劑特別有興趣的代表物是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯或者(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，其對映異構體、其他的非對映異構體及其藥理學上活性的鹽。這些化合物公開在WO00/02846或WO2003024916中。最后兩個指出名稱的化合物由下式II表示，其在與上述名稱出現矛盾時應占優勢當R＝O-乙基時(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，優選一水合物，當R＝OH時(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。特別優選的組合(combination)包括由以下的組合(a)坦洛新，或者以其對映異構體或外消旋形式或其藥理學上可接受的鹽或其任何的活性代謝物，和(b)至少一種以下化合物(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的藥理學上可接受的鹽或其任何活性代謝物。還特別優選的組合包括以下的組合(a)非那雄胺，或者以其對映異構體或外消旋形式或其藥理學上可接受的鹽或其任何的活性代謝物，和(b)至少一種以下化合物(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的藥理學上可接受的鹽或其任何活性代謝物。還特別優選的組合包括以下的組合(a)度他雄胺，或者以其對映異構體或外消旋形式或其藥理學上可接受的鹽或其任何的活性的代謝物，和(b)至少一種以下化合物(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的藥理學上可接受的鹽或其任何活性代謝物。還特別優選的三組分組合(triplecombination)包括以下的組合(a)坦洛新或其鹽酸鹽和非那雄胺，或者以其對映異構體或外消旋形式或其藥理學上可接受的鹽或其任何活性代謝物，和(b)至少一種以下化合物(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽、(-)-2-[4-(2-{[1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的藥理學上可接受的鹽或其每種活性代謝物。強調指出，本發明包括任何一種以下所述的組合(aa，1)；(ab，1)；(ac，1)；(ad，1)；(ae，1)；(af，1)；(ag，1)；(ah，1)；(ai，1)；(aj，1)；(ak，1)；(al，1)；(am，1)；(an，1)；(ao，1)；(ap，1)；(aq，1)；(ar，1)；(as，1)；(at，1)；(au，1)；(av，1)；(aa，2)；(ab，2)；(ac，2)；(ad，2)；(ae，2)；(af，2)；(ag，2)；(ah，2)；(ai，2)；(aj，2)；(ak，2)；(al，2)；(am，2)；(an，2)；(ao，2)；(ap，2)；(aq，2)；(ar，2)；(as，2)；(at，2)；(au，2)；(av，2)；(aa，3)；(ab，3)；(ac，3)；(ad，3)；(ae，3)；(af，3)；(ag，3)；(ah，3)；(ai，3)；(aj，3)；(ak，3)；(al，3)；(am，3)；(an，3)；(ao，3)；(ap，3)；(aq，3)；(ar，3)；(as，3)；(at，3)；(au，3)；(av，3)；(aa，4)；(ab，4)；(ac，4)；(ad，4)；(ae，4)；(af，4)；(ag，4)；(ah，4)；(ai，4)；(aj，4)；(ak，4)；(al，4)；(am，4)；(an，4)；(ao，4)；(ap，4)；(aq，4)；(ar，4)；(as，4)；(at，4)；(au，4)；(av，4)；(aa，5)；(ab，5)；(ac，5)；(ad，5)；(ae，5)；(af，5)；(ag，5)；(ah，5)；(ai，5)；(aj，5)；(ak，5)；(al，5)；(am，5)；(an，5)；(ao，5)；(ap，5)；(aq，5)；(ar，5)；(as，5)；(at，5)；(au，5)；(av，5)；(aa，6)；(ab，6)；(ac，6)；(ad，6)；(ae，6)；(af，6)；(ag，6)；(ah，6)；(ai，6)；(aj，6)；(ak，6)；(al，6)；(am，6)；(an，6)；(ao，6)；(ap，6)；(aq，6)；(ar，6)；(as，6)；(at，6)；(au，6)；(av，6)；(aa，7)；(ab，7)；(ac，7)；(ad，7)；(ae，7)；(af，7)；(ag，7)；(ah，7)；(ai，7)；(aj，7)；(ak，7)；(al，7)；(am，7)；(an，7)；(ao，7)；(ap，7)；(aq，7)；(ar，7)；(as，7)；(at，7)；(au，7)；(av，7)；(aa，8)；(ab，8)；(ac，8)；(ad，8)；(ae，8)；(af，8)；(ag，8)；(ah，8)；(ai，8)；(aj，8)；(ak，8)；(al，8)；(am，8)；(an，8)；(ao，8)；(ap，8)；(aq，8)；(ar，8)；(as，8)；(at，8)；(au，8)；(av，8)；(aa，9)；(ab，9)；(ac，9)；(ad，9)；(ae，9)；(af，9)；(ag，9)；(ah，9)；(ai，9)；(aj，9)；(ak，9)；(al，9)；(am，9)；(an，9)；(ao，9)；(ap，9)；(aq，9)；(ar，9)；(as，9)；(at，9)；(au，9)；(av，9)；(aa，10)；(ab，10)；(ac，10)；(ad，10)；(ae，10)；(af，10)；(ag，10)；(ah，10)；(ai，10)；(aj，10)；(ak，10)；(al，10)；(am，10)；(an，10)；(ao，10)；(ap，10)；(aq，10)；(ar，10)；(as，10)；(at，10)；(au，10)；(av，10)；(aa，11)；(ab，11)；(ac，11)；(ad，11)；(ae，11)；(af，11)；(ag，11)；(ah，11)；(ai，11)；(aj，11)；(ak，11)；(al，11)；(am，11)；(an，11)；(ao，11)；(ap，11)；(aq，11)；(ar，11)；(as，11)；(at，11)；(au，11)；(av，11)；(aa，12)；(ab，12)；(ac，12)；(ad，12)；(ae，12)；(af，12)；(ag，12)；(ah，12)；(ai，12)；(aj，12)；(ak，12)；(al，12)；(am，12)；(an，12)；(ao，12)；(ap，12)；(aq，12)；(ar，12)；(as，12)；(at，12)；(au，12)；(av，12)；(aa，13)；(ab，13)；(ac，13)；(ad，13)；(ae，13)；(af，13)；(ag，13)；(ah，13)；(ai，13)；(aj，13)；(ak，13)；(al，13)；(am，13)；(an，13)；(ao，13)；(ap，13)；(aq，13)；(ar，13)；(as，13)；(at，13)；(au，13)；(av，13)；(aa，14)；(ab，14)；(ac，14)；(ad，14)；(ae，14)；(af，14)；(ag，14)；(ah，14)；(ai，14)；(aj，14)；(ak，14)；(al，14)；(am，14)；(an，14)；(ao，14)；(ap，14)；(aq，14)；(ar，14)；(as，14)；(at，14)；(au，14)；(av，14)；(aa，15)；(ab，15)；(ac，15)；(ad，15)；(ae，15)；(af，15)；(ag，15)；(ah，15)；(ai，15)；(aj，15)；(ak，15)；(al，15)；(am，15)；(an，15)；(ao，15)；(ap，15)；(aq，15)；(ar，15)；(as，15)；(at，15)；(au，15)；(av，15)；(aa，16)；(ab，16)；(ac，16)；(ad，16)；(ae，16)；(af，16)；(ag，16)；(ah，16)；(ai，16)；(aj，16)；(ak，16)；(al，16)；(am，16)；(an，16)；(ao，16)；(ap，16)；(aq，16)；(ar，16)；(as，16)；(at，16)；(au，16)；(av，16)；(aa，17)；(ab，17)；(ac，17)；(ad，17)；(ae，17)；(af，17)；(ag，17)；(ah，17)；(ai，17)；(aj，17)；(ak，17)；(al，17)；(am，17)；(an，17)；(ao，17)；(ap，17)；(aq，17)；(ar，17)；(as，17)；(at，17)；(au，17)；(av，17)；(aa，18)；(ab，18)；(ac，18)；(ad，18)；(ae，18)；(af，18)；(ag，18)；(ah，18)；(ai，18)；(aj，18)；(ak，18)；(al，18)；(am，18)；(an，18)；(ao，18)；(ap，18)；(aq，18)；(ar，18)；(as，18)；(at，18)；(au，18)；(av，18)；(aa，19)；(ab，19)；(ac，19)；(ad，19)；(ae，19)；(af，19)；(ag，19)；(ah，19)；(ai，19)；(aj，19)；(ak，19)；(al，19)；(am，19)；(an，19)；(ao，19)；(ap，19)；(aq，19)；(ar，19)；(as，19)；(at，19)；(au，19)；(av，19)；(aa，20)；(ab，20)；(ac，20)；(ad，20)；(ae，20)；(af，20)；(ag，20)；(ah，20)；(ai，20)；(aj，20)；(ak，20)；(al，20)；(am，20)；(an，20)；(ao，20)；(ap，20)；(aq，20)；(ar，20)；(as，20)；(at，20)；(au，20)；(av，20)；(aa，21)；(ab，21)；(ac，21)；(ad，21)；(ae，21)；(af，21)；(ag，21)；(ah，21)；(ai，21)；(aj，21)；(ak，21)；(al，21)；(am，21)；(an，21)；(ao，21)；(ap，21)；(aq，21)；(ar，21)；(as，21)；(at，21)；(au，21)；(av，21)；(aa，22)；(ab，22)；(ac，22)；(ad，22)；(ae，22)；(af，22)；(ag，22)；(ah，22)；(ai，22)；(aj，22)；(ak，22)；(al，22)；(am，22)；(an，22)；(ao，22)；(ap，22)；(aq，22)；(ar，22)；(as，22)；(at，22)；(au，22)；(av，22)；(aa，23)；(ab，23)；(ac，23)；(ad，23)；(ae，23)；(af，23)；(ag，23)；(ah，23)；(ai，23)；(aj，23)；(ak，23)；(al，23)；(am，23)；(an，23)；(ao，23)；(ap，23)；(aq，23)；(ar，23)；(as，23)；(at，23)；(au，23)；(av，23)；(aa，24)；(ab，24)；(ac，24)；(ad，24)；(ae，24)；(af，24)；(ag，24)；(ah，24)；(ai，24)；(aj，24)；(ak，24)；(al，24)；(am，24)；(an，24)；(ao，24)；(ap，24)；(aq，24)；(ar，24)；(as，24)；(at，24)；(au，24)；(av，24)；(aa，25)；(ab，25)；(ac，25)；(ad，25)；(ae，25)；(af，25)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所述裝置非限定性地包括任何基于滲透壓的裝置，以便獲得理想的釋放曲線。特別包括對于每種活性成分每天一次的制劑。這樣的組合物和制劑含有至少0.001％活性化合物。組合物和制劑的百分含量自然是可變的，合適地，可以達到給定單位劑型重量的約0.1到約100％。在這種治療有用的組合物中活性化合物的量使得可以得到有效的劑量。包含兩種活性成分的本發明組合物可以以與上述劑量相同的物理形式或者與上述劑量同時地并且在上述給藥佐劑中進行服用。每種活性成分的劑量可以單獨測量，并且以單一合并的劑量服用，或者單獨服用。可以同時或者不同時間進行服用，只要兩種活性組分在24小時內的某一時間在患者體內發揮作用。當兩種成分起作用的方式使得達到比每種情況下單一作用更好的作用，則是優選的。同時或者一致地服用意味著，患者在服用一種藥物后約5分鐘內服用另一種藥物。為便于操作，優選這樣進行配制，使得患者差不多一起地或者一般是同時服用兩種藥物。d)適應癥本發明的藥物組合物優選特別是用于治療或預防以下所述每種癥狀，這些癥狀是單一癥狀或者與其他所述癥狀組合，不過并不限于此前列腺疾病，例如良性前列腺肥大，前列腺炎，特別是慢性無菌性前列腺炎，神經性、肌肉性或細菌性原因，慢性骨盆疼痛綜合癥，骨盆肌神經痛，前列腺痛(或Prostatopathy)，膀胱功能障礙，例如尿失禁，特別是壓迫性尿失禁，緊迫性尿失禁，混合性尿失禁，或者神經性或非神經性原因的活動過度的膀胱，以及其他亞適應癥。優選本發明用于同時存在一種上述前列腺疾病和一種上述膀胱功能障礙。根據本發明，既包括原因在于機體功能失調或機體病變的癥狀，也包括歸因于中樞神經系統病變或障礙的癥狀。本發明的組合物可以緩解疾病的癥狀和/或從起因上治療疾病。因此，本發明另一實施方式包括，本發明的組合物用于制備用于治療或預防上述段落所述每種適應癥的藥物的用途。治療上述病變或障礙是通過對哺乳動物施加治療有效量的本發明組合物實現的。大多數情況下，這里明確包括人類，但也治療農畜(例如牛)和家畜(例如狗、貓和馬)。對于獸用藥使用而言，所用劑量可以不同于文中給出的劑量。正如所期望的，所述新型組合物有最輕的有害副作用，同時可以快速減輕所述病變和障礙的癥狀。e)實施例通過以下非限定性實施例清楚地描述本發明。特別優選的組合是坦洛新鹽酸鹽和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯。坦洛新鹽酸鹽和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽。坦洛新鹽酸鹽和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。坦洛新鹽酸鹽和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸-單鹽酸鹽。非那雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯。非那雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽。非那雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。非那雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸-單鹽酸鹽。度他雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯。度他雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-單鹽酸鹽。度他雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。度他雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸-單鹽酸鹽。由于對本發明詳細地并參考其優選的實施方式進行了描述，因此，顯然，改進和變化都不會偏離所附權利要求的保護范圍。實施例1包含(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯/坦洛新的組合物緩釋膠囊80mg/0.367mg藥丸耐受胃液的涂層最終混合物膠囊權利要求1.藥物組合物，包含(a)藥學上有效量的一種或多種活性物質，選自α拮抗劑和/或5-α還原酶-抑制劑，任選以其藥物活性的鹽形式，和(b)藥學上有效量的一種或多種β-3-腎上腺素受體-激動劑，任選以其藥物活性的鹽形式。2.根據權利要求1的藥物組合物，其中，至少一種成分(a)是α激動劑。3.根據權利要求2的藥物組合物，其中，至少一種成分(a)選自坦洛新、坦洛新鹽酸鹽、阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、烏拉地爾、西洛辛(KMD3213)、莫西賽利、美他唑嗪、Fiduxosin、Upidosin、SNAP-5089(5-(N-(3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基-4(R)-(4-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯)、AIO-8507L、SL-890591((2-(3-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽)、RS-100329(5-甲基-3-(3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽)或其混合物。4.根據權利要求1的藥物組合物，其中至少一種成分(a)是5-α還原酶-抑制劑。5.根據權利要求4的藥物組合物，其中至少一種成分(a)是非那雄胺或度他雄胺。6.根據權利要求1到5之一的藥物組合物，其中，成分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸和/或其藥理學上可接受的鹽和/或對映異構體。7.根據權利要求1到3之一的藥物組合物，其中，成分(a)是坦洛新或坦洛新鹽酸鹽，并且成分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸和/或其藥學上可接受的鹽。8.根據權利要求7的藥物組合物，其含有約0.01mg到約5mg的坦洛新和約10mg到約750mg的成分(b)。9.根據權利要求1到8任一項的藥物組合物，其中成分(a)和成分(b)以相同的施用形式配制。10.根據權利要求1到9任一項的藥物組合物，其中成分(a)和成分(b)以不同的施用形式配制。11.根據權利要求10的藥物組合物，用于直腸、局部、口服、舌下、鼻內、透皮或腸胃外給藥。12.根據權利要求9或10的藥物組合物，用于同時給藥兩種成分(a)和(b)。13.根據權利要求9或10的藥物組合物，其中該兩種成分的至少一種至少部分地延緩釋放。14.根據權利要求9或10的藥物組合物，其中該兩種成分的至少一種至少部分地立即釋放。15.根據權利要求1到14之一的藥物組合物，其中該組合物含有α拮抗劑、5-α還原酶-抑制劑和β-3-腎上腺素受體-激動劑。16.根據權利要求1到15之一的藥物組合物在制備用于治療哺乳動物與前列腺病態改變或刺激有關的癥狀的藥物中的用途。17.含有根據權利要求1、2、3、4、5、8、10、11或15之一的成分(a)、不含有成分(b)的藥物組合物，與含有根據權利要求1、6、10、11或15之一的成分(b)、不含有成分(a)的第二組合物相聯合，在制備用于治療哺乳動物與前列腺病態改變或刺激有關的癥狀的藥物中的用途。16.治療哺乳動物與前列腺病態改變或刺激有關的癥狀的方法，包括給予哺乳動物根據權利要求1到15之一的藥物組合物。全文摘要本發明涉及一種新的組合，用于治療膀胱功能障礙，該組合包含α拮抗劑和/或5－α還原酶－抑制劑和β－3－腎上腺素受體－激動劑。文檔編號A61K31/215GK1874791SQ200480032644公開日2006年12月6日申請日期2004年10月29日優先權日2003年11月3日發明者馬丁·米歇爾,馬里恩·威恩里奇,厄休拉·埃賓杰申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司