抗生素組合物的制作方法

專利名稱：抗生素組合物的制作方法
技術領域：
本發明提供了一種包含包衣微丸(micropellet)的抗生素組合物。
背景技術：
抗生素如克拉霉素和紅霉素已經被用于治療常見的兒科的中耳和上呼吸道感染以及某些形式的侵襲老年人的肺炎。然而，這類抗生素非常苦，甚至當以微量溶解于液體劑型中時，人們也常常感到不適口。將這類抗生素施用于兒童或老年人將造成問題，因為這些患者吞咽固體口服劑型有困難。對于這些患者，抗生素通常是以液體形式例如溶液、乳液和混懸液提供的，這通常使得可感覺到抗生素對味蕾的接觸。
為了確保患者在治療過程中的依從性，需要掩蔽這類抗生素的味道。常規的味道掩蔽技術例如使用甜味劑、氨基酸和矯味劑在掩蔽非常苦的藥物的味道時常常是不成功的，因此需要開發可有效地掩蔽這些抗生素味道的其它技術。
一種這樣的技術包括使用離子交換樹脂如聚磺酸和聚羧酸聚合物吸附胺類藥物以掩蔽味道和持續釋放。然而，這種技術的應用具有局限性，不能掩蔽非常苦的藥物的味道。
另一種方法是對苦味藥物進行包衣，其已經被報道用于掩蔽味道。這種技術單獨使用對中等苦的藥物或其中包衣顆粒在施用前被配制成水性制劑或被配制在非水介質中的產品是有效的。這種技術具有其局限性，因為細顆粒的包衣通常是技術要求高，并且包衣顆粒經咀嚼和加壓容易破裂。
基于脂質的微囊化是另一種用于掩蔽藥物味道的技術。這種技術需要非常復雜的熱溶制粒法以產生細顆粒，并且對熱敏性分子可能具有不良作用或不利地限制藥物釋放。美國專利No.4,865,851描述了用脂質或脂質混合物的完全包衣進行包衣的顆粒形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯。
美國專利No.4,808,411描述了一種顆粒形式的掩蔽味道的組合物，其含有克拉霉素和卡波姆丙烯酸聚合物。據信，克拉霉素和卡波姆通過克拉霉素的胺基團與卡波姆的羰基之間的離子相互作用和通過卡波姆的凝膠特性結合在一起。這種復合物可通過包衣進一步被掩蔽味道。
美國專利No.5,286,489描述了一種通過以至少1∶1的活性成分/共聚物重量比混合一種或多種苦味活性成分和甲基丙烯酸甲酯共聚物而形成的多孔的藥物-聚合物基質，其可有效地掩蔽藥物的味道。美國專利No.5,286,489中所描述的實施例沒有一個實施例描述了這類聚合物對藥物從基質中的釋放的影響。雖然這類藥物-聚合物基質可產生良好的味道掩蔽，但是該基質也可以延緩藥物從基質中釋放的速率，其延緩程度對于常規的即釋制劑而言是不能接受的。
美國專利No.5,633,006描述了含有苦味藥物如阿奇霉素、堿土金屬氧化物如氧化鎂和可藥用載體的掩蔽味道的組合物。
美國專利No.6,565,877描述了含有苦味藥物如克拉霉素和包含甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物的兩種腸溶性聚合物的組合的掩蔽味道的組合物，其中甲基丙烯酸共聚物與鄰苯二甲酸酯聚合物的比例是1∶9或9∶1。
國際申請WO 03/082248描述了一種含有紅霉素A或其衍生物如克拉霉素和海藻酸的藥物組合物。國際申請WO 03/082241描述了一種含有微粉化克拉霉素的藥物組合物。克拉霉素具有小于35微米的粒徑。
發明概述本發明提供了一種抗生素組合物，其包含包衣微丸，并任選地包含一種或多種賦形劑，其中所述的包衣微丸包含(i)核芯，其包含至少一種抗生素；(ii)內包衣，其包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物；和(iii)外包衣，其包含至少一種腸溶包衣聚合物，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
根據另一方面，本發明提供了一種口服混懸劑，其包含(a)抗生素組合物，其包含包衣微丸，并任選地包含一種或多種賦形劑，(b)另外的賦形劑，和(c)溶劑，其中所述的包衣微丸包含(i)核芯，其包含至少一種抗生素；(ii)內包衣，其包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物；和(iii)外包衣，其包含至少一種腸溶包衣聚合物，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
根據另一方面，本發明提供了一種制備包含包衣微丸并任選地包含一種或多種賦形劑的抗生素組合物的方法，所述方法包括(A)混合至少一種抗生素和任選地一種或多種賦形劑，形成預混合物；(B)向步驟(A)中形成的預混合物中加入溶劑和任選地一種或多種賦形劑，并且在設定為至少50rpm的攪拌葉輪(impeller)的存在下制粒，形成濕顆粒；(C)干燥濕顆粒，并且任選地碾磨和篩分干燥的顆粒，形成微丸；和(D)用包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物的內包衣對微丸進行包衣；和(E)用包含至少一種腸溶包衣聚合物的外包衣對步驟(D)制成的微丸進行包衣，形成包衣微丸，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
本發明的口服混懸劑特征在于沒有苦味。

發明內容
本發明提供一種抗生素組合物，其包含包衣微丸，并任選地包含一種或多種賦形劑，其中所述的包衣微丸包含(i)核芯，其包含至少一種抗生素；(ii)內包衣，其包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物；和(iii)外包衣，其包含至少一種腸溶包衣聚合物，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。本文所用的“包衣微丸”是指具有約100μm至約650μm、優選200μm至約500μm的平均粒徑的顆粒。更優選地，至少約90％、優選95％的包衣微丸具有100μm至約650μm、最優選約200μm至約500μm的平均粒徑。
優選的抗生素包括下列抗生素紅霉素、克拉霉素、氟喹諾酮類如環丙沙星和諾氟沙星、頭孢菌素類如頭孢呋辛和頭孢曲松以及四環抗生素類例如氯霉素、氯丙嗪等。也可以使用抗生素的組合。優選地，抗生素是克拉霉素。抗生素優選具有約0.1μm至約100μm的粒徑，更優選具有約5μm至約40μm的粒徑。
基于包衣微丸的總重量，抗生素以約1重量％至約80重量％的量存在。優選地，基于包衣微丸的總重量，抗生素以約5重量％至約50重量％的量存在，更優選以約20重量％至約35重量％的量存在。
優選的纖維素聚合物包括下列聚合物羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基羧乙基纖維素。也可以使用纖維素的組合。更優選地，纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。最優選地，纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素。
優選的腸溶包衣聚合物包括下列聚合物交聯聚乙烯吡咯烷酮；非交聯聚乙烯吡咯烷酮；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙酸琥珀酸纖維素；醋酞纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；鄰苯二甲酸醋酸淀粉(starch acetate phthalate)；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)；羧甲基纖維素；鄰苯二甲酸甲基纖維素；琥珀酸甲基纖維素；鄰苯二甲酸琥珀酸甲基纖維素；甲基纖維素鄰苯二甲酸半酯；琥珀酸乙基纖維素；羧甲基酰胺；甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物(potassiummethacrylatedivinylbenzene copolymer)；聚乙烯醇；聚氧乙烯二醇；聚乙二醇；藻酸鈉；galactomannone；羧聚乙烯(carboxypolymethylene)；羧甲基淀粉鈉；丙烯酸和/或甲基丙烯酸與選自以下的單體的共聚物甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸異丁酯或丙烯酸十八烷基酯，例如可從Rohm獲得的EUDRAGIT-L和-S系列，如L100-55、L30D55、L100、S100、L12，5和S12，5；聚醋酸乙烯酯；脂類；油類；蠟類；脂肪醇類；蟲膠；谷蛋白；丙烯酸乙酯-馬來酸酐共聚物；馬來酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-馬來酸共聚物；丙烯酸2-乙基-己基酯馬來酸酐；巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纖維素甘油單辛酸酯；聚精氨酸；聚(乙烯)；聚(丙烯)；聚(環氧乙烷)；聚(對苯二甲酸乙二酯)；聚(乙烯基異丁基醚)；聚(氯乙烯)；和聚氨基甲酸酯。也可以使用腸溶包衣聚合物的組合。
更優選地，腸溶包衣聚合物選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。最優選地，腸溶包衣聚合物是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1(EUDRAGIT-L30D 55和EUDRAGIT-L100-55)。
包含一種或多種可藥用賦形劑的抗生素組合物包括在本發明的范圍之內。這類賦形劑的實例有粘合劑、稀釋劑、增塑劑、防結塊劑、填充劑、增溶劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、矯味劑、甜味劑、穩定劑、抗氧化劑、抗粘劑、防腐劑、助流劑和色素。也可以使用賦形劑的組合。這類賦形劑是本領域技術人員已知的，因此，僅僅具體提及了有限量的這類賦形劑。
優選的粘合劑包括但不限于淀粉，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉；樹膠類，如西黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚維酮。聚乙烯吡咯烷酮是特別優選的粘合劑。
優選的增塑劑包括但不限于檸檬酸酯和酒石酸酯(檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯)；甘油和甘油酯(甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰化單甘油酯、蓖麻油)；苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二戊酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丙酯)、鄰苯二甲酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯、乙基鄰苯二甲酰基甘醇酸酯(ethylphthalyl glycolate)、丁基鄰苯二甲酰基甘醇酸乙酯(butylphthalylethylglycolate)和甘醇酸丁酯(butylglycolate)；醇(丙二醇、不同鏈長的聚乙二醇)、己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯；二苯酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯；二甘醇二丙酸酯；乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、乙二醇二丙酸酯；磷酸三丁酯、甘油三丁酸酯；聚乙二醇失水山梨醇單油酸酯(聚山梨酯如Polysorbar 50)；失水山梨醇單油酸酯。也可以使用增塑劑的組合。優選與纖維素一起使用的增塑劑是聚乙二醇，如聚乙二醇600。優選與腸溶包衣聚合物一起使用的增塑劑是檸檬酸三乙酯和甘油單硬脂酸酯的組合。
優選的填充劑包括但不限于微晶纖維素、淀粉、預膠化凝淀粉、改性淀粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣三水合物、硫酸鈣二水合物、碳酸鈣、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。特別優選的填充劑是乳糖。
崩解劑的實例包括(i)天然淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等，可直接壓片的淀粉，例如Sta-rx1500；改性淀粉，例如羧甲基淀粉和淀粉羥乙酸鈉，其可以以Primojel、Explotab、Explosol的形式獲得；和淀粉衍生物，如直鏈淀粉；(ii)交聯聚乙烯吡咯烷酮，例如交聚維酮，如PolyplasdoneXL和KollidonoCL；
(iii)海藻酸和藻酸鈉；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物鹽，例如AmberliteIRP-88；和(v)交聯羧甲基纖維素鈉，其可以以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX的形式獲得。
另外的崩解劑還包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、聚克立林鉀、聚丙烯酸酯如Carbopol、硅酸鎂鋁和膨潤土。
表面活性劑的實例包括1)天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷的反應產物。可以以商標CREMOPHOR獲得的聚乙二醇-氫化蓖麻油是特別合適的，例如CREMOPHOR RH 40和CREMOPHOR RH 60。也合適的是聚乙二醇蓖麻油，例如可以以商標CREMOPHOR EL獲得的聚乙二醇蓖麻油。
2)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，也稱為聚山梨酯，例如已知類型的和以商標TWEEN市售可得的單-和三-月桂酸酯、棕櫚酸基、硬脂酸酯和油酸酯。
20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯]，60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]。
優選的這類產品是TWEEN 80。
盡管聚乙二醇(PEG)本身不起表面活性劑作用，但是多種PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性劑特性。在PEG-脂肪酸單酯中，月桂酸、油酸和硬脂酸的酯是最有用的。在表1的表面活性劑中，優選的親水性表面活性劑包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知類型的和以商標MYRJ市售可得的聚氧乙烯硬脂酸酯。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知類型的和以商標PLURONIC、EMKALYX和POLOXAMER市售可得的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。優選的這類產品是PLURONIC F68和POLOXAMER 188。
5)琥珀酸二辛醋磺酸鹽或琥珀酸二[2-乙基己基]酯。
6)磷脂，特別是卵磷脂。合適的卵磷脂特別包括大豆卵磷脂。
7)丙二醇單-和二-脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯(也是已知的，以商標MIGLYOL 840市售可得的)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和丙二醇硬脂酸酯。
8)聚氧乙烯烷基醚，例如以商標BRIJ市售可得的那些，例如Brij 92V和Brij35。
9)生育酚酯，例如乙酸維生素E和琥珀酸維生素E。
10)多庫酯鹽，例如琥珀酸二辛酯磺酸鹽或相關化合物，如琥珀酸二-[2-乙基己基]酯。
也可以使用表面活性劑的組合。
優選的甜味劑包括但不限于人造甜味劑，如阿司帕坦、糖精和環己氨磺酸鹽；天然甜味劑，如蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖糊精和羥乙酸鈉；和人造甜味劑和天然甜味劑的混合物，如阿司帕坦和蔗糖的混合物。
優選的矯味劑包括但不限于櫻桃、草莓、水果賓治(fruit punch)、葡萄、奶油、香草、巧克力、摩卡咖啡、綠薄荷、可樂果等。
優選的色素包括但不限于二氧化鈦、氧化鐵和植物染料。
優選的稀釋劑包括但不限于葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、脲、氯化鉀、氯化鈉、明膠、淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂。
本發明的抗生素組合物是通過使用本領域普通技術人員眾所周知的各種不同方法中的任意一種制備的。抗生素組合優選是通過以下方法制備的將至少一種抗生素和任選地一種或多種賦形劑在存在或不存在溶劑的情況下進行混合，形成預混合物。預混合物優選是固體分散物或均勻混懸液的形式。預混合物優選進行高剪切制粒、熔體擠出、濕法制粒或滾碾壓實(roller compaction)，形成微丸。優選將微丸干燥或在熔體擠出的情況下冷卻，并任選地碾磨和/或過篩。將微丸用包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物的內包衣進行包衣，再用包含至少一種腸溶包衣聚合物的外包衣進行包衣，得到包衣微丸。
在高剪切制粒的情況下，高剪切制粒優選在設定為至少50rpm的攪拌葉輪的存在下進行。更優選地，攪拌葉輪被設置為約300rpm。最優選地，高剪切制粒還在切碎器(chopper)存在下進行，所述切碎器優選被設定為至少1000rpm，更優選切碎器被設定為約2400rpm。
在本發明的一個實施方案中，抗生素組合物是通過包括以下步驟的方法制備的(A)混合至少一種抗生素和任選地一種或多種賦形劑，形成預混合物；(B)向步驟(A)中形成的預混合物中加入溶劑和任選地一種或多種賦形劑，并且在設定為至少50rpm的攪拌葉輪的存在下制粒，形成濕顆粒；(C)干燥濕顆粒，并且任選地碾磨和篩分干燥的顆粒，形成微丸；和(D)用包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物的內包衣對微丸進行包衣；和(E)用包含至少一種腸溶包衣聚合物的外包衣對步驟(D)制成的微丸進行包衣，形成包衣微丸。
干燥技術包括噴霧干燥、流化床干燥、快速干燥、環干燥(ring drying)、微米干燥(micron drying)、盤式干燥、真空干燥、射頻干燥和微波干燥。優選的干燥技術是流化床。
碾磨機的類型包括能量磨(energy mill)、球磨機或棒磨機、錘磨機、切割碎機(cutting mill)和擺動制粒機。更特別地，合適的碾磨機包括Quadro、Fryma、GlattQuick Sieve、Fluidaire、Fitzpatrick(Fitz碾磨機)、BTS碾磨機和Tornado。優選的碾磨機是Fitz碾磨機。
本發明的抗生素組合物可以是口服混懸劑、膠囊劑、膠囊形片劑(caplet)、散劑或片劑的形式。在一個優選的實施方案中，抗生素組合物是口服混懸劑的形式。口服混懸劑包含(a)包含包衣微丸并任選地包含一種或多種賦形劑的抗生素組合物，(b)另外的賦形劑，和(c)溶劑，其中所述的包衣微丸包含(i)核芯，其包含至少一種抗生素；(ii)內包衣，其包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物；和(iii)外包衣，其包含至少一種腸溶包衣聚合物，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。用于口服混懸劑的溶劑優選地是水性溶劑。口服混懸劑一般被簡單地飲用。或者，口服混懸劑也可以與食品或飲品混合。
另外的賦形劑的實例有粘合劑、稀釋劑、增塑劑、防結塊劑、填充劑、增溶劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、矯味劑、甜味劑、穩定劑、抗氧化劑、抗粘劑、防腐劑、助流劑和色素。也可以使用所述的另外的賦形劑的組合。優選的另外的賦形劑包括蔗糖、麥芽糖糊精、山梨酸鉀、二氧化硅、黃原膠、二氧化鈦和矯味劑。
實施例實施例1克拉霉素組合物的制備

將克拉霉素、乳糖、淀粉和交聯羧甲纖維素鈉在2.5L高剪切VG5 Glatt制粒機中混合5分鐘，攪拌葉輪被設定為350rpm，切碎器被設定為2000rpm。單獨地，將聚乙烯吡咯烷酮與水在室溫下混合，直到溶解。將聚乙烯吡咯烷酮溶液歷經3分鐘加入到含有克拉霉素的混合物中，在制粒機中于上述設定下以250mL/分鐘進行混合。在上述設定下在制粒機中再繼續混合3分鐘，形成濕顆粒。排出濕顆粒，置于托盤上，于55℃下在干燥箱中放置4小時，形成干燥的顆粒。將干燥的顆粒通過美國標準篩號30、40、50和80目篩進行篩分。將在30目篩上收集的顆粒用裝配有#62篩的Quadro Co-mill碾磨，形成微丸。將微丸進行上述篩分步驟，粒徑分布總結在表I中。基于各成分的總量，測得保留在40至80號篩上的微丸的產率為83.5％。
表I

實施例2克拉霉素組合物的制備

將克拉霉素、乳糖、淀粉和Ac-Di-Sol在2.5L高剪切VG5 Glatt制粒機中混合5分鐘，攪拌葉輪被設定為300rpm，切碎器被設定為2400rpm。單獨地，將聚乙烯吡咯烷酮與水在室溫下混合，直到溶解。將聚乙烯吡咯烷酮溶液歷經3分鐘加入到含有克拉霉素的混合物中，在制粒機中于上述設定下以250mL/分鐘進行混合。在上述設定下在制粒機中再繼續混合3分鐘，形成濕顆粒。排出濕顆粒，置于托盤上，于55℃下在干燥箱中放置4小時，形成干燥的顆粒。將干燥的顆粒通過美國標準篩號30、40、50和80目篩進行篩分。將在30目篩上收集的顆粒用裝配有#65篩的Fitzpatrick Mill碾磨，形成微丸。將微丸進行上述篩分步驟，粒徑分布總結在表II中。基于各成分的總量，測得保留在40至80號篩上的微丸的產率為81.15％。
表II

實施例3克拉霉素組合物的制備

將克拉霉素、乳糖、淀粉和Ac-Di-Sol在2.5L的高剪切VG5 Glatt制粒機中混合5分鐘，攪拌葉輪被設定為400rpm，沒有切碎器葉片。單獨地，將聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188與水在室溫下混合，直到溶解。將聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188的溶液歷經15分鐘加入到含有克拉霉素的混合物中，在制粒機中于上述設定下以62mL/分鐘進行混合。在上述設定下在制粒機中再繼續混合3分鐘，形成濕顆粒。排出濕顆粒，置于托盤上，于55℃下在干燥箱中放置4小時，形成干燥的顆粒。將干燥的顆粒通過美國標準篩號30、40、50和80目篩進行篩分。將在30目篩上收集的顆粒用裝配有#65篩的Fitzpatrick Mill碾磨，形成微丸。將微丸進行上述篩分步驟，粒徑分布總結在表III中。基于各成分的總量，測得保留在40至80號篩上的微丸的產率為58.0％。
表III

實施例4克拉霉素組合物的制備

將克拉霉素和泊洛沙姆188在轉速為16rpm的容器混合機中混合5分鐘。在70℃下使用擠出機Theisson將混合物進行制粒。收集物料，并冷卻至室溫。將冷卻的顆粒用振動Frewitt通過0.5mm的篩進行篩分。通過200μm的篩篩分并收集顆粒。
＜200μm的細顆粒可以用于重復擠壓過程。
實施例5克拉霉素組合物的制備

將泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K-30溶解，在不銹鋼容器混合機中用攪拌器混合，將克拉霉素混懸在該溶液中。然后，將溶液噴霧干燥，在如下的GlattGPCG 30-WSA Modul中聚成小丸(pellet)噴槍的噴霧壓力2,5巴噴嘴尺寸 1.5mm入口氣溫 110-130℃出口氣溫 65-75℃將干燥的小丸通過500μm的篩進行篩分。保留在篩上的小丸可以被再次溶解。
實施例6內包衣(纖維素聚合物)的制備

將羥丙基甲基纖維素、水和西甲硅油混合。
實施例7外包衣(腸溶包衣聚合物)的制備

將1.5g聚山梨酯80溶解于在70℃下加熱的250mL水中。向70℃的聚山梨酯溶液中加入3.75g甘油單硬脂酸酯并混合。在攪拌下使混合物冷卻。將30％水分散物形式的419.25g Eugragit L30 D55通過美國篩號40目篩進行篩分，收集在40號篩上收集到的顆粒。將18.75g檸檬酸三酯與56.38mL水混合，形成溶液，將該溶液與Eugragit分散物合并，加入到含有聚山梨酯80和甘油單硬脂酸酯的混合物中，同時進攪拌。
實施例8包衣微丸的制備首先在Glatt流化床制粒機中采用Wuster Column用實施例6中制備的纖維素聚合物包衣組合物對實施例1、2、3、4、5中制得的微丸進行包衣。將包衣微丸在Glatt流化床制粒機中采用Wuster Column進一步用實施例7中制備的腸溶包衣組合物進行包衣。將包衣微丸進行上述篩分步驟，粒徑分布總結在表IV中。
表IV

實施例9克拉霉素口服混懸劑產品的制備


將泊洛沙姆188、聚維酮K-30和水在不銹鋼容器混合機中用攪拌器進行混合，將克拉霉素混懸在該混合物中。將混合物噴霧干燥，在Glatt GPCG 30-WSAModul中聚成微丸。將干燥的微丸通過500μm的篩進行篩分。
獨立地，將Pharmacoat 603、Macrogel 6000和二氧化鈦混合，形成內層包衣。
獨立地，將吐溫80溶解于在70℃下加熱的250mL水中。將甘油單硬脂酸酯加入到70℃的Tween 80溶液中并混合。使混合物在攪拌下冷卻。將30％水分散物形式的419.25g Eugragit L30 D55通過美國篩號40目篩進行篩分，收集在40號篩上收集到的顆粒。將檸檬酸三乙酯與水混合，形成溶液，將該溶液與Eugragit分散物合并，加入到含有Tween 80和甘油單硬脂酸酯的混合物中，同時進行攪拌，形成腸溶包衣。
首先在Glatt流化床制粒機中采用Wuster Column用內包衣對以上制備的微丸進行包衣。將包衣微丸在Glatt流化床制粒機中采用Wuster Column進一步用腸溶包衣進行包衣。用V形混合器在480轉下將包衣微丸與另外的賦形劑混合，形成克拉霉素粉末組合物。將克拉霉素粉末組合物裝入瓶中。向瓶中加入水，劇烈振搖瓶子，形成口服混懸劑。該口服混懸劑的特征在于無苦味。
權利要求
1.一種抗生素組合物，其包含包衣微丸，并任選地包含一種或多種賦形劑，其中所述的包衣微丸包含(i)核芯，其包含至少一種抗生素；(ii)內包衣，其包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物；和(iii)外包衣，其包含至少一種腸溶包衣聚合物，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中包衣微丸具有約200μm至約500μm的平均粒徑。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中至少約90％的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
4.根據權利要求1所述的組合物，其中纖維素聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基羧乙基纖維素和它們的組合。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中內包衣還包含至少一種增塑劑。
6.根據權利要求5所述的組合物，其中增塑劑選自檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰化單甘油酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二戊酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯、乙基鄰苯二甲酰基甘醇酸酯、丁基鄰苯二甲酰基甘醇酸乙酯、甘醇酸丁酯、丙二醇、聚乙二醇、己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯、二苯酮、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、二甘醇二丙酸酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、乙二醇二丙酸酯、磷酸三丁酯、甘油三丁酸酯、聚乙二醇失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單油酸酯和它們的組合。
7.根據權利要求6所述的組合物，其中增塑劑是聚乙二醇。
8.根據權利要求1所述的組合物，其中腸溶包衣聚合物選自交聯聚乙烯吡咯烷酮；非交聯聚乙烯吡咯烷酮；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙酸琥珀酸纖維素；醋酞纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；鄰苯二甲酸醋酸淀粉；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯；羧甲基纖維素；鄰苯二甲酸甲基纖維素；琥珀酸甲基纖維素；鄰苯二甲酸琥珀酸甲基纖維素；甲基纖維素鄰苯二甲酸半酯；琥珀酸乙基纖維素；羧甲基酰胺；甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物；聚乙烯醇；聚氧乙烯二醇；聚乙二醇；藻酸鈉；galactomannone；羧聚乙烯；羧甲基淀粉鈉；丙烯酸和/或甲基丙烯酸與至少一種選自以下的單體的共聚物甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸異丁酯和丙烯酸十八烷基酯；聚醋酸乙烯酯；脂類；油類；蠟類；脂肪醇類；蟲膠；谷蛋白；丙烯酸乙酯-馬來酸酐共聚物；馬來酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-馬來酸共聚物；丙烯酸2-乙基-己基酯馬來酸酐；巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纖維素甘油單辛酸酯；聚精氨酸；聚(乙烯)；聚(丙烯)；聚(環氧乙烷)；聚(對苯二甲酸乙二酯)；聚(乙烯基異丁基醚)；聚(氯乙烯)；聚氨基甲酸酯和它們的組合。
9.根據權利要求8所述的組合物，其中腸溶包衣組合物選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
10.根據權利要求1所述的組合物，其中外包衣還包含至少一種增塑劑。
11.根據權利要求10所述的組合物，其中增塑劑是檸檬酸三乙酯和甘油單硬脂酸酯。
12.根據權利要求1所述的組合物，其中抗生素是克拉霉素。
13.一種口服混懸劑，其包含(a)包含包衣微丸并任選地包含一種或多種賦形劑的抗生素組合物，(b)另外的賦形劑，和(c)溶劑，其中所述的包衣微丸包含(i)核芯，其包含至少一種抗生素；(ii)內包衣，其包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物；和(iii)外包衣，其包含至少一種腸溶包衣聚合物，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
14.根據權利要求13所述的口服混懸劑，其中溶劑是水性溶劑。
15.制備包含包衣微丸并任選地包含一種或多種賦形劑的抗生素組合物的方法，所述方法包括(A)混合至少一種抗生素和任選地一種或多種賦形劑，形成預混合物；(B)向步驟(A)中形成的預混合物中加入溶劑和任選地一種或多種賦形劑，并且在設定為至少50rpm的攪拌葉輪的存在下制粒，形成濕顆粒；(C)干燥濕顆粒，并且任選地碾磨和篩分干燥的顆粒，形成微丸；和(D)用包含至少一種不是腸溶包衣聚合物的纖維素聚合物的內包衣對微丸進行包衣；和(E)用包含至少一種腸溶包衣聚合物的外包衣對步驟(D)制成的微丸進行包衣，形成包衣微丸，其中所述的包衣微丸具有約100μm至約650μm的平均粒徑。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述的制粒還在切碎器的存在下進行。
17.根據權利要求16所述的方法，其中切碎器被設定為至少1000rpm。
全文摘要
本發明提供了一種包含包衣微丸的抗生素組合物和制備所述抗生素組合物的方法。
文檔編號A61K9/50GK1893927SQ200480030380
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月15日 優先權日2003年10月17日
發明者I·南迪, M·郭, C·M·加塞特 申請人:桑多斯股份公司