專利名稱：具有自保持、快啟動薄膜插塞的滲透泵的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及用于輸送有益藥劑的滲透泵。更具體地，本發明涉及一種設有用于控制有益藥劑輸送速率的薄膜插塞的滲透泵。
背景技術：
用于在患者體內輸送有益藥劑的滲透泵是本領域公知的。出于說明目的，圖1A顯示了設有帶有開口端104、106的可植入膠囊102的現有技術滲透泵100的截面。擴散緩和器(也稱流動調節器)108設置在膠囊102的開口端106。擴散緩和器108具有輸送路徑110，該輸送路徑110在輸送端口112終止并允許流體從膠囊102內部傳輸到膠囊102的外部。薄膜插塞114插在膠囊102的開口端104內。薄膜插塞114由半透性材料制成并且在膠囊102外部和內部之間形成透液屏障。活塞116設置在膠囊102內。活塞116在膠囊102內限定兩個腔118，120。腔118包含滲透劑122，而腔120包含有益藥劑124。
當滲透泵100植入患者體內時，來自患者身體的流體經薄膜插塞114進入腔118，滲入滲透劑122，并使滲透劑122膨脹。膨脹的滲透劑122在遠離薄膜插塞114的方向上推動活塞116，減小腔120的體積并迫使一定量的有益藥劑124經擴散緩和器108離開膠囊102進入患者體內。滲透泵100向身體輸送有益藥劑124的速率取決于流體滲入薄膜插塞114的速率。
通常，薄膜插塞114由必須進行水化以使滲透劑122開始吸收濕氣的能水合的化合物制成。薄膜插塞114和滲透劑122進行水化的時間延遲了有益藥劑124從腔120排出的開始。在啟動階段，體液，通常是水，可以反向擴散到擴散緩和器108的輸送端口112內并使有益藥劑124或攜帶有益藥劑124的載體變質。某些載體在其與水結合時能夠堵塞輸送路徑110。
如果輸送路徑110或端口112被堵塞，例如由于長期啟動或者如果活塞116卡在膠囊102內部，則在腔118內形成壓力，該壓力足以將薄膜插塞114從膠囊102擠出。
已經提出多種方法來避免薄膜插塞114從膠囊102擠出。一種方法包括使用粘合劑將薄膜插塞114固定在膠囊102上。該方法需要向薄膜插塞114和/或膠囊102涂敷粘合劑的附加操作，并且粘合劑可能影響薄膜插塞114的滲透性。另一種用于避免薄膜插塞114擠出的方法是在包含薄膜插塞114的膠囊102的端部鉆孔。圖1B顯示了在膠囊102內鉆的孔126。如圖1B所示，孔126最初由薄膜插塞114覆蓋，但隨著薄膜插塞114由于在腔118內形成的壓力被壓出膠囊102，孔126最終暴露，使壓力從腔118釋放到膠囊102外部。通過這種方式，防止薄膜插塞114與膠囊102分離。這種方法需要在制造膠囊102時進行附加操作并增加了滲透泵的總成本。
發明內容
一方面，本發明涉及一種滲透泵，該滲透泵包括具有在第一端形成的至少一個輸送端口的膠囊和保持在遠離輸送端口的膠囊的第二端內以便在膠囊內部和外部之間提供透液屏障的薄膜插塞。該薄膜插塞具柱狀主體以及至少一個形成在柱狀主體的槽，以便在柱狀主體相對膠囊的延伸預定距離時從膠囊內部向外部釋放壓力，因而防止薄膜插塞從第二端擠出。
在另一方面中，本發明涉及一種用于具有輸送膠囊的滲透泵的薄膜插塞。該薄膜插塞包括由半透材料制成的并具有用于與膠囊內表面接合的外表面的柱狀主體。該柱狀主體設有至少一個槽，該槽從柱狀主體的底部延伸到柱狀主體外表面的非基底點，以便使壓力選擇性地從膠囊內部排放到外部。
在又一方面中，本發明涉及一種用于具有輸送膠囊的滲透泵的薄膜插塞，該薄膜插塞包括由半透性材料制成的柱狀主體。該柱狀主體具有用于與膠囊內表面接合的外表面并設有允許流體流進膠囊的孔，直到由于半透性材料的膨脹使該孔關閉。
通過后續描述和所附權利要求可以清楚理解本發明的其它特征和優點。
圖1A和圖1B是現有技術滲透泵的截面；圖2A是根據本發明實施例的薄膜插塞的放大示意圖；圖2B是根據本發明另一實施例的薄膜插塞的放大示意圖；圖2C是根據本發明另一實施例的薄膜插塞的截面；圖3顯示了結合本發明薄膜插塞實施例的滲透泵。
具體實施例方式
現在，如附圖所示，將參照幾個優選實施例對本發明進行描述。在后續描述中，闡述了多個特定細節以便透徹地理解本發明。然而，本領域技術人員顯而易見在沒有某些或全部這些特定細節的情況下也可以實施本發明。在其它實例中，沒有詳細描述眾所周知的特征和/或過程步驟，以便不會不必要地模糊本發明。參照附圖和后續描述可以更好地理解本發明的特征和優點。
圖2A顯示了根據本發明實施例的薄膜插塞200。薄膜插塞200可以插入滲透泵膠囊(未圖示)的開口端，以便控制流體進入膠囊的速率。薄膜插塞200具有柱狀主體202。選擇柱狀主體202的外徑，使得柱狀主體202能夠裝入該膠囊。在一實施例中，柱狀主體202終止在擴大的端蓋204處。當薄膜插塞200插入到膠囊內時，端蓋204作為接合膠囊端部并使薄膜插塞200在膠囊內部實現可重復定位的制動部件。在備選實施例中，可以省略端蓋204，使薄膜插塞200完全插入到膠囊內。
在柱狀主體202內形成一個或多個槽206。在一實施例中，槽206為縱向的，從柱狀主體202的底部208延伸到端蓋204下方的點210。在備選實施例中，形成在柱狀主體202內的槽可以是其它形狀的。例如，可以形成從柱狀主體202的底部208延伸到端蓋204下方的點210的螺旋槽。從柱狀主體202的底部208測量，槽206的范圍或高度(l0)可以在柱狀主體202長度(L)的10％到90％的范圍內，優選在柱狀主體202長度的大約20％到80％的范圍內，最好在柱狀主體202長度的30％到60％的范圍內。一般說來，選擇槽206的范圍或高度(l0)以便在柱狀主體202的頂部212形成足夠(不間斷)的密封表面。槽206的深度和寬度可以是可變的。一般說來，應該選擇深度和寬度，以便在使用中不損害薄膜插塞200結構的完整性。槽206的深度和寬度應該足夠大，以便可再生地形成在柱狀主體202內并防止在水化時由于薄膜材料的膨脹引起槽關閉。槽206的深度可以在柱狀主體202直徑的大約1％到99％的范圍內，優選在柱狀主體202直徑的大約10％到90％的范圍內。槽206的寬度可以在柱狀主體202直徑的大約1％到99％的范圍內，優選在柱狀主體202直徑的大約10％到90％的范圍內。
在柱狀主體202上形成突起，例如筋、脊、螺紋或類似突起，以加強柱狀主體202和滲透泵膠囊(未圖示)之間的密封，如由Chen等人在美國專利No.6,113,938中所教導的。圖2B顯示了形成在柱狀主體202上的環向筋214，槽206切過該筋214。優選地，槽206的長度使得在柱狀主體202頂部212內形成連續筋214，以確保頂部212和滲透泵膠囊的內表面之間的正常密封。
薄膜插塞200由半透性材料制成，該半透性材料允許流體，通常是水，通到滲透泵膠囊內部同時防止膠囊內的成分流出膠囊。適用于本發明的半透性材料是本領域公知的。薄膜插塞200的半透性材料是那些在變濕之后能夠符合膠囊形狀并且能夠粘著在膠囊內表面的半透性材料。通常，這些材料是在泵浦速率和系統設置需求的基礎上選擇的聚合材料，并且包括但不局限于塑化纖維素材料、增強PMMA例如水凝膠(HEMA)以及高彈性材料例如聚亞安酯和聚酰胺、聚醚-聚胺共聚物、熱塑型共聚物以及類似材料。
圖3顯示了滲透泵300中使用的薄膜插塞200。應該注意僅以說明目的展示了滲透泵300的內部結構而不應解釋為限制本發明。本發明一般可適用于多種形狀的所有滲透泵以及在可植入滲透輸送技術中使用的所有這類泵。
滲透泵300包括拉長的柱狀膠囊302，設定該膠囊的尺寸以便能夠植入到體內。膠囊302設有開口端304、306。薄膜插塞200插入開口端304，擴散緩和器(或流動調節器)308插入到開口端306。擴散緩和器308包括在輸送端口312終止的輸送路徑310。盡管未圖示，但擴散緩和器308還可以包括排放孔并任選地包括填充洞，如Peterson等人在美國專利No.6,524,305中所教導的。在備選實施例中，可以省略擴散緩和器308，開口端306可以由帶有輸送端口的封閉端代替。擴散緩和器308(或輸送端口)允許膠囊302內的流體輸送到膠囊302外部，同時薄膜插塞200允許流體從膠囊302外部進入膠囊302內部。
在膠囊302內限定兩個腔314、316。腔314，316由活塞318分隔，該活塞318設置為以密封形式安裝在膠囊302內并且在膠囊302內縱向移動。活塞318可以由不滲透性彈性材料制成。作為示例，活塞318可以包括與膠囊302的內表面形成密封的環形突起319。滲透劑320與薄膜插塞200相鄰地設置在腔314內，并且要輸送到體內的有益藥劑322與擴散緩和器308相鄰地設置在腔316內。活塞318將有益藥劑322與被允許經薄膜插塞200進入膠囊302的環境液體隔離，以便在使用時以穩態流形式并以與液體從使用環境經薄膜插塞200流入滲透劑320內的流速相對應的流速將有益藥劑322經輸送端口312擠出。
在操作過程中，流體經薄膜插塞200進入腔314并滲入滲透劑320。濕潤的滲透劑320膨脹并在遠離薄膜插塞200的方向上推動活塞318，減小腔316的體積迫使一定量的有益藥劑322經擴散緩和器308流出。如果擴散緩和器308堵塞或者活塞318卡住，將在腔314內形成壓力。所形成的壓力在遠離活塞318的方向上作用于薄膜插塞200。薄膜插塞200滑出膠囊302，直到槽206暴露。一旦槽206暴露，腔314的壓力將逸出到膠囊302外部，因而防止薄膜插塞200進一步移出膠囊302。在腔314內形成的壓力排放完后，薄膜插塞200可以返回到其初始位置。
一般說來，適于構成膠囊302的材料必須是足夠剛性的，以便在不改變其尺寸和形狀的情況下承受滲透劑320的膨脹。此外，材料應確保膠囊302在植入過程中所受到的應力作用下或在由操作過程中形成的壓力所產生的應力作用下不泄漏、裂縫、破裂或變形。膠囊302可以由本領域公知的化學惰性的生物適合性天然或人造材料形成。膠囊材料優選為在用后保留在患者體內的非生物溶蝕材料，例如鈦。然而，膠囊302材料還可以是在配送完有益藥劑后在環境內進行生物溶蝕的生物溶蝕材料。一般來說，膠囊302的優選材料是那些用于人類植入的可接受材料。
一般說來，根據本發明適用于膠囊302結構的典型材料包括非活性聚合物或生物適合的金屬或合金。聚合物包括丙烯腈聚合物例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物以及類似材料；鹵化聚合物例如聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯、共聚物四氟乙烯以及六氟丙烯；聚酰亞胺；聚砜樹脂；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯以及類似材料。對膠囊302有用的金屬包括不銹鋼、鈦、鉑、鉭、金及其合金以及鍍金鐵合金、鍍鉑鐵合金、鈷鉻合金以及氮化鈦包覆的不銹鋼。
由鈦或含鈦超過60％，通常超過85％的鈦合金制成的膠囊302對于大多數尺寸敏感的應用、高負載能力以及長期應用是特別優選的，并且對于劑型在植入位置對身體化學敏感的或身體對劑型敏感的應用也是特別優選的。在特定的實施例中，對于除特別描述的流體吸收裝置外的應用，在不穩定有益藥劑劑型處于膠囊302內時，特別是蛋白質和/或縮氨酸劑型，劑型所暴露的金屬元件必須由上述的鈦或其合金形成。
滲透劑320可以是所圖示的藥片形式或具有其它形狀、質地、密度或稠密度。例如，滲透劑320可以是粉末或粒狀形式。例如，滲透劑320可以是非揮發性水溶滲透介質(osmagent)、遇水膨脹的滲透聚合物(osmopolymer)或二者的混合物。
一般說來，本發明適用于有益藥劑的分配，其包括任何生理學或藥理學上的活性物質。有益藥劑322可以任何公知的要輸送到人體或動物體的藥劑，例如藥物、維生素、營養劑或類似藥劑。可由本發明輸送的麻醉劑包括作用于末梢神經、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、突觸位點(synopticsites)、神經效應器接合位點、內分泌及荷爾蒙系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統、自體有效物質系統、消化及排泄系統、組胺系統以及中樞神經系統的麻醉劑。合適的藥劑例如可以從以下藥劑中選擇例如，蛋白質、酶、荷爾蒙、聚核苷酸、核蛋白質、聚糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素類藥劑、消炎皮質類固醇、視覺麻醉劑以及這些種類的合成類似物。在美國專利6,270,787中公開了可以使用滲透泵輸送的麻醉劑的示范性列表。本申請通過參考結合了該列表。
有益藥劑322可以存在為各種化學和物理形式，例如固體、液體以及料漿。在分子級別，各種形式可以包括不帶電的分子、分子配合物以及制藥學可接受的酸添加劑以及基本添加劑鹽，例如氫氯化物、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、油酸鹽以及水楊酸鹽。對于酸性化合物，可以使用金屬鹽、胺或有機陽離子。還可以使用衍生物如酯、醚以及氨基化合物。有益藥劑322可以單獨使用或者與其它有益藥劑混合使用。有益藥劑322任選地包括制藥上可接受的載體和/或附加成分，例如抗氧化劑、穩定劑、滲透增強劑等。
圖2C顯示了薄膜插塞200的另一實施例，在本實施例中，在柱狀主體202內形成至少一個孔216。當薄膜插塞200插入到滲透泵如圖3中的滲透泵300一端時，孔216允許流體經薄膜插塞200傳遞到滲透劑(圖3中的320)并且在薄膜插塞200完全水化之前滲入滲透劑(圖3中的320)。這種結構的效果是加速了滲透泵的啟動階段。孔216的尺寸使得流體可流經柱狀主體202。孔216的尺寸還使得在柱狀主體202足夠水化/膨脹之后孔216開始關閉，允許系統的滲透功能完全激活。
孔216的直徑取決于薄膜插塞200的柱狀主體202的外徑，膠囊(圖3中的302)的內徑，以及薄膜插塞200材料將吸收的流體百分比。在假設薄膜插塞200材料將在所有方向上膨脹相同百分比直到遇到一定約束例如膠囊的基礎上選擇孔216的直徑。
薄膜插塞200的體積V可以表示為V＝πL(D/2)2(1)其中，L是薄膜插塞200的長度并且D是柱狀主體202的直徑。在公式(1)兩端乘以(1+b)3給出V(1+b)3＝πL(1+b)(D(1+b)/2)2(2)其中b為由流體吸收產生的薄膜插塞200線性尺度的變化。將c作為由流體吸收產生的流體薄膜插塞200的體積變化，那么(l+b)3＝l+c (3)如果薄膜插塞200的外徑與膠囊(圖3中的302)內徑相同，那么孔216在插塞膨脹之前的時刻0的面積(Ao，t＝0)必須小于插塞在插塞膨脹之前的時刻0的截面面積(Ap，t＝0)與插塞在插塞膨脹之后的時刻1的截面面積(Ap，t＝1)之間的差。也就是說Ao，t＝0＜Ap，t＝1-Ap，t＝0(4)其中Ao，t＝0＝(d/2)2π(5)其中d為插塞膨脹之前(t＝0)孔的直徑并且Ap，t＝0＝(D/2)2π (6)以及Ap，t＝1＝[D(1+b)/2]2π (7)通過結合公式(3)和公式(7)獲得后續表達式Ap，t＝1＝(D/2)2(1+c)2/3π (8)結合公式(6)和(8)，時刻0和時刻1的截面面積之間的差變為Ap，t＝1-Ap，t＝0＝(D/2)2[(1+c)2/3-1]π(9)通過將公式(5)和(9)取代到公式(4)中并解出d獲得后續表達式d<(D)2[(1+c)2/3-1]---(10)]]>因而對于位于直徑為3mm的膠囊內的膨脹18％(c＝18％)的柱狀直徑為3mm(D＝3mm)的薄膜插塞，d＜1.02mm。對于本示例，d小于柱狀主體直徑的35％。優選地，d在柱狀主體直徑的0.8到33％范圍內。
本發明通常具有以下優點。本發明的薄膜插塞具有一旦插入到膠囊內防止其從滲透泵膠囊擠出的內在機制。因而，避免了將薄膜插塞粘合到膠囊或在膠囊內鉆孔的附加操作。此外，避免了由于將薄膜插塞粘合到膠囊在薄膜插塞工作中的不利因素。用于防止薄膜插塞從膠囊擠出的機制，即排放槽，可以在制造薄膜插塞時形成在薄膜插塞內。例如，如果通過模塑形成薄膜插塞，模具設計已經解決了薄膜插塞內的槽。由于這種解決方案不需要附加操作，不會明顯增加滲透泵成本。薄膜插塞可以包括允許滲透劑甚至在薄膜插塞完全水化之前開始水化的孔。這種結構的效果是加速了滲透泵的啟動階段。
盡管針對有限的實施例對本發明進行了描述，但是受益于本公開內容的本領域技術人員應該知道可以設計出不脫離本申請所公開的發明范圍的其它實施例。因而本發明的范圍僅受限于所附權利要求。
權利要求
1.一種滲透泵，包括具有在第一端形成的至少一個輸送端口的膠囊；以及保持在遠離所述輸送端口的所述膠囊的第二端內以便在所述膠囊的內部和外部之間提供透液屏障的薄膜插塞；其中所述薄膜插塞具有柱狀主體以及至少一個形成在所述柱狀主體內的槽，以便在所述柱狀主體相對所述膠囊的第二端延伸預定距離時從所述膠囊的內部向外部排放壓力，因而防止所述薄膜插塞從所述第二端擠出。
2.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于所述槽從所述柱狀主體的底部延伸并在所述柱狀主體的非基底點終止。
3.根據權利要求2所述的滲透泵，其特征在于所述非基底點位于所述柱狀主體的長度的10％到90％的范圍內。
4.根據權利要求2所述的滲透泵，其特征在于所述非基底點位于所述柱狀主體的長度的20％到80％的范圍內。
5.根據權利要求2所述的滲透泵，其特征在于所述非基底點位于所述柱狀主體的長度的30％到60％的范圍內。
6.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于所述柱狀主體終止在擴大的端蓋，所述端蓋具有用于與所述膠囊的第二端接合的表面，以便在膠囊內建立所述柱狀主體的可重復位置。
7.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于在所述柱狀主體的用于與所述膠囊內表面接合的表面上設置多個突起。
8.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于所述薄膜插塞由半透性材料制成。
9.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于還包括在所述膠囊內限定的用于分別容納滲透劑和有益藥劑的第一和第二腔。
10.根據權利要求9所述的滲透泵，其特征在于還包括可移動地設置在所述第一腔和所述第二腔之間的活塞。
11.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于所述輸送端口由保留在所述膠囊的第一端內的擴散緩和器提供。
12.根據權利要求1所述的滲透泵，其特征在于在所述柱狀主體內設有孔，以允許流體流經所述柱狀主體直到所述孔由于所述柱狀主體的膨脹而堵塞。
13.根據權利要求12所述的滲透泵，其特征在于所述孔的直徑小于所述柱狀主體的直徑的35％。
14.根據權利要求12所述的滲透泵，其特征在于所述孔的直徑在所述柱狀主體的直徑的0.8％到33％的范圍內。
15.一種用于具有輸送膠囊的滲透泵的薄膜插塞，包括由半透性材料制成的柱狀主體，所述柱狀主體具有用于與所述膠囊的內表面接合的外表面并設有槽，所述槽從所述柱狀主體的底部延伸到所述柱狀主體的外表面上的非基底點，以便從所述膠囊的內部向外部選擇性排放壓力。
16.根據權利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于所述非基底點在所述柱狀主體的長度的10％到90％的范圍內。
17.根據權利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于所述非基底點在所述柱狀主體的長度的20％到80％的范圍內。
18.所述薄膜插塞根據權利要求所述15，其特征在于所述非基底點在所述柱狀主體的長度的30％到60％的范圍內。
19.根據權利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于還包括形成在所述柱狀主體上的擴大端蓋，所述端蓋具有與所述膠囊端部接合的表面，以便在所述膠囊內實現所述柱狀主體的可重復位置。
20.根據權利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于在所述柱狀主體的表面上設有用于與所述膠囊的內表面接合的多個突起。
21.根據權利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于在所述柱狀主體內設有孔，以允許流體流經所述柱狀主體，直到所述孔由于所述半透性材料的膨脹而堵塞。
22.根據權利要求21所述的薄膜插塞，其特征在于所述孔的直徑小于所述柱狀主體的直徑的35％。
23.根據權利要求21所述的薄膜插塞，其特征在于所述孔的直徑在所述柱狀主體的直徑的0.8％到33％的范圍內。
24.一種用于具有輸送膠囊的滲透泵的薄膜插塞，包括由半透性材料制成的柱狀主體，所述柱狀主體具有用于與所述膠囊的內表面接合的外表面并設置有孔，以允許流體流經所述膠囊直到所述孔由于所述半透性材料的膨脹而堵塞。
25.根據權利要求24所述的薄膜插塞，其特征在于所述孔的直徑小于所述柱狀主體的直徑的35％。
26.根據權利要求24所述的薄膜插塞，其特征在于所述孔的直徑在所述柱狀主體的直徑的0.8％到33％的范圍內。
全文摘要
一種滲透泵包括具有在第一端形成至少一個輸送端口的膠囊以及保持在遠離輸送端口的膠囊的第二端內以便在膠囊的內部和外部之間提供透液屏障的薄膜插塞。薄膜插塞具有柱狀主體以及至少一個形成在柱狀主體內的槽，以便在柱狀主體相對膠囊的第二端延伸預定距離時從膠囊的內部向外部排放壓力，因而防止薄膜插塞從第二端擠出。
文檔編號A61K9/48GK1905861SQ200480032083
公開日2007年1月31日 申請日期2004年10月20日 優先權日2003年10月31日
發明者J·C·特勞特曼 申請人:阿爾扎公司