具有抗膽堿能的新穎無水晶體的制作方法

專利名稱：具有抗膽堿能的新穎無水晶體的制作方法
發(fā)明所屬領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于一種新穎替托品(Tiotropium)溴化物無水晶體、其制備方法及其在制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD(慢性障礙性肺病)及哮喘的醫(yī)藥組合物的用途。
現(xiàn)有技術(shù)替托品溴化物是由歐洲專利申請EP 418 716 A1中所已知且具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 替托品溴化物是一種高效且長效的抗膽堿藥物，其可用于治療呼吸道疾病，特別是COPD(慢性障礙性肺病)及哮喘。這里替托品(tiotropium)是指游離銨陽離子。
替托品溴化物的使用優(yōu)選是通過吸入方式。封裝在適當?shù)哪z囊中(吸入劑)的適當?shù)目晌敕勰┛赏ㄟ^相應(yīng)的粉末吸入器進行使用?；蛘?，也可通過使用適當?shù)奈霘忪F劑進行吸入使用。這里也列舉粉末狀的可吸入氣霧劑，其含有例如HFA 134a、HFA 227或其混合物作為推進氣體。
正確制備上述適于吸入投與一種醫(yī)藥物質(zhì)可使用的組合物是依據(jù)各種與活性物質(zhì)本身性質(zhì)有關(guān)的參數(shù)。以可吸入粉末形式或可吸入氣霧劑形式的替托品溴化物進行使用的藥劑中，使用以研磨(微粉化)形式的晶體活性物質(zhì)以制備調(diào)配物。因為醫(yī)藥調(diào)配物的醫(yī)藥品質(zhì)要求活性物質(zhì)應(yīng)保證具備同樣的晶體變體，所以由此活性物質(zhì)晶體的穩(wěn)定性及特性亦應(yīng)符合嚴格要求。特別是需要制備一種一致的及明確定義的晶體變體形式的活性物質(zhì)。特別需要的是，制備一種晶體形式的活性物質(zhì)而且其在長期儲存時也保持高度穩(wěn)定性的特征。例如，晶體變體的吸收濕氣的程度越低則其晶體結(jié)構(gòu)的物理穩(wěn)定性越高。
因此本發(fā)明的目標是提供一種符合上述高要求的新穎穩(wěn)定晶體形式的化合物替托品溴化物，該高要求是醫(yī)藥活性物質(zhì)要達到的。特別是本發(fā)明任務(wù)是提供一種僅具有小的吸濕特征的替托品溴化物的晶體變體。
發(fā)明詳述已發(fā)現(xiàn)視工業(yè)生產(chǎn)所得的粗產(chǎn)物的純化過程中所使用的條件的選擇而定，替托品溴化物發(fā)生不同晶體變體。
已發(fā)現(xiàn)這種不同變體可通過用于結(jié)晶所使用的溶劑的選取及結(jié)晶制程中所選定的操作條件而明確得到。
令人驚奇地確定，從通過選取特殊反應(yīng)條件而得到的晶體形式及現(xiàn)有技術(shù)WO 02/30928首次描述的單水合替托品溴化物開始，便可得到替托品溴化物的無水晶體變體，其可滿足上述高要求且由此可解決本發(fā)明的根本問題。因此，本發(fā)明是關(guān)于替托品溴化物無水晶體。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語無水替托品溴化物是看作本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體。
另一方面本發(fā)明是關(guān)于一種制備新穎晶體形式的無水替托品溴化物的方法，其可通過以下實驗部分中的實施例來說明。
如本發(fā)明的無水替托品溴化物的特征特別是輕度吸濕性，其確保該晶體變體的高度穩(wěn)定性。如本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體是高度結(jié)晶的且因此特別非常適于制備以吸入方式投藥的醫(yī)藥調(diào)配物。
本發(fā)明也關(guān)于一種如本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體的用途，其可用于制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD及/或哮喘的醫(yī)藥制劑。
以下實施例將進一步闡述本發(fā)明而并非將本發(fā)明的范圍局限于這些具體實施方式
中。
A.I.起始物質(zhì)單水合替托品溴化物根據(jù)WO 02/30928所揭示，將由例如使用歐洲專利申請案EP 418716號所描述的方法而得到的替托品溴化物轉(zhuǎn)化為單水合替托品溴化物晶體。這是作為制備本發(fā)明的無水替托品溴化物的起始化合物。
A.II.本發(fā)明的合成實施例實施例1將10.0g單水合替托品溴化物加入100ml水中且使其于沸騰溫度下溶解。隨后加入80.0g氟化銨。于約20-25℃攪拌18小時后分離結(jié)晶出的產(chǎn)物且于70℃干燥。將所得的粗產(chǎn)物于沸騰溫度下溶解于25ml甲醇中，趁熱過濾并冷卻至周圍溫度(約20-25℃)。刮去(以玻璃棒)燒瓶壁后即刻分離結(jié)晶出的產(chǎn)物且于50℃下干燥。產(chǎn)量7.35g無水替托品溴化物，白色固體。
實施例2將4.39g單水合替托品溴化物置于25ml甲醇中且使其于沸騰溫度下溶解。所得澄清溶液以少許如實施例1所得的晶狀替托品溴化物無水合物的晶體進行接種。因而在溫暖狀態(tài)下結(jié)晶出產(chǎn)物。緩慢冷卻至周圍溫度(約20-25℃)后過濾所得的沉淀物且于50℃下干燥。產(chǎn)量3.47g無水替托品溴化物，白色固體。
A.III.本發(fā)明的無水替托品溴化物的表征按上述方法所得的無水替托品溴化物是高度結(jié)晶的。其藉助于X-射線粉末衍射法進一步研究。攝取以下進行的X-射線粉末圖。
本發(fā)明范圍內(nèi)的X-射線粉末圖使用帶有OED(＝位置敏感檢測器)的Bruker D8 Advanced(CuKα-輻射，λ＝1.5418A，30kV，40mA)進行的。
如本發(fā)明的無水替托品溴化物所得的X-射線粉末圖示于

圖1。
下表1列出特征峰及標準化強度。
表1
上表中“2θ[°]”數(shù)值代表衍射角的度數(shù)及“dhkl[]”數(shù)值代表以表示的指定的晶格平面間距。
因此本發(fā)明是關(guān)于替托品溴化物無水晶體，此外，其特征為在X-射線粉末圖中具有特征值d＝6.02；4.95；4.78；3.93及3.83。
B.含有本發(fā)明的無水替托品溴化物的調(diào)配物本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體是高度結(jié)晶且因此特別適于制備例如以吸入方式投藥的醫(yī)藥調(diào)配物(如可吸入粉末)或例如含推進氣體的氣霧劑調(diào)配物，特別是可吸入粉末及含推進氣體的氣霧劑懸浮液制劑。
B.1.可吸入粉末本發(fā)明還關(guān)于含有0.001至3％的呈本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體形式的替托品的可吸入粉末，其與生理上可接受的助劑混合。因此替托品是指銨陽離子。
根據(jù)本發(fā)明含0.01至2％替托品的可吸入粉末是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的可吸入粉末含替托品的量為約0.03至1％，優(yōu)選為0.05至0.6％，特別優(yōu)選為0.06至0.3％。最終，根據(jù)本發(fā)明含約0.08至0.22％替托品的可吸入粉末尤為重要的。
以上所列的替托品的含量是以其所含替托品陽離子的含量計。
本發(fā)明所使用的助劑是通過按現(xiàn)有技術(shù)中已知的經(jīng)適當研磨及/或篩分方法而制備的。本發(fā)明所使用的助劑也可以是通過將不同平均粒度的助劑部分混合而所得的助劑混合物。
作為用于制備在本發(fā)明吸入劑用的可吸入粉末的生理上可接受的助劑實例包括單糖類(如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙糖類(如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖類及多糖類(如葡聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇類(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、環(huán)糊精類(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、χ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)、氨基酸類(如精氨酸鹽酸鹽)或鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物。優(yōu)選使用單糖或雙糖，其中優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，尤其(但并非絕對)是其水合物形式。就本發(fā)明來說，乳糖是尤其優(yōu)選的助劑，而最佳使用乳糖的單水合物。
在如本發(fā)明的可吸入粉末范圍內(nèi)，助劑的最大平均粒度最高達250μm，優(yōu)選為10至150μm，最佳為15至80μm。也許有意義的是在上述助劑中混入更細的平均粒徑為1至9μm的助劑部分。所述較細助劑也同樣選自上文中所列出的可能的助劑。平均顆粒尺寸可由本技術(shù)中已知的方法測得(例如參照WO 02/30389，A段與C段)。最終，為制備本發(fā)明的可吸入粉末，可在助劑混合物中混入微粉化的替托品溴化物無水晶體，其優(yōu)選的特征在于平均顆粒尺寸為0.5至10μm，尤其優(yōu)選為1至5μm(例如參照WO 02/30389，B段)。研磨及微粉化活性物質(zhì)的方法由現(xiàn)有技術(shù)中已知。
若將未特定制備的助劑混合物用作助劑，則尤其優(yōu)選使用具有10至50μm平均顆粒尺寸及含10％的0.5至6μm的細含量的助劑。
本文所用的平均顆粒尺寸是以干式分散法的激光衍射計所測得的體積分布的50％值。平均顆粒尺寸的測定可按現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進行(參照例如WO 02/30389，A段與B段)。類似地，在本文的10％細含量是指以激光衍射計所測量的體積分布的10％值。換言之，就本發(fā)明而言，10％細含量是指顆粒尺寸以下為10％顆粒量的該顆粒尺寸(以體積分布計)。
除非另有相反的說明，否則本發(fā)明范圍內(nèi)所給出的百分比都指重量百分比。
在尤其優(yōu)選的可吸入粉末中，助劑的特征在于平均顆粒尺寸為12至35μm，尤其優(yōu)選為13至30μm。此外特別優(yōu)選的可吸入粉末是其中10％細含量為約1至4μm，優(yōu)選為約1.5至3μm。
根據(jù)本發(fā)明所基于的問題，本發(fā)明的可吸入粉末的特征為在單劑量的精確度的意義上來說具有高度均質(zhì)性。其范圍約小于8％，較佳小于6％，最佳小于4％。
將起始物質(zhì)稱出后，可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法由助劑及活性物質(zhì)制備可吸入粉末。例如可參考WO 02/30390所公開的內(nèi)容。舉例而言，如本發(fā)明的可吸入粉末因此可通過以下所述的方法而獲得。在以下所述的制備方法中，所述組份是以所述重量比使用，其描述于上述可吸入粉末的組合物中。
首先，將助劑與活性物質(zhì)置于一適當?shù)幕旌先萜髦小Ｋ玫幕钚晕镔|(zhì)的平均顆粒尺寸為0.5至10μm，優(yōu)選為1至6μm，最佳為2至5μm。優(yōu)選通過篩或顆粒篩的賦劑及活性物質(zhì)，其篩目為0.1至2mm，優(yōu)選為0.3至1mm，最佳為0.3至0.6mm。優(yōu)選為先將賦形劑放入隨后將活性物質(zhì)加入該混合容器中。在這混合過程期間，優(yōu)選為將這兩種組份分批加入。尤其優(yōu)選為將這兩種組份以交替的層方式過篩放入。在加入助劑與活性物質(zhì)時進行混合這兩種組份。然而優(yōu)選為在這兩種組份層狀過篩后進行混合。
本發(fā)明也關(guān)于一種本發(fā)明的可吸入粉末的用途，其用于制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD及/或哮喘的醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明的可吸入粉末，例如可使用吸入器進行投藥，其中該吸入器可通過測量腔由儲存器中量出單劑量(例如根據(jù)US 4570630A)或通過其他設(shè)備裝置來計量(例如根據(jù)DE 3625685A)。然而，如本發(fā)明的可吸入粉末優(yōu)選是封裝在膠囊中(以制成所謂的吸入劑)，例如其可用于如WO94/28958所描述的吸入器中。
含有本發(fā)明的可吸入粉末的膠囊最佳為使用圖2所示的吸入器來投藥。該吸入器的特征為具有一外殼1，其含有兩個視窗2；一平臺3，其中配有空氣入口且其具有經(jīng)篩外殼4而緊固的篩5；一連接于平臺3的吸入腔室6，其上有一個帶有兩個銳釘7且對著彈簧8配有可移動的按鈕9；及一吹嘴12，其經(jīng)軸10可開閉地與外殼1、平臺3及蓋11連接以及用于調(diào)節(jié)流動阻力的氣孔13。
本發(fā)明進一步關(guān)于一種含有本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體的可吸入粉末的用途，其用于制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD及/或哮喘的醫(yī)藥制劑，其特征在于使用上述圖2所示的吸入器。
對于使用含粉末膠囊來使用含有本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體的可吸入粉末而言，尤其優(yōu)選使用的是膠囊，其材料選自合成塑料，最佳選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚乙烯對苯二甲酸酯。尤其優(yōu)選的合成塑料材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若將本發(fā)明的尤其優(yōu)選的聚乙烯用作膠囊材料之一，則所用的聚乙烯密度最好介于900與1000kg/m3之間，較佳為940至980kg/m3，更佳為約960至970kg/m3(高密度聚乙烯)。本發(fā)明的合成塑料可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法以各種方式進行加工。根據(jù)本發(fā)明，塑料的注塑成形為優(yōu)選。特別優(yōu)選是不使用脫模劑的注塑法。該制備方法是明確定義的且其特征為尤其可重復(fù)性。
本發(fā)明的另一方面是關(guān)于上述膠囊，其含有上述的可吸入粉末。這膠囊含有的可吸入粉末為約1至20mg，優(yōu)選為約3至15mg，最佳為約4至12mg。如本發(fā)明優(yōu)選調(diào)配物含有4至6mg可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明同樣重要的是吸入膠囊，其含有8至12mg量的本發(fā)明的調(diào)配物。
本發(fā)明也關(guān)于一種由一種或多種上述所組成的吸入套合，其特征為以本發(fā)明的可吸入粉末含量為特征的膠囊與如圖2的吸入器相結(jié)合。
本發(fā)明也關(guān)于上述以本發(fā)明的可吸入粉末的含量為特征的膠囊的用途，其用于制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD及/或哮喘的醫(yī)藥制劑。
含有本發(fā)明的可吸入粉末的填充膠囊是由現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法將本發(fā)明的可吸入粉末填充入空膠囊來制備。
B.1.1.本發(fā)明的可吸入粉末的實例下列實施例將更詳盡地闡明本發(fā)明而并非將本發(fā)明的范圍局限于所例舉的下列具體實施例。
B.1.1.1.起始材料活性物質(zhì)使用本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體以制備本發(fā)明的可吸入粉末。此活性物質(zhì)的微粉化可類似地按現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法(例如參照WO03/078429A1)進行。其中關(guān)于本發(fā)明范圍內(nèi)對本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體的平均顆粒尺寸是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的測量方法進行測定(例如參照WO 03/078429A1，D.2段)。
助劑下列實施例中使用乳糖單水合物作為助劑。例如其可獲自BorculoDomo Ingredients(荷蘭寶地乳品公司)、Borculo/NL產(chǎn)品名為LactochemExtra Fine Powder。這種等級的乳糖符合本發(fā)明的顆粒尺寸的規(guī)格。例如，以下實施例中使用具有下列規(guī)格的乳糖。
B.1.1.2.制備本發(fā)明的粉末調(diào)配物I)裝置例如可使用下列機器與設(shè)備來制備可吸入粉末混合容器或粉末混合器Turbulamischer 2L，2C型；由Willy A.Bachofen AG生產(chǎn)，CH-4500 Basel手持式篩篩目為0.135mm將含有替托品的可吸入粉末以手工或機械方式填充入空吸入膠囊中?？墒褂孟铝性O(shè)備。
膠囊填充機MG2，G100型，制造商MG2 S.r.1，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，意大利調(diào)配物實例1粉末混合物使用299.39g助劑及0.61g微粉化的替托品溴化物無水晶體以制備粉末混合物。
將約40至45g助劑經(jīng)篩目為0.315mm的手持篩子過篩置于適當?shù)幕旌先萜髦?。隨后將約90至110mg分批替托品溴化物無水晶體與約40至45g分批助劑以交替層方式過篩。分別加入通過7層的助劑及通過6層的活性物質(zhì)。
將過篩的成分混合(混合速率為900rpm)。將最終混合物再通過手持式篩兩次且隨后又于900rpm下混合。
使用實施例1所述的方法即可獲得可吸入粉末，當將其封裝于適當?shù)乃芰夏z囊后即可制備下列吸入膠囊，例如調(diào)配物實例2無水替托品溴化物0.0113mg單水合乳糖 5.4887mg膠囊100.0mg總量105.5mg調(diào)配物實例3無水替托品溴化物0.0225mg
單水合乳糖 5.4775mg聚乙烯膠囊 100.0mg總量105.5mg調(diào)配物實例4無水替托品溴化物0.0056mg單水合乳糖 5.4944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總量105.5mg調(diào)配物實例5無水替托品溴化物0.0113mg單水合乳糖* 5.4887mg膠囊100.0mg總量105.5mg*)該乳糖含有5％的特定加入的平均顆粒尺寸為約4μm的微粉化乳糖單水合物。
調(diào)配物實例6無水替托品溴化物 0.0225mg單水合乳糖* 5.4775mg聚乙烯膠囊100.0mg總量 105.5mg*)該乳糖含有5％的特定加入的平均顆粒尺寸為約4μm的微粉化乳糖單水合物。
調(diào)配物實例7無水替托品溴化物 0.0056mg單水合乳糖*5.4944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總量 105.5mg*)該乳糖含有5％的特定加入的平均顆粒尺寸為約4μm的微粉化乳糖單水合物。
B.2.含有替托品溴化物無水晶體的含推進氣體的氣霧劑懸浮液如本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體視情況也可呈含推進氣體的可吸入氣霧劑形式投藥。對此尤其考慮氣霧劑懸浮液制劑。
因此本發(fā)明也關(guān)于在推進氣體HFA 227及/或HFA 134a中的如本發(fā)明的替托品溴化物無水晶體的懸浮液，任選地，在與一或多種其他推進氣體的混合物中，推進氣體優(yōu)選選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷中的推進氣體。
根據(jù)本發(fā)明，僅含一種HFA 227、一種由HFA 227與HFA 134a的混合物或僅一種HFA 134a作為推進氣體的懸浮液為優(yōu)選。
若本發(fā)明的懸浮液調(diào)配物中使用推進氣體HFA 227與HFA 134a的混合物，則這兩種推進氣體組份的重量比為隨意可變的。
本發(fā)明的懸浮液調(diào)配物中除了推進氣體HFA 227及/或HFA 134a以外，還可使用一種或多種選自下列的其他推進氣體丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷，該另外推進氣體組份的量優(yōu)選低于50％，更佳為低于40％，尤其優(yōu)選為低于30％。
本發(fā)明的懸浮液優(yōu)選含有如此含量的無水替托品溴化物要使替托品陽離子的量介于0.001與0.8％之間，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選介于0.08與0.5％之間且尤其優(yōu)選介于0.2與0.4％之間。
如沒有相反說明，本發(fā)明范圍內(nèi)所給出的百分比都是指重量百分比。
在某些情況下，在本發(fā)明范圍內(nèi)使用術(shù)語懸浮液調(diào)配物來代替術(shù)語懸浮液。本發(fā)明范圍內(nèi)認為這兩術(shù)語是同等含義。
如本發(fā)明的含推進氣體的可吸入氣霧劑或懸浮液調(diào)配物亦可含有其他組份，如表面活性劑(界面活性劑)、賦形劑、抗氧化劑或香味劑。
視情況在本發(fā)明的懸浮液中含有的表面活性劑(界面活性劑)優(yōu)選選自下列各物質(zhì)聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、布里杰(Brij)、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、十八烷醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段聚合物、天然油、乙醇及異丙醇。上述懸浮液助劑中優(yōu)選使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸異丙酯。最佳為使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸異丙酯。
本發(fā)明的懸浮液含有表面活性劑，這種表面活性劑的用量優(yōu)選為0.0005至于％，尤其較佳為0.005至0.5％。
在本發(fā)明懸浮液中視情況所含有的賦形劑優(yōu)選選自下列丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬甜素、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。較佳為使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，而最佳為鹽酸或檸檬酸。
在本發(fā)明的懸浮液中含有賦形劑，則根據(jù)本發(fā)明其用量優(yōu)選為0.0001至1.0％，較佳為0.0005至0.1％，尤其優(yōu)選為0.001至0.01％，其中用量為0.001至0.005％是尤其重要的。
在本發(fā)明的懸浮液中視情況所含有的抗氧化劑優(yōu)選選自由下列抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧基苯或抗壞血基棕櫚酸酯，其中優(yōu)選使用生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧基苯或抗壞血基棕櫚酸酯。
在本發(fā)明懸浮液中視情況所含的香味劑優(yōu)選選自下列薄荷(Pefferming)、糖精、德他明特(Dentomint)、天冬甜素及醇精油(例如肉桂、茴香子、薄荷腦、樟腦)，其中薄荷或德他明特為尤其優(yōu)選。
考慮到以吸入方式投藥，則需要提供呈細分散形式的活性物質(zhì)。為此，按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法可獲得本發(fā)明的細分散形式的替托品溴化物無水晶體。微粉化活性物質(zhì)的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。優(yōu)選地，微粉化后活物質(zhì)的平均顆粒尺寸為0.5至10μm，優(yōu)選為1至6μm，尤其優(yōu)選為1.5至5μm。優(yōu)選為至少50％，較佳為至少60％，尤其優(yōu)選為至少70％的活性物質(zhì)，其顆粒在上述尺寸范圍內(nèi)。尤其優(yōu)選為至少80％，最佳為至少90％的活性物質(zhì)顆粒在上述尺寸范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面關(guān)于僅含有本發(fā)明的兩種活性物質(zhì)之一而無任何其他添加劑的懸浮液。
本發(fā)明懸浮液可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知方法進行制備。為此，需將調(diào)配物的組份與一種或多種推進氣體(視情況于低溫下)混合并填充入適當?shù)娜萜髦小?br> 上述本發(fā)明的含推進氣體的懸浮液可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器(pMDI即加壓定劑量吸入器)來投藥。因此，本發(fā)明另一方面是關(guān)于如上文所述的呈懸浮液形式的醫(yī)藥制劑與一或多種適于投與該等懸浮液的吸入器相組合。此外，本發(fā)明還關(guān)于吸入器，其特征在于其含有上述本發(fā)明的含推進氣體的懸浮液。
本發(fā)明也關(guān)于容器(藥筒)，其在適當?shù)奈肫髦信鋫溆羞m當?shù)拈y門以能獲得使用且其含有上述本發(fā)明含推進氣體的懸浮液中之一種。適當?shù)娜萜?藥筒)及將本發(fā)明的含推進氣體的懸浮液填充入該等藥筒中的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
基于替托品的醫(yī)藥活性，本發(fā)明也關(guān)于本發(fā)明的懸浮液的用途，其用于制備一種以吸入或經(jīng)鼻方式投藥的醫(yī)藥制劑，優(yōu)選制備以吸入或經(jīng)鼻方式治療其中抗膽堿藥物可發(fā)揮醫(yī)學(xué)療效的疾病的醫(yī)藥制劑。
尤其優(yōu)選地，本發(fā)明也關(guān)于本發(fā)明懸浮液的用途，其用于制備以吸入方式治療呼吸道疾病，優(yōu)選為哮喘或COPD的醫(yī)藥制劑。
下列實例將作為示例以更詳盡地闡明本發(fā)明而非局限于其內(nèi)容。
B.2.1氣霧劑懸浮液調(diào)配物的實例含有除活性物質(zhì)及推進氣體以外的其他成份的懸浮液調(diào)配物實例8
調(diào)配物實例9
調(diào)配物實例10
調(diào)配物實例11
調(diào)配物實例12
調(diào)配物實例13
調(diào)配物實例14
調(diào)配物實例15
調(diào)配物實例16
僅含有活性物質(zhì)及推進氣體的懸浮液調(diào)配物實例17
調(diào)配物實例18
調(diào)配物實例19
調(diào)配物實例20
調(diào)配物實例21
調(diào)配物實例22
調(diào)配物實例23
調(diào)配物實例2權(quán)利要求
1.一種替托品溴化物無水晶體，其特征為在X-射線粉末圖中，另外，其具有特征值d＝6.02；4.95；4.78；3.93及3.83。
2.一種醫(yī)藥制劑，其特征為含有如權(quán)利要求1的替托品溴化物無水晶體。
3.如權(quán)利要求2的醫(yī)藥制劑，其特征為其是可吸入的粉末。
4.如權(quán)利要求2的醫(yī)藥制劑，其特征為其是可吸入的粉末，該粉末含有除替托品溴化物無水晶體外，還包含一種或多種適當?shù)纳砩峡山邮艿闹鷦?，該助劑選自單糖類、雙糖類、寡糖及多糖類、多元醇類、環(huán)糊精類、氨基酸類或鹽類或上述賦形劑彼此混合的混合物。
5.如權(quán)利要求4的醫(yī)藥制劑，其特征為該助劑選自下列葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、χ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、精氨酸鹽酸鹽、氯化鈉或碳酸鈣或其混合物。
6.如權(quán)利要求4或5的醫(yī)藥制劑，其特征為其含有介于0.01與2％之間的替托品。
7.一種膠囊，其特征為其含有權(quán)利要求3至6中任一項的可吸入粉末。
8.如權(quán)利要求2的醫(yī)藥制劑，其特征為其是含推進氣體的氣霧劑懸浮液調(diào)配物。
9.如權(quán)利要求1的替托品溴化物無水晶體的用途，其用于制備供治療呼吸道疾病的醫(yī)藥制劑。
10.如權(quán)利要求9的用途，其特征為該呼吸道疾病為哮喘或COPD。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于一種新穎替托品溴化物(tiotropiumbromide)的無水晶體、其制備方法及其在制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD(慢性障礙性肺病)及哮喘的醫(yī)藥制劑的用途。
文檔編號A61P11/00GK1875019SQ200480032521
公開日2006年12月6日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日
發(fā)明者沃爾德馬·弗倫格爾, 彼得·西格 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司